第十六鎮(zhèn)靜催眠藥

第十六鎮(zhèn)靜催眠藥第一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一概念鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative-Hypnotics）：是中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和近似性生理睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥（Sedative）:能緩和激動，消除躁動，恢復安靜情緒的藥物。催眠藥（Hypnotics）:能促進和維持近似生理睡眠的藥物。第二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一藥物分類

第一代：巴比妥類1903年第二代：苯二氮類1960s第三代：思諾思(唑吡坦)其他：水合氯醛，眠爾通，安眠酮第三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一不良反應(yīng)少、臨床療效好、安全范圍大第四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)睡眠與睡眠障礙人一生起碼有1/3的時間是在睡眠中度過，睡眠與健康息息相關(guān)。成人中約有30％出現(xiàn)睡眠障礙。國際精神衛(wèi)生組織將每年的3月21日定為“世界睡眠日”。第五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一什么是睡眠?指復發(fā)的惰性和不反應(yīng)狀態(tài)，睡眠時意識水平降低或消失，大多數(shù)的生理活動和反應(yīng)進入惰性狀態(tài)。睡眠使疲勞的神經(jīng)細胞恢復正常，精神和體力得到恢復。睡眠時垂體前葉生長激素分泌明顯增高，有利于促進機體生長，并使核蛋白合成增加，有利于記憶的儲存。第六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一睡眠障礙在健康人中有的每天只需4小時睡眠，而有的則需要10小時的睡眠。指睡眠量及睡眠質(zhì)的異?；蛟谒邥r發(fā)生某些臨床癥狀，如睡眠減少或睡眠過多，夢行癥等。第七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一睡眠可分兩種時相：(1)慢波睡眠時相（SWS，非快動眼睡眠NREMS）

(2)快波睡眠時相（FWS，快動眼睡眠REMS）睡眠生理第八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一特點非快動眼睡眠NREMS：分為4期，有助于機體發(fā)育和消除疲勞。入睡首先進入NREMS時相?？靹友鬯逺EMS：與夢境的發(fā)生有關(guān)。對腦和智力的發(fā)育有重要作用。具有不可壓縮性，人為因素影響，驟然停藥會出現(xiàn)強烈“反跳”。第九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)苯二氮類

1,4-苯并二氮（benzodiazepines）第十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一常用苯二氮類藥物作用時間及分類

作用時間藥物達峰濃度時間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(3~8h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxazepam）12~42~310~20有活性（7）無活性中效類（10~20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~3112~1510~2410~2010~4024~48無活性無活性無活性無活性弱活性長效類（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）第十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【體內(nèi)過程】口服吸收快、完全，肌注（PH沉淀）吸收較慢且不規(guī)則，靜脈注射快速顯效，1-2分鐘起效。分布廣，易入腦，可入胎盤、入乳汁。血漿蛋白結(jié)合率高（地西泮約99%）；因脂溶性高，靜注后能迅速分布于腦組織，然后進行再分布蓄積于脂肪和肌肉組織。肝臟代謝，代謝產(chǎn)物仍具藥理活性。如地西泮、氯氮卓→去甲西泮→奧沙西泮。其t1/2比母體藥物長，因此作用持久，連續(xù)用長效藥物時，注意藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。第十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.抗焦慮焦慮是精神病的常見癥狀，表現(xiàn)為沒有必要、沒有原因的過度的憂慮和發(fā)愁?；颊叨嘧杂X恐懼、憂慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙。小劑量即有良好的抗焦慮作用，顯著改善緊張、憂慮、激動和失眠等癥狀。巴比妥類藥物無此作用。機制：作用于大腦邊緣系統(tǒng)的BDZ-R臨床主要用于焦慮癥。第十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一2.鎮(zhèn)靜催眠縮短睡眠潛伏期，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。主要影響非快動眼睡眠2期，對快動眼睡眠影響較小?？s短非快動眼睡眠3、4期，減少發(fā)生在期間的夜驚與夢游。特點：①對FWS影響小，停藥后很少出現(xiàn)“反跳”多夢現(xiàn)象；②耐受性、成癮性較??；③治療指數(shù)高，不易致呼吸抑制，較大劑量不引起麻醉第十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一3.抗驚厥和抗癲癇用于各種驚厥，如破傷風、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等抑制癲癇異常放電的擴散，但不能取消異常的放電。地西泮是目前癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選第十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一4.中樞性肌肉松弛作用對大腦損傷所致中樞性肌肉僵直有緩解作用。機理是由于藥物能抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞，大劑量對神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用。用于中樞神經(jīng)病變、局部病變引起的肌肉痙攣。第十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一5.其他較大劑量可導致暫時性記憶缺失。常用于心臟電擊復律和內(nèi)窺鏡檢查前用藥。第十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用及臨床應(yīng)用總結(jié)】藥理作用抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠中樞性肌肉松馳抗驚厥、抗癲癇臨床應(yīng)用焦慮癥麻醉前給藥、失眠癥中樞性肌強直驚厥、癲癇第十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【作用機制】作用部位：CNS內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)末稍。GABA是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎只存在于N組織中。BDZ-R分布與GABAA-R在CNS分布基本一致。BDZ激動中樞BDZ受體，促進GABA與GABAA受體結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，Cl-大量流入細胞內(nèi)而產(chǎn)生膜超極化，導致神經(jīng)的興奮性降低。第十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一Cl-大量流入細胞內(nèi)而產(chǎn)生膜超極化，導致神經(jīng)的興奮性降低。第二十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一BDZ+BDZ-RBDZ+BDZ-R復合物↓(+)促GABA與GABAR結(jié)合↓Clˉ通道開放頻率↑↓Clˉ內(nèi)流↑↓細胞膜超極化↑→CNS抑制↑第二十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一GABA受體亞型：GABAA

