第四章藥物微粒分散系的基礎理論

第四章藥物微粒分散系的基礎理論第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概念及基本特性分散體系(dispersesystem)是一種或幾種物質高度分散在某種介質中所形成的體系。被分散的物質稱為分散相(dispersephase)，而連續(xù)的介質稱為分散介質(dispersemedium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑<10-9m)、膠體分散體系(直徑在10-7～10-9m范圍)和粗分散體系(直徑>10-7m)。將微粒直徑在10-9～10-4m范圍的分散相統(tǒng)稱為微粒，由微粒構成的分散體系則統(tǒng)稱為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100m范圍內。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒分散體系的特殊性能：①粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運動、丁鐸爾現象、電泳等性質，②微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質之間存在著相界面，因而會出現大量的表面現象；③隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對較高的表面自由能，所以它是熱力學不穩(wěn)定體系，因此，微粒分散體系具有容易絮凝、聚結、沉降的趨勢。第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒分散體系在藥劑學的重要意義：①由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②有利于提高藥物微粒在分散介質中的分散性與穩(wěn)定性；③具有不同大小的微粒分散體系在體內分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細胞系統(tǒng)吞噬；④微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長藥物在體內的作用時間，減少劑量，降低毒副作用；⑤還可以改善藥物在體內外的穩(wěn)定性。第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒大小與測定方法單分散體系：微粒大小完全均一的體系；多分散體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：幾何學粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測定方法：光學顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫爾特計數法、Stokes沉降法、吸附法等。第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒大小是微粒分散系的重要參數測定方法：光學顯微鏡法：0.5μm~電子顯微鏡法:0.001μm~激光散射法:0.02μm~庫爾特計數法:1~600μmStokes沉降法:0.5~200μm吸附法:0.03~1μm第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一1.電子顯微鏡法掃描電子顯微鏡(SEM):二次電子、背景散射電子共同用于掃描電鏡的成像。特點：立體感強，制樣簡單，樣品的電子損失小等特點。在觀察形態(tài)方面效果良好，常用于研究高分子材料的制劑，如微球等。第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一1.電子顯微鏡法透射電子顯微鏡（TME)是把經加速和聚集的電子束投射到非常薄的樣品上，電子與樣品中的原子碰撞而改變方向，從而產生立體角散射。散射角的大小與樣品的密度、厚度相關，因此可以形成明暗不同的影像。放大倍數為幾萬～百萬倍。特點：常用于介質中微粒的研究。如脂質體等。第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

電子顯微鏡法的測定原理電子束射到樣品上，如果能量足夠大就能穿過樣品而無相互作用，形成透射電子，用于透射電鏡（TEM）的成像和衍射；當入射電子穿透到離核很近的地方被反射，而沒有能量損失，則在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射電子撞擊樣品表面原子外層電子，把它激發(fā)出來，就形成低能量的二次電子，在電場作用下可呈曲線運動，翻越障礙進入檢測器，使表面凸凹的各個部分都能清晰成像。二次電子和背景散射電子共同用于掃描電鏡（SEM）的成像。

第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微球表面形態(tài)

ScanningelectronmicrographyofADM-GMS

微球橙紅色，形態(tài)圓整、均勻，微球表面可見孔隙，部分微球表面有藥物或載體材料結晶。第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一2.激光散射法散射光強度與粒子體積V的平方成正比，利用這一特性可以測定粒子大小及分布。第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一對于溶液，散射光強度、散射角大小與溶液的性質、溶質分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波長等有關，對于直徑很小的微粒，雷利散射公式：

