慢性乙型肝炎的一線治療選擇課件

慢性乙型肝炎的一線治療選擇（優(yōu)選）慢性乙型肝炎的一線治療選擇證據(jù)分級（取自GRADE系統(tǒng)）注釋符號證據(jù)等級

高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果對目前療效的評估幾乎無影響A

中等質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能改變目前對

療效的評估B

低或非常低質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能對目前的療效評估產(chǎn)生重要影響。目前的療效評估均不確定C建議等級

強(qiáng)烈建議影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、假設(shè)的患者轉(zhuǎn)歸及治療費(fèi)用1

較弱建議首選方案及價值可變性大，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費(fèi)用更高或資源消耗更多21992

干擾素alfa-2b被批準(zhǔn)用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準(zhǔn)

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個被批準(zhǔn)用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準(zhǔn)用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準(zhǔn)用于HBV治療治療目標(biāo)通過防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質(zhì)量和生存率EASL治療目標(biāo)為達(dá)到治療目標(biāo)

持續(xù)抑制HBV復(fù)制

（B1）慢性肝炎組織學(xué)活動度的降低可減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險無肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度較輕EASL治療適應(yīng)證HBeAg陽性和陰性患者相同基于三個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聯(lián)合評價HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示≥MetavirA2F2EASL治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則替比夫定eAg陽性若治療48周時HBVDNA仍檢測得到，那么須加用另一種無交叉耐藥性的藥物以防止耐藥發(fā)生*Kaplan-Meier分析基于三個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聯(lián)合評價失代償性肝硬化患者的治療替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時間，因此治療前尚無法確定療程適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者ALT>2xULN且ADV→TDF=89%目前尚缺乏上述藥物在失代償性肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)HBVDNA<2x106IU/mL有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：失代償性肝硬化患者應(yīng)在肝病專科門診進(jìn)行治療進(jìn)一步的研究結(jié)果對目前療效的評估幾乎無影響肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示≥MetavirA2F2高ALT基線水平（>3xULN）HBV-DNAlog10IU/ml治療適應(yīng)證：

APASL指南一線治療原則HBeAg陽性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽性）0HBeAg陰性個體治療取決于疾病嚴(yán)重程度、有無復(fù)發(fā)史、

肝功能、藥物起效時間、耐藥性、不良反應(yīng)、

治療費(fèi)用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則HBeAg陽性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)0HBeAg陰性應(yīng)選擇最強(qiáng)效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.免疫耐受期的HBeAg陽性患者：絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝病及肝病家族史無需立即開始治療必須進(jìn)行隨訪輕度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，組織學(xué)<A2F2無需立即開始治療EASL治療適應(yīng)證需要進(jìn)行隨訪的患者治療終點(diǎn)治療：必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實(shí)時PCR檢測的低限（10~15IU/mL）確保抑制病毒復(fù)制，以獲得生物化學(xué)、組織學(xué)改善，防止發(fā)生并發(fā)癥EASL抗病毒藥物、應(yīng)答及研究結(jié)果干擾素核苷（酸）類似物干擾素（IFN）首個被批準(zhǔn)用于CHB治療的藥物有效抑制HBV復(fù)制，并誘導(dǎo)肝病緩解聚乙二醇干擾素

（2005批準(zhǔn)）給藥方案更加方便治療1年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率最高療效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.IFN治療：優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)無耐藥性療程確定應(yīng)答持久缺點(diǎn)不良反應(yīng)常見注射給藥僅少部分患者應(yīng)答低病毒載量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.口服抗病毒藥物的作用核苷（酸）類似物單藥治療是目前多數(shù)患者的首選與IFN不同，核苷（酸）類似物口服給藥，且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)但是，第一代核苷類似物治療有發(fā)生耐藥的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替諾福韋核苷酸類ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待

患者比例（%）治療1年時目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBe血清轉(zhuǎn)換率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長治療6~12（更好）個月EASL2009:OP#20.失代償性肝硬化患者的治療基于三個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聯(lián)合評價HeathcoteJetal.被批準(zhǔn)用于HBV治療低或非常低質(zhì)量證據(jù)治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi)無論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實(shí)時PCR檢測低限的最佳方案失代償性肝硬化患者應(yīng)在肝病?？崎T診進(jìn)行治療治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率輕度慢性乙型肝炎患者：上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點(diǎn)替比夫定eAg陽性恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mLZoulimFetal.替比夫定：EASL建議治療48周時HBVDNA仍檢測得到ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時

