ICH-Q5C(R4)生物技術產品和生物制品的穩(wěn)課件

QQ5C(R4)

生物技術產品和生物制品的穩(wěn)定性試驗Q目錄2.XXXXXX引言由ICH三方協(xié)調制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗”的指導原則總體上適用于生物技術產品及生物制品。然而，生物技術產品及生物制品有其明顯的特點，因此，在設計實驗方案，確證在預期的貯藏期內制品的穩(wěn)定性時，需要考慮這些特點。2.XXXXXX引言生物技術產品和生物制品的特點：1. 這類制品的活性成分一般是蛋白質或多肽，因此，維持其分子構型，從而保持其活性取決于共價鍵和非共價鍵的作用力。2.

這些制劑對諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，避免降解，必須嚴格規(guī)定其貯藏條件。2.XXXXXX引言本文旨在指導申報者在產品上市申請時應提供的各類穩(wěn)定性研究資料。申報者還應認識到，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在審評過程中需不斷更新。本文件適用于明確的蛋白質、多肽及其衍生物和含有這些衍生物的制劑以及從組織、體液、細胞培養(yǎng)物中分離或是用DNA重組技術生產的產品。目的范圍2.XXXXXX引言該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和申報：? 細胞因子類(干擾素、白介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子)? 促紅細胞生成素? 纖溶酶原激活素? 血漿因子? 生長激素和生長因子? 胰島素? 單克隆抗體? 由明確的蛋白質和多肽構成的疫苗2.XXXXXX引言穩(wěn)定性研究的主要內容：? 生物活性測定?

分子實體分析及降解產物的定量檢測2.XXXXXX引言? 申報者應提供能支持生物技術產品及生物制品穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，同時還應考慮到許多外部條件亦會影響產品的效價、純度和質量。? 應根據(jù)長期、真實時間、真實條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定原材料和制劑的貯藏期。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.1

原液? 原液若需在配方和制成成品之前貯藏，則穩(wěn)定性研究應至少提供3批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應能代表生產規(guī)模的生產和貯藏條件。? 當原液貯藏期要求大于6個月時，申報時需提供至少6個月的穩(wěn)定性試驗資料；當原液貯藏期要求小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的原液而定。? 在向管理機構申報全套資料時，如果穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)來源于試生產規(guī)模所生產的原液，則申報者應承諾在獲得批準后，對最初3批規(guī)模化生產的原液進行長期穩(wěn)定性試驗。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.1

原液原液的代表性1.

進行穩(wěn)定性試驗的原液的質量應能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a制品的質量。2. 試生產規(guī)模生產原液的生產工藝和貯存條件應與規(guī)?；a相同。3.

進行穩(wěn)定性試驗的原料應貯藏在能充分代表其規(guī)?；a所使用的真實容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗的原液置于較小容器中，但這些容器應與規(guī)模化生產所用容器的材料及封口的方式相同。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.2

半成品? 生產商應檢驗半成品，以得到內控數(shù)據(jù)和工藝限度，確保其在生產過程中保持質量穩(wěn)定性。? 當穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來源于試生產規(guī)模產品時，生產商應采用規(guī)?；a工藝生產的產品開展穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的研究。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.3

制劑? 應提供至少3批能代表生產規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。如可能，用于制劑穩(wěn)定性試驗的各批次應源于不同批號的原液。? 當貯藏期要求大于6個月時，申報時需至少提供6個月的穩(wěn)定性試驗資料；當貯藏期要求小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而定。? 在向管理機構申報全套資料時，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是由試生產工藝制備的制劑研究得來，則申報者應承諾在獲得批準后對最初3批規(guī)?；a的制劑進行長期穩(wěn)定性試驗。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.3

制劑制劑的代表性進行穩(wěn)定性試驗的制劑質量應能代表用于臨床前和臨床研究的產品質量。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.3

制劑注意事項1.

由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實時間和真實溫度數(shù)據(jù)而制定的，因此在工藝研究和審評過程中對原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。2.

當效期的制定是依據(jù)試生產批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產規(guī)模生產的制劑的長期穩(wěn)定性試驗結果顯示其在效期內不符合質量驗收標準或其質量不能代表用于臨床前和臨床研究的產品質量時，生產商應報告管理機構以便采取適當?shù)拇胧?.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.4

樣品選擇對一個具有不同裝量(如1ml、2ml或10ml)、不同單位(如10個單位、20個單位、或50個單位)或不同重量(如1mg、2mg或5mg)的制劑進行穩(wěn)定性試驗時，可采用矩陣法或歸一法選擇樣品。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.4

樣品選擇矩陣法?

