線粒體病北京大學(xué)3

主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù)*1當(dāng)前第1頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、線粒體病的定義因遺傳基因異常引起線粒體代謝酶的缺陷導(dǎo)致ATP合成障礙而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細(xì)胞病。遺傳方式:母系遺傳、常染色體遺傳和性連鎖遺傳。神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病是指以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要臨床病理特點(diǎn)的線粒體病*2當(dāng)前第2頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)發(fā)病率成年人mtDNA突變率為1/5000，而線粒體病核基因突變率為2.9/10萬(wàn)。我國(guó)至今沒有線粒體病的流行病學(xué)資料，但mtDNA突變是我國(guó)遺傳性視神經(jīng)病最常見類型，mtDNA的3243點(diǎn)突變出現(xiàn)在1.69%的糖尿病患者，國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)院幾十、上百或上千例線粒體病的報(bào)道，提示該病并不十分罕見。*3ChenJ,XuK,ZhangX,etal.MutationscreeningofmitochondrialDNAaswellasOPA1andOPA3inaChinesecohortwithsuspectedhereditaryopticatrophy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:6987-6995.

當(dāng)前第3頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)線粒體病研究史1951年Leigh描述亞急性壞死性腦脊髓病，后證實(shí)線粒體病1958年Kearns-Shy描述KSS綜合征1962年Luft報(bào)道線粒體肌病。后證實(shí)氧化磷酸化脫偶聯(lián)異常1963年Engel改良了高茂瑞染色方1966年P(guān)rice用冰凍切片進(jìn)行MGT染色1967Coleman通過(guò)酶組織化學(xué)診斷線粒體肌病1969年Brandley對(duì)脂肪代謝性肌肉病進(jìn)行描述1971年Engel發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積1972Hudgson發(fā)現(xiàn)氧化代謝異常1975年Sengers在線粒體病發(fā)現(xiàn)乳酸血癥1977年Shapira首先報(bào)道線粒體腦肌病1979年Morgan-Hughes發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈異常1980Fukuhara報(bào)道MERRF1981年Anderson測(cè)定人類mtDNA的全長(zhǎng)序列，提出母系遺傳概念。1988年Holt和DiMauro分別在患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。臨床病理、生化、基因診斷臨床病理診斷

生化診斷

基因診斷國(guó)外*4當(dāng)前第4頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*5國(guó)內(nèi)1986年陳清棠教授和林世和教授對(duì)線粒體病進(jìn)行報(bào)導(dǎo)，郭玉璞教授對(duì)病理進(jìn)行報(bào)道。目前多家醫(yī)院有能力對(duì)此病進(jìn)行診斷，國(guó)內(nèi)報(bào)道的線粒體相關(guān)文章有2000余篇，研究手段包括生化、基因、病理、影像學(xué)和電生理檢查，不僅診斷了目前已知的所有線粒體病類型，還首次發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的疾病亞型和基因突變。當(dāng)前第5頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*6MGT染色1963年Engel改良了MGT染色，1966年P(guān)rice用冰凍切片進(jìn)行MGT染色當(dāng)前第6頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*7酶組織化學(xué)染色1967Coleman建立酶組織化學(xué)染色方法當(dāng)前第7頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*8電鏡檢查1971年Engel發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積當(dāng)前第8頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)其他器官存在病變皮層的海綿樣改變WangZ,QiXK,YaoS,ChenB,LuanX,ZhangW,HanM,YuanY.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30.604-614.

*9當(dāng)前第9頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)腦活檢一般不用于診斷皮質(zhì)深部的層樣損害，并非板層樣壞死*10當(dāng)前第10頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)mtDNA基因檢查1981年Anderson測(cè)定人類mtDNA的全長(zhǎng)序列，提出母系遺傳概念。

