第1章 新藥研究與開發(fā)概論1

第一章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com從研究獲得先導化合物開始到新藥的上市涉及藥學及生物學科、化學學科、臨床醫(yī)學等多個領域。新藥的研究開發(fā)是一個耗資和費時的工程。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopmentDr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。研究階段強調學術和技術意義，開發(fā)階段則強調市場價值和經濟意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學實體(NCE)，即在以前的文獻中沒有報道過的新化合物。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評價使其成為可上市的藥物。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導化合物的發(fā)現(xiàn)；先導化合物的優(yōu)化。

靶分子：外源性物質進入生物體后進攻并與之結合的生物大分子（如蛋白質，脫氧核糖核酸）。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素：治療的疾病類型、臨床要求、篩選方法和模型的建立。近年來由于科學技術的發(fā)展，特別是生物技術的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關的受體和酶被克隆和表達出來，更加方便了靶分子的確定和選擇。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對靶分子的結構以及與配基的結合部位，結合強度以及所產生的功能等所進行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎上還可以利用X-射線單晶衍射技術，核磁共振技術、計算機輔助藥物設計（CADD）技術等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結構以及與配體的作用，開展新化合物的設計。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com先導化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力，能產生較高活性和選擇性的先導化合物。先導化合物的優(yōu)化：是在確定先導化合物后所展開的進一步研究。對于先導化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應該具有較好的生物利用度，化學穩(wěn)定性以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內在的理化性質，開展對先導化合物的結構優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳、副作用最少的新化學實體。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com新藥的研究不僅需要研究化合物的結構與活性之間的關系（構-效關系），還要研究該化合物的結構與代謝之間的關系（構-代關系）及結構與毒性之間的關系（構-毒關系），這樣才能使藥物順利上市，應用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為二個部分，前期開發(fā)和后期開發(fā)。進入新藥研究與開發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.comDr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標準”）的條件下進行；臨床前的試驗必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice，優(yōu)良實驗室規(guī)范）的條件下進行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice，優(yōu)良臨床試驗規(guī)范

）的條件下進行。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com在完成了所有的研究后，研發(fā)機構或制藥公司將研究資料整理后向所在國家的管理部門提出新藥申請(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準后才可能上市。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com第二節(jié)藥物合成研究和質量標準（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學，是一種新的合成策略，可在某一時間合成大量的化合物。組合合成方法在對先導化合物優(yōu)化時特別有用。一旦新藥研究進入IND(研究中的新藥)階段，就要進行大規(guī)模的制備。這時就需要對合成工藝進行優(yōu)化，既要考慮生產成本，也要考慮環(huán)境友好。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com對乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經Fries重排得對羥基苯乙酮，再和羥胺反應形成肟，經Beckman重排得到對乙酰氨基酚。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com二、藥品質量和質量標準

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評定藥物質量主要須考慮以下兩個方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內，不產生嚴重的毒性反應，不產生或較少產生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內在質量。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質量，主要考慮藥物的含量和雜質。藥物的雜質是指在生產、貯存過程中引進或產生的藥物以外的其它化學物質，包括由于分子手性的存在而產生的非治療活性的光學異構體。為了安全有效地使用藥物，對藥物的純度和可能存在的雜質都有較為嚴格的規(guī)定，這些規(guī)定就構成了藥物的質量標準。藥物質量標準中，有兩個重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質限度。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com各個國家為確保藥物質量，均制訂了各自的藥品質量標準，藥典就是國家控制藥品質量的標準，是管理藥物生產、檢驗、供應和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九個版次?，F(xiàn)行的藥典是2010年版。

我國還規(guī)定未列入國家藥典的藥品，必須按經國家批準的《國家藥品標準》執(zhí)行。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com三、我國新藥的分類和管理要求我國政府于1984年由第六屆全國人大常委會七次會議通過了《中華人民共和國藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實施“新藥審批辦法”?，F(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國人大常委會第二十次會議上修訂的，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實施了新的“藥品注冊管理辦法”。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。對生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請確定為仿制藥申請。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題

1.知識產權和專利

1985年4月1日開始實施的《中華人民共和國專利法》，開始對藥品領域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專利保護；2001年7月1日對專利法又進行了第二次修改。1983年1月1日起實施的《中華人民共和國商標法》，對藥品商標實行保護。國務院還于1992年12月12日通過和發(fā)布了《藥品行政保護條例》，并于1993年1月1日起實施。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com（1）專利和專利權：專利權是由國家專利行政部門，依據(jù)專利法的規(guī)定，對符合授權條件的專利申請的申請人，授予一種實施其發(fā)明創(chuàng)造的專有權。一項發(fā)明創(chuàng)造被授予專利權以后，專利法保護該專利不受侵犯。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實用新型專利和外觀設計專利。并規(guī)定發(fā)明專利權的保護期限為20年，實用新型專利權和外觀設計專利權的保護期限為10年，均自申請日起計算。專利具有時間性和地域性的限制。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com（3）專利的保護對象及條件藥品專利的保護對象主要是藥品領域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復方，新的制備工藝或其改進。但是專利能否授權的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實用性。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com2.藥物的命名①藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場上銷售時都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時不能暗示藥物的療效和用途，且應簡易順口。Dr.Prof.Ai-NongYu;a.n.yu@163.com②藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國際非專利藥品名稱(INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質，而不是最終的藥品，因此是藥學研究人員和醫(yī)務人員使用的共同名稱，因此一個藥物只有一個藥品通用名，比商品名使用起來更為方便。藥品通用名的確定應遵循WHO的原則，且不能和已有