矩陣化設計是穩(wěn)定性試驗的統(tǒng)計學設計方法，據(jù)此，若能證明被測樣品的穩(wěn)定性可代表總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點取出不同的部分樣品進行測定。?

研究中需明確同一制劑中樣品的不同之處，如不同的批號、規(guī)格、大小不同的同種容器/閉塞物，在某些情況可能容器/閉塞系統(tǒng)也不盡相同。?

矩陣化設計不適用于其不同之處會影響穩(wěn)定性的樣品，如不同濃度、不同容器/閉塞物。因為在這些情況中，不能證實在貯存條件下，存在差異樣品的穩(wěn)定性表現(xiàn)是一致的。1.穩(wěn)定性試驗批的選擇——1.4

樣品選擇歸一法? 如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時，生產商可僅選取最小和最大的裝量來作穩(wěn)定性試驗，即歸一法。? 歸一法的設計是假設在兩個極端條件下的穩(wěn)定性試驗結果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。? 有時，需證明在兩個極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的情況。2.穩(wěn)定性指標總的來說，沒有哪一個單獨的穩(wěn)定性測試方法或參數(shù)能反映生物技術產品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。所以，生產商應設計一系列穩(wěn)定性試驗指標，以保證能檢測出制品成分、純度及效價的變化。申報者應將驗證穩(wěn)定性指標的方法和穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)一并上報，采用哪些穩(wěn)定性指標應以不同的制劑而定。2.穩(wěn)定性指標——2.1

方案? 在向管理部門申請制品上市的資料中，應包括原液和制劑穩(wěn)定性評價的詳細方案，以支持所建議的貯藏條件和有效期。? 方案中應包括所有能證明生物技術產品及生物制品整個有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標準規(guī)范和試驗間隔。2.穩(wěn)定性指標——2.2

效價? 當制劑的用途與明確的、可測定的生物活性相關時，效價測定應是穩(wěn)定性試驗的一部分。? 效價是指制劑能達到其預期作用的一種能力，它是根據(jù)制劑的某種屬性用一個合適的定量方法來測定的。2.穩(wěn)定性指標——2.2

效價參比物質? 當效價用與其相同的參比物質的效價表示時，不同實驗室測得的生物技術產品及生物制品的效價的相互比較才是有意義的。? 因此，分析試驗中應包括經與國家或國際參比物質直接或間接標化的參比物質。2.穩(wěn)定性指標——2.2

效價? 在穩(wěn)定性試驗方案中，應規(guī)定效價研究的合理間隔期，其結果應以生物活性單位表示。?

如有可能，生物活性單位應用國家或國際公認的標準品進行標化；如尚未建立相應的國家或國際標準品，測定結果可用經標化的內部參比物質的單位表示。2.穩(wěn)定性指標——2.2

效價? 某些生物技術產品及生物制品，其效價取決于其活性成分與另一種物質或佐劑的嵌合，這時，應在真實時間/真實溫度(包括裝運條件)的條件下，測定活性成分與結合物中的載體或佐劑的解離度。? 對于這類制品，有時穩(wěn)定性評價較為困難，因為體外生物活性的檢測方法和物理化學試驗方法難于提供準確的結果。這時，需采取適當?shù)拇胧?如在結合前測定、評估活性成分從嵌合體中解離的情況以及體內檢測等方法)或使用適宜的替代方法，以克服體外試驗的不足。2.穩(wěn)定性指標——2.3

純度和分子特性?

在制劑穩(wěn)定性試驗的指導原則中，純度是一個相對概念。由于糖基化、脫酰胺或其他的異質性，測定生物技術產品及生物制品的絕對純度極為困難。?

因此，生物技術產品及生物制品的純度通常用幾種方法綜合評估，而且其純度值取決于所用的檢測方法。? 在穩(wěn)定性試驗中，純度檢測方法應側重于檢測產品的降解情況。2.穩(wěn)定性指標——2.3

純度和分子特性?

在穩(wěn)定性試驗中涉及到的生物技術產品及生物制品的純度以及單一的或總的降解產物均應成文上報，降解產物的可接受限度應根據(jù)臨床前和臨床研究樣品的實際水平制定。?