1988年Holt和DiMauro分別在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。*11當(dāng)前第11頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理*12當(dāng)前第12頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)線粒體病的基因分類核DNA缺陷MtDNA缺陷MtDNA和核DNA間的信號(hào)傳遞障礙底物轉(zhuǎn)運(yùn)或利用障礙蛋白運(yùn)輸障礙三羧酸循環(huán)障礙氧化磷酸化耦聯(lián)障礙呼吸鏈缺陷*13當(dāng)前第13頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)線粒體功能改變*線粒體正常功能病理狀態(tài)下的功能改變產(chǎn)生ATP，占功能的50%產(chǎn)生95%的活性氧調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡調(diào)控細(xì)胞的調(diào)亡ATP合成障礙氧自由基增加細(xì)胞內(nèi)的氧化還原失衡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

14當(dāng)前第14頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù)*15當(dāng)前第15頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)一般臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡嬰兒:Leigh病、Alper病兒童:MELAS;MERRF;Leigh；肌病和心肌病；KSS成人:進(jìn)行性眼外肌癱瘓;MELAS*16當(dāng)前第16頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)共濟(jì)失調(diào)癲癇發(fā)作肌張力異常偏頭痛精神運(yùn)動(dòng)倒退癡呆發(fā)作性腦病肌肉疲勞肌無(wú)力

橫紋肌溶解周圍神經(jīng):感覺神經(jīng)病自主神經(jīng)病*17當(dāng)前第17頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)其他器官眼部眼外肌癱瘓視力或視野：皮層盲色素性視網(wǎng)膜病視神經(jīng)病耳聽力下降身材矮小糖尿病心臟傳導(dǎo)阻滯心肌病消化系統(tǒng)假性腸梗阻肝功能衰竭*18當(dāng)前第18頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理*19當(dāng)前第19頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)臨床分型線粒體肌病線粒體腦肌病線粒體神經(jīng)病線粒體腦病*20當(dāng)前第20頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（一）線粒體肌病1、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓2、線粒體肢帶型肌病3、線粒體胃腸肌病*21當(dāng)前第21頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓

CPEO母系或常染色體遺傳。多在青少年期緩慢發(fā)病。單純CPEO：對(duì)稱性持續(xù)性眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙，逐漸出現(xiàn)吞咽困難、四肢近端無(wú)力CPEO疊加：聽力下降、軸索性神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白內(nèi)障。*22劉淇，劉靖，冷穎林，等。線粒體DNA單一大片段缺失患者61例臨床表型和基因型分析。中華神經(jīng)科雜志，2015，48：382-389。當(dāng)前第22頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*23當(dāng)前第23頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、線粒體肢帶型肌病

MLGM母系異常多在兒童或青少年發(fā)病主要表現(xiàn)為四肢近端肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受及肌痛，休息后好轉(zhuǎn)可以伴隨其他系統(tǒng)非特異性受累表現(xiàn)*24趙丹華，欒興華，陳彬，等。8例肢帶型線粒體肌病患者的臨床、病理特點(diǎn)和線粒體基因突變分析。中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志。2010；17：334-337.當(dāng)前第24頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、線粒體胃腸肌病

MGID以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)，伴隨進(jìn)行性消瘦，有時(shí)輕度腹瀉。肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影顯示胃下垂，小腸蠕動(dòng)功能亢進(jìn)。EMG示肌源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。頭顱MRI正常。*25袁云，王朝霞，秦炯，等。線粒體胃腸肌病二例的臨床和病理研究。中華神經(jīng)科雜志，2003，36；142-145。當(dāng)前第25頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*26當(dāng)前第26頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（二）線粒體腦肌病1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作2、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維3、Kearn-Sayre綜合征。4、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病。*27當(dāng)前第27頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作，MELAS母系遺傳，男:女=1.53:1發(fā)病多數(shù)在2-31歲之間，極少在40歲后。反復(fù)卒中樣發(fā)作，多種類型的癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、皮質(zhì)盲、多毛、嘔吐和發(fā)熱是最常見癥狀。伴隨四肢疲乏無(wú)力、聽力下降和身材矮小等，出現(xiàn)糖尿病、心肌病、腎病、視網(wǎng)膜病、胃腸病?？梢灾丿BLeigh綜合征。在發(fā)病后10-15年死亡。*28WangZ,QiXK,YaoS,etal.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30:606-614.當(dāng)前第28頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維

MERRF母系遺傳多見于兒童表現(xiàn)為各種癲癇發(fā)作伴隨肌無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發(fā)多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤。可以疊加MELAS。*29LiuK,ZhaoH,JiK,YanC.MERRF/MELASoverlapsyndromeduetothem.3291T>Cmutation.MetabBrainDis.2014;29:139-144.

