計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt

計算機輔助藥物分子設(shè)計計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第1頁。藥物：是人類用來預防、治療、診斷疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學品。新藥需求：對生活水平要求提高；對新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治療；耐藥性。藥物的設(shè)計與研發(fā)：成為一門新的學科。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第2頁。我國制藥業(yè)目前狀況：以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。藥物研發(fā)的時間和費用：一種新藥，花費10~12年，耗資10億美元。計算機輔助藥物設(shè)計：發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計算機輔助設(shè)計。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第3頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第4頁。新藥研究的三個重要階段先導(導向)化合物(Leadcompound)的發(fā)現(xiàn);先導化合物的優(yōu)化研究;臨床與開發(fā)研究。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第5頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第6頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第7頁。新藥物研究的主要途徑天然產(chǎn)物的獲得(先導藥物主要來源);現(xiàn)有藥物的開發(fā)(包括部分結(jié)構(gòu)改造);生理學機理研究(包括代謝研究);90年代誕生了組合化學(CombinatorialChemistry)；偶然發(fā)現(xiàn)與隨機篩選藥物合理設(shè)計與高通量篩選(MassScreeningorHighThroughputScreening)計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第8頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第9頁。青霉素的發(fā)現(xiàn)

1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實驗室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿里生長了一團青綠色的霉。他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。為了證實自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結(jié)果，溶液里一個葡萄球菌也沒有。發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對白喉菌、炭疽菌等，都有強效的殺菌效果。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第10頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第11頁。計算機輔助藥物設(shè)計傳統(tǒng)藥物設(shè)計具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。隨著計算機技術(shù)及計算化學、分子生物學和藥物化學的發(fā)展，藥物設(shè)計進入了理性階段，它是依據(jù)生物化學、酶學、分子生物學以及遺傳學等生命科學的研究成果，針對潛在的藥物設(shè)計靶點，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)特征，利用計算化學和分子模擬方法設(shè)計出合理的藥物分子。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第12頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第13頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第14頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第15頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第16頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第17頁。白血病青光眼計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第18頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第19頁。藥物設(shè)計目標：設(shè)計一個與受體結(jié)合能力強的化合物計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第20頁。依據(jù)酶催化反應物的結(jié)構(gòu)設(shè)計計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第21頁。計算受體與配體相互作用的方法量子化學法QM分子力學MM量子化學與分子力學結(jié)合方法QM/MM計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第22頁。分子力學方法計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第23頁。分子力學優(yōu)缺點優(yōu)點：計算速度快概念清楚，便于理解及應用缺點：不能處理電荷的極化現(xiàn)象不能很好處理金屬原子不能處理化學鍵的斷裂計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第24頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第25頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第26頁。0.5~1.0計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第27頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第28頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第29頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第30頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第31頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第32頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第33頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第34頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第35頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第36頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第37頁。類藥5規(guī)則類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學家ChristopherA.Lipinski在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原則（ruleoffive）也稱為Lipinski規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質(zhì)

1.分子量小于500；

2.氫鍵給體數(shù)目小于5；3.氫鍵受體數(shù)目小于10；4.脂水分配系數(shù)小于5；

5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第38頁。類藥5規(guī)則在長期的實踐過程中，藥物化學家們對Lipinski規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5或500。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計的有效指導原則。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第39頁。脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)（lipo-hydropartitioncoefficient）為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機體內(nèi)呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機相中濃度Co，在水相的濃度Cw

計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第40頁。脂水分配系數(shù)(cont.)Sincethedifferencesareusuallyonaverylargescale,Log10(P)isused.OH1-octanolOHHwater計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第41頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第42頁?；诿芏确汉碚撆c蛋白模型的流感病毒抑制劑的設(shè)計計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第43頁。Neuraminidases

cleavehostreceptorshelpreleaseofnewvirions計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第44頁。流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復合物計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第45頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第46頁?；诿芏确汉c蛋白模型的方法傳統(tǒng)力場計算方法：缺點：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點：速度快。傳統(tǒng)量子力學方法：缺點：速度慢，體系小，沒有被廣泛應用；優(yōu)點：精度高；基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡化計算體系，提高計算精度；計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第47頁。蛋白模型方法的應用

－流感病毒抑制劑的設(shè)計流感病毒的危害性：傳染性強；威脅生命安全，例如H5N1、H1N1。神經(jīng)氨酸酶流感藥物：扎那米韋(Zanamivir)、奧塞米韋(Oseltamivir)。新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn)；提高藥效。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第48頁。蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDB:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個原子）DFT方法優(yōu)化各項構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復合體）計算各項能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強弱配體設(shè)計蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDBcode:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個原子）DFT方法優(yōu)化各項構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復合體）計算各項的能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強弱配體設(shè)計研究方法計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第49頁。FKBP12與抑制劑的復合物thebindingpocketofFKBP12計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第50頁。FKBP12與抑制劑的復合物

DFT結(jié)果計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第51頁。FKBP12與抑制劑的復合物

Autodock結(jié)果計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第52頁。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第53頁?；趭W塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設(shè)計

已設(shè)計了5個化合物，其活性約為奧塞米韋的100倍。計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第54頁?；酋ｋ宄輨┞揉谆锹。–E)與擬南芥乙酰乳酸合成酶復合物的晶體結(jié)構(gòu)配體分子CE計算機輔助藥物分子設(shè)計精選ppt全文共58頁，當前為第55頁。結(jié)論：量子力學與模型蛋白相結(jié)合的方法可以作為除草劑設(shè)計的一種可靠方法，可以用來對配體-受體結(jié)合的好壞進行排序，可用來預測抑制劑的生物活性。計算