新型抗血小板藥物臨床運用

新型抗血小板藥物臨床運用第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日血栓形成過程：血小板粘附——血小板激活——血小板聚集FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日新型抗血小板藥物的治療靶點FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日常見抗血小板藥物的分類抑制血小板花生四烯酸代謝藥環(huán)氧化酶抑制劑—阿司匹林影響環(huán)核苷酸代謝藥磷酸二酯酶抑制劑--雙嘧達莫、西洛他唑作用于血小板膜特異激動劑和受體的藥物血小板糖蛋白復(fù)合物IIb/IIIa受體拮抗劑：替羅非班P2Y12

受體拮抗劑：氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛蛋白酶激活受體1拮抗劑：Vorapaxar第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12

受體拮抗劑普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel蛋白酶激活受體1拮抗劑Vorapaxar第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日不同P2Y12受體拮抗劑的藥理特性6FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.特性氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛ElinogrelP2Y12受體結(jié)合可逆性不可逆不可逆可逆可逆可逆給藥方式口服口服口服靜脈靜脈和口服給藥頻率每日一次每日一次每日兩次靜脈推注+輸注靜脈推注+口服每日兩次前體藥物是是否否否起效時間2-8h30min-4h30min-4h2min<15min失活時間7-10天7-10天3-5天30-60min靜脈50min口服12h與CYP靶向藥物相互作用CYP2C19無CYP3A4/5無無適應(yīng)癥ACS,卒中，PAD行PCI的ACS所有ACSIII期研究未批準II期研究未批準第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12受體拮抗劑的演化7不可逆性：噻吩并吡啶類第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOOUenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]可逆性：非噻吩并吡啶類坎格雷洛Elinogrel替格瑞洛FDA2015II期研究階段2011第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日新型P2Y12受體拮抗劑作用機制直接起效：不經(jīng)過代謝直接結(jié)合替格瑞洛坎格瑞洛前體藥物：需要經(jīng)過肝酶代謝為活性藥物氯吡格雷普拉格雷FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12

受體拮抗劑普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel蛋白酶激活受體1拮抗劑Vorapaxar第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日普拉格雷：新型噻吩并吡啶類P2Y12拮抗劑10氯吡格雷需要2步代謝普拉格雷僅需1步代謝，起效更快第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日ACS(STEMI或

UA/NSTEMI)并計劃實施的PCI雙盲阿司匹林N=13,608中到高危UA或者NSTEMI患者10074例STEMI患者3534例普拉格雷負荷劑量60mg10mg/d維持1年氯吡格雷負荷劑量300mg75mg/d維持1年中位治療時間12個月主要終點：心血管死亡、心肌梗死、卒中次要終點：支架內(nèi)血栓

心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血WiviottSDetal,NEnglJMed2007;357:2001TRITONTIMI-38

ACS患者中比較普拉格雷和氯吡格雷ACS患者PCI術(shù)后心血管死亡及再發(fā)心梗的時間及臨床特點觀察研究第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日普拉格雷顯著降低主要療效終點發(fā)生率，同時增加非CABG相關(guān)TIMI主要出血終點事件發(fā)生率（%）主要療效終點關(guān)鍵安全性終點主要療效終點：CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中復(fù)合終點關(guān)鍵安全性終點：非CABG相關(guān)TIMI主要出血WiviottSDetal.NEnglJMed2007;357:2001-15第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日

普拉格雷(%)氯吡格雷l(%)HazardRatioforPrasugrel

(95%CI)p-valueN=6813N=6795

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke643（9.9）781（12.1）0.81(0.73-0.90)<0.001