當(dāng)前第29頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、Kearn-Sayre綜合征

KSS母系遺傳20歲前發(fā)病。先持續(xù)性眼外肌癱瘓，而后視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的視力下降以及心臟傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的心慌胸悶癥狀伴隨肢體無(wú)力、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性耳聾以及智能減退。多因心臟病而猝死。*30當(dāng)前第30頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)4、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病

MENGIE常染色體隱性遺傳發(fā)病年齡多在青少年期。先有胃腸神經(jīng)病，表現(xiàn)為腹瀉、便秘或周期性的假性腸梗阻或胃癱，導(dǎo)致消瘦或惡病質(zhì)。伴隨眼外肌癱瘓，表現(xiàn)為眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙。常存在周圍神經(jīng)病和感音神經(jīng)性耳聾。*31唐吉?jiǎng)偅顐鞣?，李靖，等。線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病一例臨床、病理及基因分析。中華神經(jīng)科雜志，2014，47：26-29。當(dāng)前第31頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（三）、線粒體腦病1、Leigh綜合征2、Alpers綜合征3、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征*32當(dāng)前第32頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、Leigh綜合征

LS母系或常染色體遺傳，多見于嬰幼兒，偶爾出現(xiàn)在青少年以及成年人。精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲、運(yùn)動(dòng)功能倒退或肢體無(wú)力以及癲癇發(fā)作是最常見癥狀，伴隨眼球活動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、視力下降和聽力喪失，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸節(jié)律異?；蚝粑ソ摺？梢灾丿B其他類型線粒體病的表現(xiàn)。一般在發(fā)病后數(shù)年死亡，個(gè)別患者呈良性病程。*33MaYY,WuTF,LiuYP,etal.GeneticandbiochemicalfindingsinChinesechildrenwithLeighsyndrome.JClinNeurosci.2013;20:1591-1594.ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.當(dāng)前第33頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)病理改變模式①基底節(jié)型：基底節(jié)受累早于腦干，也可以伴隨白質(zhì)損害；②腦干型：腦干先受累，伴或不伴基底節(jié)以及白質(zhì)受累；③白質(zhì)型：基底節(jié)完整，腦干在后期累及。*34當(dāng)前第34頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、Alpers綜合征

AS常染色體隱性遺傳，多在出生后數(shù)月或2歲內(nèi)發(fā)病。進(jìn)行性發(fā)展的腦病，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)。伴隨肝臟功能障礙，出現(xiàn)致死性肝性腦病，多數(shù)患者在11歲前死亡。*35BaoX,WuY,WongLJ,etal.Alperssyndromewithprominentwhitematterchanges.BrainDev.2008;30:295-300.當(dāng)前第35頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征，MSCAPS常染色體隱性遺傳在兒童和青少起病主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作和智力發(fā)育倒退。伴隨肌張力障礙。*36當(dāng)前第36頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（四）線粒體神經(jīng)病1、Leber遺傳性視神經(jīng)病2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟(jì)失調(diào)－色素視網(wǎng)膜病變綜合征3、感覺性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓*37當(dāng)前第37頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、Leber遺傳性視神經(jīng)病

LHON母系遺傳發(fā)病年齡5-55歲。85%的患者為男性，急性或亞急性發(fā)病雙側(cè)視力同時(shí)或先后出現(xiàn)減退，中央視野喪失，周邊視力保存，伴色覺障礙。伴隨心臟傳導(dǎo)阻滯、痙攣性截癱或肌張力障礙，也易于合并多發(fā)性硬化。*38LiangM,JiangP,LiF,etal.FrequencyandspectrumofmitochondrialND6mutationsin1218HanChinesesubjectswithLeber'shereditaryopticneuropathy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:1321-1331.