低親和力部位高親和力部位：被GABA調(diào)控因子所掩蓋，使其不能暴露與激活已知GABAA與Cl-通道偶聯(lián)。苯二氮卓與苯二氮卓受體結(jié)合后，并不能使Cl-通道開放，但它通過改變GABA調(diào)控因子的構(gòu)象，解除GABA調(diào)控因子對GABAA高親和部位的抑制，促進GABA與GABA受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率↑，Cl-內(nèi)流↑，從而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。第二十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)】

1．中樞：思睡、乏力及頭昏等，比巴比妥類輕。大劑量偶致共濟失調(diào)。靜注過快可致呼吸抑制及心血管抑制。2．耐受及成癮性：長期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴而停藥困難，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，失眠、焦慮、激動甚至震顫。但發(fā)生率均較巴比妥類低，戒斷癥狀較輕。3.急性中毒：過量可致昏迷和呼吸抑制。用氟馬西尼解毒（為BZ-R拮抗藥）。第二十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一4.蓄積性：分布相t1/2為2.5小時，而消除相t1/2可達26-53小時，有明顯的個體差異，年齡越大，t1/2越長，可達90小時，因此老年人用藥要特別注意藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。5.偶見過敏反應(yīng)，如皮疹、粒細胞減少，血小板（PLC）減少。第二十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)巴比妥類巴比妥類（barbiturates）為巴比妥酸的衍生物。[構(gòu)效關(guān)系]1.C5上-H被碳鏈取代，才產(chǎn)生作用；2.有分支或雙鍵，取代基越長作用加強；3.以苯環(huán)取代有較強的抗驚厥、抗癲癇作用；4.C2上-O被S取代，顯效快、短。第二十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【藥物分類】屬較古老傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞非特異性藥。長效苯巴比妥6-8h原型經(jīng)腎排出中效戊巴比妥3-6h主要肝內(nèi)破壞異戊巴比妥短效司可巴比妥2-3h主要肝內(nèi)破壞超短效硫賁妥1/4h全部肝內(nèi)破壞1.藥物作用的快慢、強度與脂溶性有關(guān)：脂溶性大→易透過血腦屏障→作用快而強2.藥物維持時間長短與藥物消除的方式有關(guān)。第二十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【體內(nèi)過程】

巴比妥類為普遍性中樞抑制藥，劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉及呼吸麻痹等作用?！舅幚碜饔谩康诙唔?，共三十七頁，編輯于2023年，星期一1.鎮(zhèn)靜、催眠作用少用特點:⑴縮短FWS，久用停藥易“反跳”；⑵不易喚醒，有后遺反應(yīng)；⑶成癮性，耐受性較大；⑷引起麻醉；⑸毒性大，安全范圍小。2.抗驚厥、抗癲癇(長效類)3.麻醉和麻醉前給藥（短效、超短效類）靜脈麻醉和誘導麻醉，用硫噴妥鈉【臨床應(yīng)用】第二十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)向大腦發(fā)放興奮性沖動，使大腦皮層由興奮轉(zhuǎn)為抑制。與GABAA受體-氯通道復合物上相應(yīng)的結(jié)合位點結(jié)合，可促進GABA與GABAA受體的結(jié)合，而延長氯通道開放時間，增加Cl-的內(nèi)流。

【作用機制】第二十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)】1．次晨出現(xiàn)頭昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遺反應(yīng)。2．肝藥酶誘導作用導致耐受性3．依賴性：停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀。4．急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓下降。第三十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一（1）排除毒物洗胃導瀉NaHCO3堿化尿液血液透析法【解救措施】（2）對癥治療：吸O2，輸液，升壓藥等。第三十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一苯二氮類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮類縮短REM++++后遺作用++±麻醉作用有無安全度較小大依賴性較重較輕第三十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（Chloralhydrate）

最早治療失眠藥物之一。

白色或無色結(jié)晶，易溶于水，溶液口服。優(yōu)點：服后15min即可入睡，NREM2,3期延長，

不縮短REM,維持6～

8h。缺點：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依賴成癮。用途：少用于安眠，可用于小兒高熱、子癇、破傷風所致驚厥。第三十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一甲丙氨酯（眠爾通、格魯米特）丙二醇類藥物，1952年合成，久用依賴，成癮。

安眠酮

60年代廣泛用作安眠藥

1976停止生產(chǎn)和銷售明顯藥物依賴性丁螺環(huán)酮（buspirone)唑吡坦（zolpidem)、思諾思第三十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一丁螺環(huán)酮（buspirone)抗焦慮藥，無鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和順行性健忘作用。起效慢，服藥后1～2周才顯現(xiàn)。非BDZ類，激動突觸前5-HT1A，5-HT釋放抗焦慮。唑吡坦（zolpidem)

1.選擇性激動G