CVdeath133(2.1)150(2.4)0.89(0.70-1.12)0.31

NonfatalMI475(7.3)620(9.5)0.76(0.67-0.85)<0.001

NonfatalStroke61(1.0)60(1.0)1.02(0.71-1.45)0.93MajorEfficacyendpointsintheoverallcohortat15MonthsTRITON–TIMI38研究的療效終點WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.普拉格雷組與氯吡格雷組相比，顯著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性腦卒中的復(fù)合終點；但心血管死亡率和非致死性卒中兩組間無明顯差異。第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日Endpoint普拉格雷氯吡格雷Hazardratio(95%CI)PvalueN(%)NonCABG-relatedTIMIMajorbleeding146(2.4)111(1.8)1.32(1.03-1.68)0.03Life-threatening85(1.4)56(0.9)1.52(1.08-2.13)0.01Fatala21(0.4)5(0.1)4.19(1.58-11.11)0.002Nonfatal64(1.1)51(0.9)1.25(0.87-1.81)0.23Intracranial19(0.3)17(0.3)1.12(0.58-2.15)0.74MajororMinorTIMIbleeding303(5.0)231(3.8)1.31.(1.11-1.56)0.002Bleedingrequiringtransfusion244(4.0)182(3.0)1.34(1.11-1.63)<0.001CABG-relatedTIMIMajorbleeding24(13.4)6(3.2)4.73(1.90-11.82)<0.001WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.TRITON–TIMI38研究的安全性終點普拉格雷顯著增加出血風(fēng)險第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日普拉格雷目前循證證據(jù)和運用普拉格雷較氯吡格雷獲益明顯：STEMI患者，糖尿病患者，反復(fù)缺血事件的人群普拉格雷治療中不受到影響的因素：CYP基因多態(tài)性或者PPI聯(lián)用的影響試驗入組人群治療組主要終點結(jié)果TRITON-TIMI3813608例進行PCI的ACS患者阿司匹林+普拉格雷VS

阿司匹林+氯吡格雷14.5個月內(nèi)心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中9.9%VS12.1%HR=0.81(0.73-0.90)P<0.001TRILOGY-ACS9326例藥物治療的NSTE-ACS患者阿司匹林+普拉格雷VS阿司匹林+氯吡格雷17個月內(nèi)小于75歲患者的心血管死亡、心梗或者卒中13.9%VS16.0%HR=0.91(0.79-1.05)P=0.21ACCOAST4033例預(yù)備進行血管造影的NSTEMI患者普拉格雷30mg預(yù)處理VS安慰劑7天內(nèi)心血管死亡、心梗、卒中、GPIIb/IIIa阻滯劑的未使用或緊急血運重建或血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（GPI）救助治療10.0%VS9.8%HR=1.02(0.84-1.25)P=0.81普拉格雷較氯吡格雷獲益不明顯：老年（年齡≥75歲），低體重（<60KG），普拉格雷較之氯吡格雷無益甚至有害有卒中或者TIA病史FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日普拉格雷目前循證證據(jù)和運用普拉格雷（60mg負荷，10mg維持劑量）的適應(yīng)癥為接受PCI的ACS。除非接受急診PCI的STEMI患者，其余情況僅冠脈解剖結(jié)構(gòu)明確后使用。普拉格雷不推薦在未進行侵入性治療的ACS患者中，不推薦用于接受PCI的穩(wěn)定性冠心病患者。普拉格雷的禁忌癥是有卒中病史或TIA病史，出血高危人群。大于75歲的患者，不推薦使用普拉格雷，除非高危ACS。歐洲藥物協(xié)會推薦5mg劑量。FDA推薦標準10mg劑量。但兩個協(xié)會均推薦在低體重（<60KG）人群減量到5mg。接受氯吡格雷預(yù)處理患者可以替換為普拉格雷，可提高血小板抑制率。通常使用60mg負荷劑量普拉格雷。從替格瑞洛更換到普拉格雷可能因為藥物相互作用帶來急性（24h-48h）血小板反應(yīng)性升高。這種換藥所引起的血小板反應(yīng)性增高，可以通過負荷普拉格雷60mg進行緩解，1周內(nèi)緩解。因為普拉格雷不可逆結(jié)合P2Y12受體，因此外科手術(shù)術(shù)前需停藥7-10天。FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12