當(dāng)前第38頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟(jì)失調(diào)－色素視網(wǎng)膜病變綜合征，NARP母系遺傳兒童到成年發(fā)病四肢遠(yuǎn)端感覺障礙、肢體無(wú)力和腱反射消失以及小腦性共濟(jì)失調(diào)。視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致夜間視力下降。伴隨癡呆、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和感音神經(jīng)性耳聾。*39當(dāng)前第39頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、感覺性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓，SANDO常染色體隱性遺傳一般成年發(fā)病出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)癥狀，伴隨構(gòu)音障礙或吞咽困難以及眼外肌癱瘓，部分患者出現(xiàn)四肢無(wú)力*40當(dāng)前第40頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（五）線粒體病的家族史特點(diǎn)常染色體遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)可以出現(xiàn)類似發(fā)病者。母系遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)的發(fā)病者在臨床表現(xiàn)上具有非常大的差異，可以單獨(dú)出現(xiàn)聽神經(jīng)病、糖尿病、肝病、心臟病等單器官病。*41當(dāng)前第41頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)mtDNA丟失突變綜合征好發(fā)于嬰兒或兒童早期具有隱性遺傳特點(diǎn)以累及組織出現(xiàn)線粒體復(fù)制數(shù)目減少為特點(diǎn)的一組疾病。包括：肝腦病肌病腦肌病神經(jīng)胃腸病*42BornsteinB,AreaE,FlaniganKM,etal.MitochondrialDNAdepletionsyndromeduetomutationsintheRRM2Bgene.NeuromusculDisord.2008Jun;18(6):453-9.當(dāng)前第42頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)mtDNA缺失突變綜合征包括三個(gè)存在相互重疊的表型，分別是Kearns-Sayre