當在長期穩(wěn)定性試驗、加速試驗和強制破壞試驗中檢出降解產物有明顯的定性或定量變化時，應考慮其潛在的危害性，并需在長期穩(wěn)定性試驗中對降解產物進行定性和定量的分析。2.穩(wěn)定性指標——2.3

純度和分子特性? 物理化學、生物化學和免疫化學有關分析方法可對原液和制劑作全面鑒定(如分子大小、電荷、疏水性)，而且可以準確測定在貯藏過程中的脫酰胺、氧化、磺化氧化、聚集或片段化所造成的降解變化。? 測定的方法包括電泳、高分辨色譜和肽圖。? 對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規(guī)分析方法檢測其純度的制品，申報者應提出替代試驗的方法，并證明其合理性。2.穩(wěn)定性指標——2.4

其他項目?

外觀(溶液/混懸液的顏色和濁度、粉劑的顏色、質地和溶出時間)，溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見微粒，pH，粉末劑和凍干制劑的水分。?

添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑)在制劑的效期內也可能降解，如初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質的反應或降解對藥品質量有不良影響時，應在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)控。? 容器/密封系統(tǒng)對制品有潛在的不良影響，應注意評價。? 應在預定貨架壽命初期和末期進行無菌試驗或替代試驗(如容器/密封系統(tǒng)的完整性試驗)2.穩(wěn)定性指標注意事項：規(guī)范雖然生物技術產品及生物制品在貯藏期內易于發(fā)生明顯的活性降低、物理化學變化或降解，但國際和國家的規(guī)范中鮮有提供制品出廠時和效期結束時在質量上的區(qū)別。目前，對生物產品及生物制品在貨架壽命期限內的活性降低、物化變化或降解產物，尚未分門別類地提出最大可接受降低值或變化范圍的建議，應隨不同制品的情況而定。制品在整個貨架壽命期內應符合其保證安全純度和效價的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過對所有資料進行統(tǒng)計計算而得到的。如在出廠時和有效期內采用不同的規(guī)范，則應有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對臨床效果不受影響。3.貯藏條件——3.1

溫度由于大多數(shù)生物技術產品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進行真實時間/真實溫度的穩(wěn)定性研究的條件應與規(guī)定的貯藏溫度相同。3.貯藏條件——3.2

濕度生物技術產品及生物制品通常應密封防濕貯藏。當所使用的容器(及貯藏條件)證明可防高濕度和低濕度時，則可略去在不同濕度下的穩(wěn)定性試驗。如沒有使用防濕容器，應提供相應的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。3.貯藏條件——3.3

光照對于光敏感的生物技術產品及生物制品，申報者應根據(jù)具體情況咨詢藥物管理機構，以制定試驗指南。3.貯藏條件——3.4

加速條件和強制破壞條件加速試驗有效期的制定應根據(jù)真實時間/真實溫度的數(shù)據(jù)。但是，對原料和制劑還應在加速條件下進行研究，這是因為在該條件下的研究能為建立有效期提供支持性數(shù)據(jù)，為產品的進一步開發(fā)提供穩(wěn)定性根據(jù)(如對配方、規(guī)模放大等生產工藝改變作初步評估)，亦有助于驗證穩(wěn)定性試驗方案中的分析方法及闡明原液和制劑的降解概況。3.貯藏條件——3.4

加速條件和強制破壞條件強制破壞試驗? 強制破壞試驗的研究可推測在意外情況下而不是在規(guī)定條件下(如運輸過程中)產品是否會變質，也可評價哪項實驗指標是該制劑穩(wěn)定性試驗的最佳指標。? 原液或制劑在極端條件下的穩(wěn)定性研究還有助于揭示產品的降解形式，如有降解，可在建議的貯藏條件下監(jiān)控。3.貯藏條件——3.5

容器/密閉系統(tǒng)生物技術產品及生物制品的質量可能會由于制劑各成分與容器或閉塞物的相互作用而發(fā)生變化。如不能排除液體制劑與容器或閉塞物的相互作用(除密封安瓿這種包裝形式外)，應將樣品以倒立放置、水平放置(即與閉塞物接觸)和正立放置情況下進行穩(wěn)定性研究，以確定閉塞物是否影響產品質量。3.貯藏條件——3.5

容器/密閉系統(tǒng)除了對傳統(tǒng)單劑量西林瓶包裝需提供標準的數(shù)據(jù)外，申報者應提供數(shù)據(jù)證明多劑量西林瓶包裝產品在指定的最長使用期限內，閉塞物能耐受多次重復的插入與抽出，而產品的效價、純度及質量依然不變。3.貯藏條件——3.6

凍干制品溶解后的穩(wěn)定性應在容器、包裝和使用說明書上注明凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應包括溶解后的貯藏條件和最長貯藏期。3.貯藏條件注意