受體拮抗劑普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel蛋白酶激活受體1拮抗劑Vorapaxar第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日替格瑞洛與P2Y12受體可逆性結(jié)合18vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)分離后受體完好無損第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日不同P2Y12受體拮抗劑代謝途徑19結(jié)合P2Y12血小板無需體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依賴性氧化作用

CYP3A4/5CYP2B6

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6酯酶水解作用CYP依賴性氧化作用

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19CYP依賴性氧化作用

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物Sch?migA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日中國ACS患者后羿研究：后羿研究：隨機、開放標簽、多中心研究，將患者隨機分為替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg負荷劑量，75mgQD)組，同時均接受阿司匹林(300mg負荷劑量，100mgQD)治療，隨訪6周。主要終點事件：首劑量后2小時IPA；次要終點事件：首次負荷劑量后0.5、8、24小時和6周IPA24h

P2Y12反應(yīng)單位<240的患者比例：替格瑞洛組100%，氯吡格雷組僅75.9%ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會。中華心血管病雜志，2016；44（2）：112-120替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛組IPA為氯吡格雷的4.9倍與氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、強效、一致抑制血小板聚集第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PLATO血小板亞組21在PLATO血小板亞組研究中，無論在維持劑量前還是維持劑量后2–4小時，替格瑞洛HTPR*比例均顯著低于氯吡格雷*HTPR定義為VASPPRI>50%.HTPR,治療中的血小板高反應(yīng)性;PRI,血小板反應(yīng)指數(shù);VASP,血管舒張劑刺激磷蛋白.血小板反應(yīng)指數(shù)(%)氯吡格雷(n=32)替格瑞洛(n=37)氯吡格雷(n=32)替格瑞洛(n=37)0102030405060708090100維持劑量前維持劑量后2-4小時PLATOP<0.001P<0.001StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2010;56:1456–1462.第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日替格瑞洛

具有抑制P2Y12受體和腺苷攝取雙重作用機制抑制血小板1抑制血小板1抗炎2增加冠脈血流3改善內(nèi)皮功能4減少心梗面積5心肌保護6腺苷水平升高ENT-1：平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體Cattaneo

Macro,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2014;63(23）StoreyRF,etal.Platelets,2014;25(7):1369-1635WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727血小板腺苷多效性可能導(dǎo)致替格瑞洛TorngrenK,etal.Cardiology,2013;124:252–258NanhwanMK,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2014;34:2078WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日替格瑞洛通過腺苷依賴和非腺苷依賴作用的多效性23獲益不良反應(yīng)穩(wěn)定斑塊腺苷誘導(dǎo)的冠脈血流量改善內(nèi)皮功能抑制ADP誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞收縮呼吸困難尿酸肌酐心室停搏血管平滑肌上P2Y12受體冠狀動脈粥樣硬化斑塊上P2Y12受體腺苷血藥濃度導(dǎo)致多效性的腺苷依賴和非腺苷依賴機制紅細胞釋放ATP，隨后降解為腺苷紅細胞對腺苷的再攝取感覺神經(jīng)元P2Y12受體替格瑞洛血小板上P2Y12受體血小板抑制Adamski

P,etal.ThrombHaemost2014;112:224–242第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日無論何種CYP2C19基因型，替格瑞洛獲益一致24CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國人群中的比例約為30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)隨機后時間(天)隨機后時間(天)氯吡格雷組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,388)氯吡格雷組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,516)替格瑞洛組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,384)替格瑞洛組，功能缺失等位基因無攜帶者(n=3,554)1.WallentinL,etal.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彥等.中國臨床藥理學(xué)雜志2012;28(9):694-697.第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PLATO研究：

評估替格瑞洛與氯吡格雷療效180-mg負荷劑量替格瑞洛(n=9,333)*計劃行直接PCI的STEMI患者隨機分組，但他們可能并未接受PCI.?300-mg負荷劑量的氯吡格雷被允許用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，額外300mg需基于研究者的決定?PLATO研究較既往在ACS患者中進行的研究拓寬了主要出血的定義，