I-散射光強度；I0-入射光的強度；n-分散相折射率；n0-分散介質折射率；λ-入射光波長；V-單個粒子體積；υ-單位體積溶液中粒子數目。由上式，散射光強度與粒子體積V的平方成正比，利用這一特性可測定粒子大小及分布。第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)微粒分散系的物理化學性質布朗運動是微粒擴散的微觀基礎，而擴散現象又是布朗運動的宏觀表現。布朗運動使很小的微粒具有了動力學穩(wěn)定性。一、微粒分散體系的動力學性質第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一布朗運動是液體分子熱運動撞擊微粒的結果。布朗運動是微粒擴散的微觀基礎，而擴散現象又是布朗運動的宏觀表現。布朗運動使很小的微粒具有了動力學穩(wěn)定性。微粒運動的平均位移Δ可用布朗運動方程表示：（一）Brown運動r愈小，介質粘度愈小，溫度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗運動愈明顯。t-時間；T-熱力學溫度；η-介質粘度；r-微粒半徑；NA-介質微粒數目第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一布朗運動：粒子永不停息的無規(guī)則的直線運動布朗運動是粒子在每一瞬間受介質分子碰撞的合力方向不斷改變的結果。由于膠粒不停運動，從其周圍分子不斷獲得動能，從而可抗衡重力作用而不發(fā)生聚沉。第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一粒徑較大的微粒受重力作用，靜置時會自然沉降，其沉降速度服從Stoke’s定律：

V-微粒沉降速度；r-微粒半徑；ρ1、ρ2-分別為微粒和分散介質密度；-分散介質粘度；g-重力加速度常數。

（三）沉降與沉降平衡r愈大，微粒和分散介質的密度差愈大，分散介質的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一當一束光照射到微粒分散系時，可以出現光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化學組成與結構所決定；而光的反射與散射主要取決于微粒的大小。當一束光線在暗室通過膠粒分散系，在其側面可看到明顯的乳光，即Tyndall現象。丁鐸爾現象是微粒散射光的宏觀表現。低分子溶液—透射光；粗分散體系—反射光；膠體分散系—散射光。三、微粒分散系的光學性質第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

丁達爾現象丁達爾現象（Tyndallphenomena）在暗室中，將一束光通過溶膠時，在側面可看到一個發(fā)亮的光柱，稱為乳光，即丁達爾（Tyndall）現象。第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一（一）電泳在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動——電泳（electronphoresis).微粒在電場作用下移動速度與粒徑大小成反比，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結構在微粒分散系溶液中，微粒表面的離子與近表面的反離子構成吸附層；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現漸遠漸稀的梯度分布擴散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反，共同構成雙電層結構。四、微粒分散系的電學性質第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一（一）電泳在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動——電泳（electronphoresis).微粒在電場作用下移動的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結構在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構成了微粒的吸附層；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現距微粒表面越遠則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴散層共同構成微粒的雙電層結構。三、微粒的電學性質從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動電位，即ζ電位。ζ電位與微粒的物理穩(wěn)定性關系密切。ζ=σε/r在相同的條件下，微粒越小，ζ電位越高。第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒的雙電層結構吸附層：微粒表面→切動面由定位離子+反離子+溶劑分子組成。擴散層：切動面→電勢為零由反離子組成。ζ電位：切動面→電勢為零處的電位差，也叫動電位。ζ電位是衡量膠粒帶電荷多少的指標。微粒表面切動面吸附層擴散層ψ

xζ第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一斯特恩吸附擴散雙電層

雙電層分為吸附層和擴散層。吸附層由定位離子和反離子組成。定位離子決定表面電荷符號和表面電勢大小，反離子排列在定位離子附近。反離子中心稱為斯特恩面，從斯特恩面到粒子表面之間為斯特恩層。該層ψ0直線下降到ψd

。斯特恩層外有一切動面，該處電勢即ζ電勢，它是衡量膠粒帶電荷多少的指標。當一些大的反離子進入緊密層，則可能使ψd反號。

Stern面切動面斯特恩層ψo

Ψdζx第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關系到微粒給藥系統(tǒng)的應用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結、沉降、乳析和分層等等。第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一熱力學穩(wěn)定性微粒分散體系是多相分散體系，存在大量界面，當微粒變小時，其表面積A增加，表面自由能的增加△G：