綜合征Pearson

綜合征進(jìn)行性眼外肌癱瘓偶爾Leigh

綜合征*43當(dāng)前第43頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復(fù)*44當(dāng)前第44頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（一）輔助檢查生化檢查電生理檢查影像學(xué)檢查病理檢查基因檢查*45當(dāng)前第45頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、生化檢查在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般輕度升高。伴腎臟受累查尿常規(guī)，可以發(fā)現(xiàn)蛋白尿。伴糖尿病可以發(fā)現(xiàn)血糖升高。伴肝臟損害可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。多數(shù)患者出現(xiàn)血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)，篩選患者有很高特異性，但敏感性較差。線粒體病標(biāo)志物：纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子21可以作為篩查的敏感標(biāo)志物，但不能用于預(yù)測(cè)特定疾病的發(fā)展以及預(yù)后線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體亞單位活性測(cè)定：采取新鮮組織標(biāo)本或培養(yǎng)的患者細(xì)胞，出現(xiàn)下降或缺失為異常，但僅出現(xiàn)在部分線粒體病亞型。*46當(dāng)前第46頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、電生理檢查伴肌無(wú)力患者進(jìn)行肌電圖檢查，肌源性損害，神經(jīng)源性損害提示伴周圍神經(jīng)損害。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，可以發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或感覺神經(jīng)的動(dòng)作電位波幅下降，提示存在軸索性神經(jīng)病變。視覺和聽覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或聽神經(jīng)損害。腦電圖彌漫性或灶性異常，或癲癇樣放電。CPEO一般3-5年復(fù)查一次心電圖，而KSS應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行心電圖檢查，可以發(fā)現(xiàn)各種傳導(dǎo)阻滯等改變*47張曉，王朝霞，劉鳳君，等。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的癲癇發(fā)作及腦電圖特點(diǎn)分析。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：336-349.當(dāng)前第47頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、影像學(xué)檢查MELAS的頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮層以及皮層下白質(zhì)出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶可以動(dòng)態(tài)變動(dòng)，可有局部腦萎縮。CT可見雙側(cè)基底節(jié)鈣化。Leigh病顯示雙側(cè)基底節(jié)、中腦導(dǎo)水管周圍、四腦室底部對(duì)稱長(zhǎng)T2信號(hào)，少數(shù)患者存在腦白質(zhì)彌漫性異常。KSS多表現(xiàn)為腦萎縮，皮層下白質(zhì)以及丘腦、基底節(jié)和腦干的長(zhǎng)T2信號(hào)。MNGIE的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變，Alpers綜合征多表現(xiàn)為腦萎縮以及皮層下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)，以頂葉和枕葉為主。MRS可見乳酸峰。對(duì)伴隨心臟損害的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行心肌MRI檢查，發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌病改變。*48當(dāng)前第48頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*49MELAS的皮層損害趙丹華，王朝霞，于磊，等。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征患者的腦磁共振成像改變。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：229-231.當(dāng)前第49頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Leigh病的基底節(jié)損害對(duì)稱性的紋狀體以及腦干出現(xiàn)長(zhǎng)T1和T2信號(hào)的病灶。*50ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.當(dāng)前第50頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)*51線粒體胃腸腦肌病的白質(zhì)損害當(dāng)前第51頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)4、病理檢查一般取肢體近端肌肉，標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片的組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色。可見破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染的肌纖維或血管、細(xì)胞色素氧化酶C陰性肌纖維以及深染的肌纖維，上述改變也以出現(xiàn)在其他神經(jīng)肌肉病。年齡大于40歲的正常人可以出現(xiàn)個(gè)別細(xì)胞色素氧化酶C陽(yáng)性的破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染肌纖維以及細(xì)胞色素氧化酶C陰性肌纖維。許多核基因突變導(dǎo)致的線粒體病沒有骨骼肌的形態(tài)學(xué)改變。*52當(dāng)前第52頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)5、基因檢查mtDNA突變率在不同組織存在巨大差異，需要依據(jù)線粒體病的類型選擇不同組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。在MELAS重點(diǎn)查mtDNA的A3243G點(diǎn)突變，在MERRF重點(diǎn)查mtDNAA8344G點(diǎn)突變，母系遺傳的Leigh病和NARP主要查mtDNAT8993C突變，散發(fā)型CPEO、KSS、SANDO重點(diǎn)查mtDNA片段缺失，LHON重點(diǎn)查mtDNAG11778A及T14484C突變。MSCAPS、Alpers綜合征以及CPEO疊加綜合征重點(diǎn)查核DNA的γ-聚合酶基因。老年人可以出現(xiàn)少量mtDNA小片段的丟失，屬于正常老化沒有典型臨床表現(xiàn)特點(diǎn)的mtDNA致病突變，為mtDNA突變攜帶者。*53MaY,FangF,YangY,etal.ThestudyofmitochondrialA3243Gmutationindifferentsamples.Mitochondrion.2009;9:139-143.當(dāng)前第53頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)確定致病性突變?nèi)玬tDNA測(cè)序的結(jié)果分析是診斷的瓶頸1.突變的堿基有明顯的功能重要性；2.異質(zhì)性的存在；異質(zhì)性的程度和臨床生化嚴(yán)重程度正相關(guān)3.正常對(duì)照人群中未能發(fā)現(xiàn)；4.有類似表現(xiàn)的其他家系中發(fā)現(xiàn)相同突變；5.該突變本身可引起呼吸鏈缺損。