包括了更多患者。主要安全性終點是首次發(fā)生的任何主要出血事件。90mgbid+阿司匹林

維持劑量300-mg負荷劑量?75mgqd+阿司匹林

維持劑量氯吡格雷(n=9,291)主要終點:心血管死亡、心梗（排除無癥狀性心梗）和卒中的復(fù)合終點主要安全性終點:首次發(fā)生的任何主要出血事件?N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)<24h第1月第3月第6月第9月第12月隨訪2隨訪3隨訪4隨訪5隨訪6隨機?所有患者在癥狀發(fā)作24小時內(nèi)住院?在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PLATO研究：

與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要終點事件和心血管死亡ARR：絕對風(fēng)險降低；RRR：相對風(fēng)險降低；NNT：預(yù)防1例事件需治療的患者數(shù)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–105711.7%9.8%替格瑞洛組(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林024681012024681012隨機后時間(月)主要終點事件累積發(fā)生率(K-M%)HR:0.84(0.75-0.94);P=0.00251.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=54HR:0.79(0.69-0.91)0246810120246隨機后時間(月)心血管死亡累積發(fā)生率(K-M%)5.1%4.0%替格瑞洛組(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林1.1%ARRP=0.00121%RRRNNT=91心血管死亡主要終點事件第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PLATO研究:

預(yù)定義檢測的主要和關(guān)鍵的次要有效性終點WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛

HR(95%CI)P值**主要終點，n(%/年)心血管死亡/心肌梗死?

/卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.77–0.92)<0.001次要終點，n(%/年)全因死亡/心肌梗死?/卒中901(10.2)1,065(12.3)0.84(0.77–0.92)<0.001心血管死亡/心肌梗死?/卒中/嚴重的復(fù)發(fā)性缺血/復(fù)發(fā)性缺血/TIA或其他動脈血栓1,290(14.6)1,456(16.7)0.88(0.81–0.95)<0.001心肌梗死?504(5.8)593(6.9)0.84(0.75–0.95)0.005心血管性死亡353(4.0)442(5.1)0.79(0.69–0.91)0.001卒中125(1.5)106(1.3)1.17(0.91–1.52)0.22全因死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001?

名義顯著性兩組均包含阿司匹林.百分比是12個月時終點發(fā)生率的Kaplan-Meier估計值*患者可能發(fā)生了1種類型以上的終點。血管原因死亡包括致死性出血。僅將創(chuàng)傷性致死性出血從心血管死亡的范疇內(nèi)排除。**

將治療作為因素并采用Cox回歸分析計算。?排除無癥狀性心梗;?全因死亡在卒中后進行檢測，而該指標無顯著性，因此結(jié)果可考慮為名義上的顯著性第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PLATO研究：

替格瑞洛降低心血管事件的同時沒有增加主要出血風(fēng)險WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個單位或以上(全血或濃集紅細胞[PRBC])等；其他主要出血：顯著的功能喪失(如眼內(nèi)出血伴永久性失明)、臨床顯著或明顯出血有關(guān)的紅細胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而輸血2-3個單位(全血或PRBC)等第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日TRITON-TIMI38研究VSPLATO研究特點TRITON-TIMI38PLATO人群準備接受PCI的ACS患者接受非侵入性和侵入性治療的ACS患者單純藥物治療的患者不包含包含（總體中28%）氯吡格雷預(yù)處理的患者不包含包含（總體中46%）氯吡格雷負荷劑量300mg300-600mg負荷劑量服用時間造影之后造影之前主要終點心血管死亡，非致死性心梗或者非致死性卒中心血管引起死亡，非致死性心?；蛘叻侵滤佬宰渲兄饕踩K點非CABG相關(guān)的TIMI主要和威脅生命出血PLATO定義的主要出血（CABG相關(guān)和非CABG相關(guān)）隨訪時間（中位時間）14.5個月9個月TIMI定義的主要出血：任何顱內(nèi)出血，血紅蛋白下降≥5g/dl導(dǎo)致臨床癥狀，致死性出血*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個單位或以上(全血或濃集紅細胞[PRBC])等；其他主要出血：顯著的功能喪失(如眼內(nèi)出血伴永久性失明)、臨床顯著或明顯出血有關(guān)的紅細胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而輸血2-3個單位(全血或PRBC)等FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日PEGASUS-TIMI54研究:

替格瑞洛在心梗后患者中的運用主要療效終點：心血管死亡,心梗和卒中復(fù)合終點共入組21162例心梗發(fā)病在1~3年內(nèi)的患者，全部患者接受低劑量阿司匹林治療，并按1：1：1比例隨機分配使用替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰劑三組。主要療效終點為心血管死亡、心梗或卒中的復(fù)合終點；主要安全性終點為TIMI定義主要出血事件發(fā)生率(%)隨機化后時間(月)替格瑞洛60mgvs安慰劑

HR0.84(95%CI0.74–0.95)P=0.004替格瑞洛90mgvs安慰劑

HR0.85(95%CI0.75–0.96)P=0.0089.04%7.85%7.77%安慰劑替格瑞洛90mgbid替格瑞洛60mgbid03691215182124273033360123456789103年事件發(fā)生率(%)TIMI主要出血TIMI輕微出血致死性出血或顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血致死性出血P<0.001P<0.001P=NSP=NSP=NS安全性終點BonacaMPetal.NEnglJMed2015;372(19):1791-800.替格瑞洛目前在中國僅有ACS適應(yīng)癥，起始劑量為單次負荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。對于既往有心梗病史的高危SIHD患者，阿司匹林+替格瑞洛治療33個月可顯著降低

主要心血管事件，且不增加致死性出血風(fēng)險第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日替格瑞洛目前循證證據(jù)和運用試驗入組人群治療組主要終點結(jié)果PLATO18624例ACS患者阿司匹林+替格瑞洛VS

阿司匹林+氯吡格雷12個月心血管死亡、心?；蛘咦渲?.8%vs11.7%HR0.84（0.77–0.92）P<0.001 ATLANTIC1862例發(fā)病30分鐘以上小于6小時的STEMI患者院前VS院內(nèi)替格瑞洛PCI術(shù)前ST段回落大于70%的患者百分比和冠脈造影顯示梗死血管TIMI血流未達3級的患者百分比院前和院內(nèi)組無差異。但那時院前組顯著減少24小時和30天的支架內(nèi)血栓PEGASUS-TIMI5421000例心梗1～3年的穩(wěn)定性冠心病患者替格瑞洛90mgbid，替格瑞洛60mgbid，或安慰劑治療主要有效性終點為心血管死亡、心梗或卒中，主要安全性終點為TIMI主要出血。90mg7.85%60mg7.77%VS9.04%90mgHR:0.85P=0.00860mgHR=0.84P=0.004SCORATE13199例40歲以上急性缺血性卒中或TIA患者替格瑞洛