△G=σ△A當△A時△G體系穩(wěn)定性為了降低△G微粒聚結σ△G體系穩(wěn)定性選擇適當的表面活性劑、穩(wěn)定劑、增加介質粘度等第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一動力學穩(wěn)定性主要表現在兩個方面：1.布朗運動提高微粒分散體系的物理穩(wěn)定性2.重力產生的沉降使微粒分散體系的物理穩(wěn)定性下降第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒表面的電學特性也會影響微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。擴散雙電層的存在，使微粒表面帶有同種電荷，在一定條件下因互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大，微粒越穩(wěn)定。體系中加入一定量的某種電解質，使微粒的物理穩(wěn)定性下降，出現絮凝狀態(tài)。反絮凝過程可使微粒表面的ζ電位升高。一、絮凝與反絮凝第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一二、DLVO理論DLVO理論是關于微粒穩(wěn)定性的理論。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（ΦA）（二）雙電層的排斥作用能（ΦR）（三）微粒間總相互作用能（ΦT）（四）臨界聚沉濃度第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一（一）微粒間的VanderWaals吸引能分子之間的VanderWaals作用，涉及偶極子的長程相互作用：①兩個永久偶極之間的相互作用；②永久偶極與誘導偶極間的相互作用；③誘導偶極之間的色散相互作用。除了少數的極性分子，色散相互作用在三類作用中占支配地位。此三種相互作用全系負值，即表現為吸引，其大小與分子間距離的六次方成反比。第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一Hamaker假設：微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對于兩個彼此平行的平板微粒，得出單位面積上相互作用能ΦA：ΦA=-A/12πD2對于同一物質，半徑為a的兩個球形微粒之間的相互作用能為：

ΦA=-Aa/12H

同物質微粒間的VanderWaals作用永遠是相互吸引，介質的存在能減弱吸引作用，而且介質與微粒的性質越接近，微粒間的相互吸引就越弱。（一）微粒間的VanderWaals吸引能第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一（二）雙電層的排斥作用能當微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產生排斥作用是DLVO理論的核心。計算雙電層排斥作用的最簡便方法是采用Langmuir的方法。ΦR=64πaη0

kTxr20e-xH第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一微粒間總相互作用能：ΦT=

ΦA+ΦR以ΦT對微粒間距離H作圖，即得總勢能曲線。（三）微粒間總相互作用能ΦT＋－第一級小第二級小h微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢能曲線上勢壘的大小。第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一總勢能曲線上的勢壘的高度隨溶液中電解質濃度的加大而降低，當電解質濃度達到某一數值時，勢能曲線的最高點恰好為零，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時的電解質濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發(fā)生的聚結稱為聚沉(coagulation)，將在第二極小處發(fā)生的聚結叫絮凝(flocculation)。（四）臨界聚沉濃度第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一三、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了它們的聚結，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。實驗規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結構特點：高分子應于微粒有很強的親和力，同時應與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩(wěn)定效果越好。高分子低于臨界分子量時，無保護作用（敏化作用）。3.溶劑的影響：高分子在良溶劑中鏈段能伸展，吸附層變厚，穩(wěn)定作用增強。在不良溶劑中，高分子的穩(wěn)定作用變差。溫度的改變可改變溶劑對高分子的性能。第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一1.兩種穩(wěn)定理論三、空間穩(wěn)定理論（二）理論基礎體積限制效應理論混合效應理論第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一2.微粒穩(wěn)定性的判斷：ΔGR=ΔHR－TΔSR

若使膠粒穩(wěn)定，則ΔGR>0，有如下三種情況：①ΔHR，ΔSR>0，但ΔHR>TΔSR，焓變起穩(wěn)定作用，熵變則反之，加熱會使體系不穩(wěn)定，容易聚沉：②ΔHR，ΔSR<0，但|ΔHR|<

|TΔSR|，熵起穩(wěn)定作用，加熱時會使體系趨于穩(wěn)定；③ΔHR>0，ΔSR<0，無論是焓變還是熵變均不會對體系不穩(wěn)定產生影響，即微粒穩(wěn)定性不受溫度影響。第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一3.空間穩(wěn)定效應的特點由于空間穩(wěn)定效應的存在，微粒間相互作用能ΦT應寫成：