初治患者HBV耐藥的累計發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點(diǎn)累計發(fā)生率（%）治療策略三種選擇療程確定的Peg-IFN治療療程確定的NUC治療NUC長期治療EASL療程確定的Peg-IFN治療IFN治療的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：Peg-IFN治療48周HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的機(jī)會最大（±HBeAg陰性患者獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答的機(jī)會最大）：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL療程確定的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時間，因此治療前尚無法確定療程HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換多見于：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL核苷類似物的選擇選擇最強(qiáng)效且耐藥基因屏障最高的藥物替諾福韋或恩替卡韋發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長治療6~12（更好）個月NUC長期治療適應(yīng)證：未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者NUC長期治療無論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實(shí)時PCR檢測低限的最佳方案對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者） NB:NUC長期聯(lián)合治療的安全性尚未知，且費(fèi)用昂貴恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：替比夫定eAg陽性對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者）高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）MarcellinPetal.適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者EASLClinicalPracticeGuidelines.TDF→TDF=76%必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實(shí)時PCR檢測的低限（10~15IU/mL）上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點(diǎn)上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；低或非常低質(zhì)量證據(jù)高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）失代償性肝硬化患者的治療+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則JHepatol2009;50:227-242.2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準(zhǔn)

用于HBV治療肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示≥MetavirA2F2JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；進(jìn)一步的研究結(jié)果對目前療效的評估幾乎無影響高ALT基線水平（>3xULN）HepatolInt2008;2:263-283.ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mLHepatology2007;45:507-539.應(yīng)選擇最強(qiáng)效且耐藥性最理想的藥物基線,N=176→96周,N=166（+FTC=F）低或非常低質(zhì)量證據(jù)證據(jù)分級（取自GRADE系統(tǒng)）JHepatol2009;50:227-242.ZoulimFetal.聚乙二醇干擾素（2005批準(zhǔn)）給藥方案更加方便絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝病及肝病家族史HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）肝硬化患者亦有可能，但程度較輕TDF→TDF=91%24周時病毒抑制的程度影響了第52周時的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

累積耐藥發(fā)生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累積耐藥發(fā)生率（%）替諾福韋：HBeAg陽性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）雙盲隨機(jī)治療96周時

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%開放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%繼續(xù)TDF治療HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治療時間（周）替諾福韋：HBsAg消失的累計發(fā)生率**Kaplan-Meier分析治療96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672雙盲隨機(jī)開放標(biāo)記TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治療時間（周）累計發(fā)生率的函數(shù)評價替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）治療96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672雙盲隨機(jī)開放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基線,N=125→96周,N=122~89%繼續(xù)TDF治療MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治療時間（周）治療失敗原發(fā)無應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答病毒反跳HBV耐藥EASL替比夫定治療慢性乙型肝炎：證據(jù)研究設(shè)計——關(guān)鍵性試驗(yàn)效果安全性耐藥性應(yīng)答的持續(xù)時間應(yīng)答的預(yù)測因素亞組分析證據(jù)的質(zhì)量建議血清中HBVDNA：PCR陰性時間HBVDNA：

連續(xù)的PCR未檢測到100908070605040302010001481216202428323640444852治療時間（周）替比夫定eAg陰性拉米夫定

eAg陰性替比夫定eAg陽性拉米夫定

eAg

陽性百分比24周時病毒抑制的程度影響了第52周時的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合HBeAg陽性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg陰性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平替比夫定：EASL建議替比夫定是一種強(qiáng)效的HBV抑制劑，但是由于其較低的耐藥基因屏障，故在復(fù)制基線水平較高及接受治療24周后檢測到HBVDNA（A1）的患者中觀察到了較高的耐藥發(fā)生率。替比夫定可用于較好的應(yīng)答預(yù)測因素

（HBVDNA<2×106IU/ml,即大約107copies/ml，或基線6.3log10），在第24周時，HBVDNA抑制水平低于實(shí)時PCR低限。肝硬化的治療ALT可能正常選擇強(qiáng)效且低耐藥的NUC，如：替諾福韋或恩替卡韋若治療48周時HBVDNA仍檢測得到，那么須加用另一種無交叉耐藥性的藥物以防止耐藥發(fā)生EASL失代償性肝硬化患者的治療失代償性肝硬化患者應(yīng)在肝病?？崎T診進(jìn)行治療終末期肝病患者應(yīng)以急診方式給予治療應(yīng)選用強(qiáng)效且耐藥性低的NUC（替諾福韋或恩替卡韋）目前尚缺乏上述藥物在失代償性肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)EASL需要更多證據(jù)的問題234567136912182430月HBV-DNAlog10IU/ml36PCR緩慢但持續(xù)的DNA下降抗病毒藥物根據(jù)HBVDNA對強(qiáng)效藥物的反應(yīng)

來采取抗HBV治療的必要性TDF→TDF=76%終末期肝病患者應(yīng)以急診方式給予治療目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時間，因此治療前尚無法確定療程聚乙二醇干擾素（2005批準(zhǔn)）給藥方案更加方便EASL2009:OP#20.IFN治療的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：EASLClinicalPracticeGuidelines.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長治療6~12（更好）個月JHepatol2009;50:227-242.對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢替比夫定治療