VS阿司匹林組，療效隨訪90天隨機后至發(fā)生首次卒中（缺血或出血）、心梗和死亡的復(fù)合終點6.7%VS7.5%HR：0.89（0.78-1.01）P=0.07FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.JohnstonSC,]NewEnglandJournalofMedicine,2016.BonacaMPetal.NEnglJMed2015;372(19):1791-800第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日替格瑞洛目前循證證據(jù)和運用替格瑞洛較氯吡格雷顯著獲益：STEMI,糖尿病，CKD，無論是否具有CYP2C19基因多態(tài)性，年齡>75歲，體重<60kg,具有卒中和TIA病史替格瑞洛具有非P2Y12受體介導(dǎo)的升高血漿腺苷作用替格瑞洛引起的呼吸困難發(fā)生比率在15-22%，是停藥的最重要原因。但是替格瑞洛不影響肺功能。替格瑞洛（180mg負荷劑量和90mgBID）目前具有ACS的適應(yīng)癥，不論接受侵入性或者非侵入性治療，且在冠脈結(jié)構(gòu)未知前即可運用。替格瑞洛目前尚缺乏穩(wěn)定性冠心病循證證據(jù)，無該適應(yīng)癥替格瑞洛禁忌癥：出血高危人群，有出血性腦卒中或者顱內(nèi)出血病史，嚴重肝功能不全，或者藥物過敏者。替格瑞洛不建議在病態(tài)竇房結(jié)綜合征或無起搏器保護下的高度房室傳導(dǎo)阻滯中使用高齡患者，或者低體重患者，不需要調(diào)整劑量。替格瑞洛通過CYP3A4和CYP3A5代謝，因此避免聯(lián)用相關(guān)酶抑制劑和誘導(dǎo)劑。替格瑞洛應(yīng)避免和大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)用。聯(lián)用替格瑞洛建議監(jiān)測地高辛濃度FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12