ΦT＝ΦR+ΦA+ΦS

式中，ΦR—靜電排斥能；ΦA—吸引能，ΦS—空間穩(wěn)定效應產生的排斥能。由于在微粒相距很近時ΦS趨于無窮大，故在第一極小處的聚沉不大可能發(fā)生，微粒的聚結多表現為較遠距離上的絮凝?？臻g穩(wěn)定作用受電解質濃度的影響很小，它在水體系及非水體系中均可起作用，能夠使很濃的分散體系穩(wěn)定。第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一四、空缺穩(wěn)定理論聚合物沒有吸附于微粒表面時，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。在這種體系中，自由聚合物的濃度不同，大小不同可能使膠體聚沉，也可能使膠體穩(wěn)定。使膠體分散體系穩(wěn)定的理論稱為空缺穩(wěn)定理論(thetheoryofdepletionstabilization)，亦稱自由聚合物穩(wěn)定理論。第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一影響空缺穩(wěn)定的因素：隨著聚合物溶液濃度降低，自由能曲線下移，當勢壘降低到剛使膠體發(fā)生聚沉時，相應的體積濃度稱為臨界聚沉濃度V2*；增加濃度，自由能曲線上移，當勢壘增加到剛使膠體穩(wěn)定時相應的體積濃度稱為臨界穩(wěn)定濃度V2**。由于穩(wěn)定是在高濃度區(qū)出現，而聚沉則是在低濃度區(qū)發(fā)生，所以V2**總是大于V2*。V2**值小表示該聚合物的穩(wěn)定能力越強，而V2*值小則表示其聚沉能力越強。第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一1.聚合物分子量的影響以分子量為4000~300000的聚氧乙烯作空缺穩(wěn)定劑，討論其分子量對聚苯乙烯乳膠穩(wěn)定性的影響：①當隨分子量增大時，V2*和V2**同時減少。這就是說分子量高的聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑；②在任一相同分子量的情況下，V2**值總是大于V2*值，這說明同一聚合物在高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，而在低濃度下發(fā)生聚沉作用，③而對較高分子量的聚合物來說(比如M>10000時)，V2*M1/2和V2**M1/2均接近一常數。即V2*和V2**值均與M1/2成反比例。影響空缺穩(wěn)定的因素：第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

2．微粒大小的影響以分子量為10000的聚氧乙烯作自由聚合物時為例，隨著微粒粒度的增大，V2*和V2**之值同時減少，即尺寸較大的微粒在高濃度聚合物溶液中呈現較大穩(wěn)定性，而在低濃度的同樣聚合物溶液中卻呈現出較大的聚沉性。

3．溶劑的影響溶劑的好壞直接影響到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形狀。良好的溶劑與聚合物的相互作用力較大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展開來，它們的混合使體系的自由能減少更多；相反，它們的分離則使自由能增加更多，因而V2*和V2**值都較小。對于不良溶劑，聚合物分子在溶液中呈卷曲狀，V2*和V2**值都較大。第四十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一五、微粒聚結動力學聚沉速度是微粒穩(wěn)定性的定量反映。微粒穩(wěn)定是由于總勢能曲線上勢壘的存在。若勢壘為零，則微粒相互接近時必然導致聚結，稱為快聚結。若有勢壘存在，則只有其中的一部分聚結，稱為慢聚結。第四十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一（一）快聚結當微粒間不存在排斥勢壘(φT=0)時，微粒一經碰撞就會聚結，其速度由碰撞速率決定，而碰撞速率又由微粒布朗運動決定，即由微粒的擴散速度決定，研究快速聚結動力學實際上