*54當(dāng)前第54頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)疾病肌肉酶復(fù)合體基因LS--/+MtDNA及核基因AS--POLGMSCAPS--POLGMELAS++MtDNA3243MERRF++MtDNA8344KSS++MtDNA片段丟失MNGIE++TYMPLHON-+MtDNA3460,11778和14484NARP-+mtDNA8993SANDO+-/+POLG，MtDNA片段丟失CPEO+-/+MtDNA及核基因MLGM++MtDNA不同線粒體病的助檢查項(xiàng)目*55當(dāng)前第55頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（二）診斷和鑒別診斷線粒體病具有多系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性。而后進(jìn)行線粒體病生物標(biāo)志物測(cè)定、線粒體基因和呼吸鏈復(fù)合體功能檢查，如果發(fā)現(xiàn)的異常具有致病性，而非老化或繼發(fā)性改變，即可確定診斷并進(jìn)行分型。有些伴肌肉損害的患者需要通過(guò)肌肉活檢加以證實(shí)。*56當(dāng)前第56頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)線粒體病診斷流程*57ChiCS.Diagnosticapproachininfantsandchildrenwithmitochondrialdiseases.PediatrNeonatol.2015;56:7-18.當(dāng)前第57頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1、線粒體肌病臨床表現(xiàn)、肌電圖有所提示，而后通過(guò)肌肉活檢和基因檢查明確診斷CPEO在臨床上的鑒別診斷主要包括出現(xiàn)眼外肌癱瘓的重癥肌無(wú)力、眶肌炎、眼咽遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良以及Fisher綜合征。線粒體肢帶型肌病在臨床上的鑒別診斷主要是脂肪累積性肌肉病、糖原累積性肌肉病、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎。有時(shí)肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎可以伴隨出現(xiàn)肌纖維內(nèi)的線粒體聚集，基因檢查一般都是多發(fā)小片段丟失。*58當(dāng)前第58頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)2、線粒體腦肌病臨床和影像學(xué)有所提示，依靠肌肉活檢或基因檢查診斷。MELAS需要鑒別病毒性腦炎、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性腦病、腦小血管炎、Moyamoya病、靜脈血栓形成、癲癇后腦病、甲基丙二酸血癥、高氨血癥。MERRF要和其他原因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)伴隨癲癇發(fā)作的疾病進(jìn)行鑒別，特別是伴隨癲癇的小腦性共濟(jì)失調(diào)以及其他有機(jī)酸尿癥。MNGIE主要需和其他慢性胃腸道疾病鑒別。*59當(dāng)前第59頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)3、線粒體神經(jīng)病臨床和神經(jīng)電生理檢查有所提示，主要依靠基因檢查明確診斷。LHON需要排除視神經(jīng)炎、以及其他系統(tǒng)性疾病伴隨視神經(jīng)損害。NARP需要排除其他類型的遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)，特別是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型；SANDO主要需要排除其他慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓疊加綜合征以及Fisher綜合征。*60當(dāng)前第60頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)4、線粒體腦病臨床和影像學(xué)有所提示，依靠基因檢查確診。Leigh綜合征排除其他Leigh樣綜合征，包括伴隨基底節(jié)損害的生物素硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病、有機(jī)酸尿癥、病毒感染以及免疫疾病等。Alpers綜合征在臨床上主要和高氨血癥或其他兒童肝臟功能衰竭伴隨腦病進(jìn)行鑒別；MSCAP在臨床上主要需要排除其他類型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。*61當(dāng)前第61頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)主要內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理*62當(dāng)前第62頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)治療和管理飲食治療運(yùn)動(dòng)治療慎用藥物藥物治療癥狀治療*63當(dāng)前第63頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（一）飲食治療應(yīng)當(dāng)保持充足的飲食以維持能量代謝的平衡和穩(wěn)定避免饑餓，高脂肪低糖飲食在MELAS發(fā)作期需要生酮飲食*64DesguerreI,HullyM,RioM,NabboutR.Mitochondrial

disordersand

epilepsy.RevNeurol(Paris).2014May;170(5):375-80.

當(dāng)前第64頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（二）運(yùn)動(dòng)療法不要在空腹或饑餓狀態(tài)下過(guò)度活動(dòng)或用腦，其時(shí)間控制在12小時(shí)內(nèi)，防止誘發(fā)代謝危象。有氧耐力鍛煉提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突變比例，有利。一般從低強(qiáng)度短時(shí)間的鍛煉開始，逐漸增加鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，發(fā)熱、肌肉疼痛、肌肉痙攣都不宜鍛煉。*65TarnopolskyMA.Exercise

asatherapeuticstrategyforprimary

mitochondrial

cytopathies.JChildNeurol.2014Sep;29(9):1225-34.

當(dāng)前第65頁(yè)\共有71頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（三）慎用藥物①抗病毒藥物，拉米夫定、替比夫定和齊多夫定等；②干擾素類藥物；③心血管藥物，利多卡因、卡維地洛、奎尼丁、異丙腎上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和瑪多明；④抗腫瘤藥物，異環(huán)磷酰胺、卡鉑；⑤大劑量長(zhǎng)時(shí)間糖皮質(zhì)激素；⑥抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四環(huán)素；⑦他汀類藥物；⑧雙胍類降糖藥物；⑨抗癲癇藥物，魯米娜、苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴噴丁、氨己烯酸、丙戊酸鈉、苯巴比妥。*66GuanMX.Mitochondrial12SrRNAmutationsassociatedwithaminogly