受體拮抗劑普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel蛋白酶激活受體1拮抗劑Vorapaxar第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日口服P2Y12受體拮抗劑的缺點替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷藥代動力學(xué)存在較大的個體差異依賴于口服無法有效使用在血流動力學(xué)不穩(wěn)定，昏迷，休克，插管，甚至惡心嘔吐患者中。FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日ATP(內(nèi)源性P2Y12競爭性阻斷劑)咪唑+嘧啶=嘌呤Cangrelor(ATPanalogue)坎格瑞洛類型ATP類似物結(jié)合P2Y12受體不可逆是否前體藥否給藥途徑靜脈起效時間即可失活時間30-60min半衰期3-5min適應(yīng)癥FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.坎格瑞洛的結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)特征第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日坎格瑞洛：CHAMPION系列研究設(shè)計QamarA,BhattDL.Currentstatusofdataoncangrelor[J].Pharmacology&therapeutics,2016,159:102-109.第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日坎格瑞洛：CHAMPION系列研究CHAMPION-PLATFORMCHAMPION-PCICHAMPION-PHOENIX研究人群接受PCI的NSTE-ACS或穩(wěn)定性心絞痛患者接受PCI患者，85%ACS,15%穩(wěn)定型冠心病接受PCI治療的穩(wěn)定性心絞痛，NSTE-ACS或者STEMI患者患者數(shù)（mITT）5301866710942用藥比較坎格瑞洛靜脈注射（30ug/kgbolus+4ug/kg/min維持2-4H）靜脈滴注結(jié)束后接受600mg氯吡格雷VSPCI術(shù)前安慰劑，PCI術(shù)后600mg氯吡格雷坎格瑞洛靜脈注射（30ug/kgbolus+4ug/kg/min維持）靜脈滴注結(jié)束后接受600mg氯吡格雷VSPCI術(shù)前30min氯吡格雷600mg坎格瑞洛靜脈注射（30ug/kgbolus+4ug/kg/min維持至少2h或者手術(shù)全程）靜脈滴注結(jié)束后接受600mg氯吡格雷VS氯吡格雷300-600mg主要終點48小時內(nèi)死亡、MI、缺血導(dǎo)致的血運重建48小時內(nèi)死亡、MI、缺血導(dǎo)致的血運重建48小時內(nèi)死亡、MI、缺血導(dǎo)致的血運重建、支架內(nèi)血栓狀態(tài)提前終止提前終止QamarA,BhattDL.Currentstatusofdataoncangrelor[J].Pharmacology&therapeutics,2016,159:102-109.第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日坎格瑞洛：CHAMPION系列研究CHAMPION-PLATFORMCHAMPION-PCICHAMPION-PHOENIXMI定義NOTUDMI心電圖上新出現(xiàn)Q波，或PCI術(shù)后CKMB水平≥3ULN，如果PCI術(shù)前心肌標志物升高，則定義為基線水平升高大于50%NOTUDMI心電圖上新出現(xiàn)Q波，或PCI術(shù)后CKMB水平≥3ULN，如果PCI術(shù)前心肌標志物升高，則定義為基線水平升高大于50%UDMI：心肌標志物合并其他缺血證據(jù)來定義PCI相關(guān)MI如ECG變化和血管造影的證據(jù)主要終點：坎格瑞洛組7%7.5%4.7%主要終點：對照組結(jié)果8%(安慰劑)7.1%（氯吡格雷）5.9%（氯吡格雷）P值0.170.590.005出血事件GUSTO中到重度出血或者TIMI主要出血方面，坎格瑞洛和安慰劑相比未見統(tǒng)計學(xué)差異，ACUITY出血評估，坎格瑞洛有增加主要出血的傾向GUSTO嚴重出血或者TIMI主要出血方面，坎格瑞洛和氯吡格雷未見統(tǒng)計學(xué)差異，ACUITY出血評估，坎格瑞洛有增加主要出血的傾向48小時內(nèi)GUSTO定義的嚴重出血方面，坎格瑞洛和氯吡格雷未見統(tǒng)計學(xué)差異支架內(nèi)血栓48h內(nèi)支架內(nèi)血栓在坎格瑞洛組顯著低于對照組48h內(nèi)支架內(nèi)血栓在坎格瑞洛組顯著低于對照組UDMI:universaldefinitionofmyocardialinfarctionQamarA,BhattDL.Currentstatusofdataoncangrelor[J].Pharmacology&therapeutics,2016,159:102-109.第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日坎格瑞洛：CHAMPION-PHOENIX研究StegPG,BhattDL,HammCW,etalTheLancet,2013,382(9909):1981-1992.主要終點：48小時內(nèi)死亡、MI、缺血導(dǎo)致的血運重建、支架內(nèi)血栓第三十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日坎格瑞洛的臨床使用2015年6月，F(xiàn)DA批準坎格瑞洛適應(yīng)癥：接受PCI的ACS和穩(wěn)定性心絞痛患者女性有獲益更大的趨勢：與氯吡格雷相比，坎格瑞洛可降低女性患者主要終點事件發(fā)生率35%，降低男性主要終點事件發(fā)生率14%；降低女性支架內(nèi)血栓形成率61%，降低男性支架內(nèi)血栓形成率16%（OR：0.84，95%CI：0.53-1.33，P交互=0.11）?？哺袢鹇宓膬襞R床獲益，即有效性和安全性，無論對于女性（OR：0.68，95%CI：0.50-0.92）或男性（OR：0.87，95%CI：0.71-1.06）患者，均大于氯吡格雷（P交互=0.26）坎格瑞洛作為靜脈P2Y12阻滯劑，在PCI術(shù)前尚未接受口服P2Y12阻滯劑的患者中有一定意義未來可能運用的領(lǐng)域ACS患者，或者服用DAPT的患者，需要外科手術(shù)治療需要阻斷P2Y12受體但是卻無法接受口服藥物的患者O'DonoghueML,BhattDL,StoneGW,etal.Circulation,2016:CIRCULATIONAHA.115.017300.FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.第四十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日P2Y12

受體拮抗劑普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel蛋白酶激活受體1拮抗劑Vorapaxar第四十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期日Elinogrel的藥物結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)特征特性ElinogrelP2Y12受體結(jié)合可逆性可逆給藥方式靜脈和口服給藥頻率靜脈推注+口服每日兩次前體藥物否起效時間<15min失活時間靜脈50min口服12h與CYP靶向藥物相互作用無適應(yīng)癥II期研究未批準Elinogrel直接可逆P2Y12受體拮抗劑可靜脈及口服給藥在氯吡格雷低反應(yīng)的患者顯示較好的血小板抑制效果