從Pure研究談β受體阻滯劑在冠心病患者的使用

從Pure研究談β受體阻滯劑在冠心病患者的使用CV-1203-BE-0126

有效期至2014年10月

Pure研究背景全世界患有常見心血管疾?。–VD）的人數(shù)可能已超過1億，而且大多數(shù)CVD發(fā)生在低收入和中等收入國家。每年全世界大約有3500萬人發(fā)生一次急性冠脈事件或腦血管事件，其中約有一半的事件發(fā)生于有血管疾病的人群。YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43大量研究已經(jīng)證實，有冠心病或腦卒中病史的人群服用二級預(yù)防藥物，如抗血小板藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs），以及他汀類藥物有確切療效，可顯著減少主要不良事件的發(fā)生。這些藥物主要在院內(nèi)使用或醫(yī)生處方使用。目前社區(qū)中冠心病或腦卒中患者使用這些藥物的情況并不清楚。來自中低收入國家的相關(guān)信息很少，這些國家的CVD病人占到80%以上。

YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43

Pure研究背景在不同經(jīng)濟發(fā)展水平（低、中、高)的國家中，評估城市和農(nóng)村地區(qū)的CVD人群使用二級預(yù)防藥物的情況，包括抗血小板藥物、β受體阻滯劑、ACE抑制劑或ARBs，以及他汀類藥物。評估社會層面的因素（國家經(jīng)濟水平、城市、農(nóng)村）和個人層面的因素（性別、年齡、受教育程度、吸煙狀況、體重指數(shù)、高血壓或糖尿病狀況）對這些藥物使用率的影響Pure研究目的YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-432003~2010年，PURE研究人員從3個高收入國家、7個中等偏上收入國家、3個中等偏下收入國家和4個低收入國家的628個城市和農(nóng)村社區(qū)共入選197332例35~70歲的受試者。使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷評估CVD（冠心病或腦卒中）的發(fā)病率、療效確切的二級預(yù)防藥物的使用情況，評估通過電話隨訪、家訪或診所就診詢問的方式完成。采用城鄉(xiāng)對照縱向隊列研究形式，預(yù)計隨訪至少10年。

Pure研究設(shè)計YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Pure研究參與的國家YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43國家經(jīng)濟水平分級YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43基于世界銀行的統(tǒng)計，在研究初期根據(jù)國家經(jīng)濟水平分級低收入水平國家：孟加拉國、印度、巴基斯坦、津巴布韋中低收入水平國家：中國、哥倫比亞、伊朗中高收入水平國家：阿根廷、巴西、智利、馬來西亞、波蘭、

南非、土耳其高收入水平國家：加拿大、瑞典、阿拉伯

Pure研究受試者招募YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43123114households(443499indeviduals)ininitialfamilycensus15515houselolds(61158individuals)refusedtoparticipate107599households(382341individuals)agreedtoparticipateinthefamilycensusstudy43670(22.1%)refusedtoparticipateintheadultstudy)butagreedtomortalityfollow-up197332(51.6%)individualsaged35-70years185009(48.4%)individualsaged<35or>70yearsincludedinmortalityfollow-uponly?153662(77.9)agreedtoparticipateintheadultstudy?85461(55.6%)women85461(55.6%)men24669(56.5%)men19001(43.5%)women受試者基線特征YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43EligibleEnrolledNo.197,332153,578Meanage(years)50.250.7%Females53.055.6%CurrentSmokers22.121.2%Loweducation41.742.3%H/OHypertension13.314.7%H/ODiabetes5.25.5%H/OStroke1.21.3%H/OCHD3.53.9%H/OCancer1.31.2心血管患者服用各類療效確切的二級預(yù)防藥物的比例很低，其中服用抗血小板藥物的比例是25.3%，服用β受體阻滯劑的比例是17.4%，服用ACE抑制劑或ARBs的人數(shù)只占19.5%，僅有14.6%的人群服用他汀類藥物。上述藥物在高收入國家中的使用率最高（抗血小板藥物：62.0%；β受體阻滯劑：40.0%；ACE抑制劑或ARBs：49.8%；他汀類藥物：66.5%），在低收入國家中的使用率最低（分別只有8.8%、9.7%、5.2%和3.3%），使用率下降的幅度與國家經(jīng)濟水平下降的程度基本一致。高收入國家中未接受任何藥物治療的患者最少，只有11.2%。相比之下，中等偏上收入國家的該數(shù)值為45.1%，中等偏下收入國家為69.3%，而低收入國家的比例高達80.2%。城市社區(qū)中的藥物使用率高于農(nóng)村地區(qū)國家層面的因素（如經(jīng)濟狀況）對藥物使用率的影響大于個人層面的因素，如年齡、性別、受教育程度、吸煙狀況、體重指數(shù)、高血壓或糖尿病狀況。

Pure研究結(jié)果YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43CHDStorkeNo.56502292%Antiplatelets25.824.3Beta-blockers20.49.4ACE-I/ARB20.018.6Diuretics13.615.2CCB13.314.4BPlowering43.040.0Statins16.79.0受試者總體藥物使用情況YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43不同國家二級預(yù)防藥物的使用情況YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43N.Amerrica/EuropeS.AmericaMiddleEastS.AsiaChinaMalaysiaAfrica藥物使用率藥物使用率藥物使用率藥物使用率55.4%32.8%52.7%11.6%14.9%3.4%15.5%Antiplatelets605040302010045.4%37.0%44.9%11.9%12.5%1.9%6.8%50454035302520151050Beta-blockers46.8%40.2%26.2%6.4%12.8%6.8%7.8%50454035302520151050ACE-1/ARB56.7%19.0%37.3%4.8%15.9%1.4%2.0%6050403020100StatinsP<0.00111.6%072.8%24.8%4.5%6.2%1.8%19.9%64.8%1020304050607080StatinsHICUMICLMICLICOverall5.2%16.0%不同國家的城市和農(nóng)村

二級預(yù)防藥物的使用情況21.3%064.1%32.0%19.9%14.9%4.7%28.7%64.2%1020304050607080AntiplateletAgentsHICUMICLMICLICOverall20.1%20.2%YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43BetaBlockersUrbanRural藥物使用率藥物使用率藥物使用率藥物使用率46.4%46.9%35.7%24.5%13.2%9.2%14.2%6.1%23.5%15.6%HICUMICLMICLICOverall01020304050P<0.001P<0.001P<0.00154.6%42.6%35.7%24.3%10.9%10.1%8.0%4.0%22.8%15.5%HICUMICLMICLICOverall0102030405060ACEInhibitorsorARBs二級預(yù)防藥物的使用在不同經(jīng)濟水平的國家之間、國家內(nèi)部不同個體之間的變異度個體因素：年齡、性別、教育程度、體重指數(shù)、高血壓，糖尿病和吸煙YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Between-countryvariance(%)Within-countryvariance(%)OverallvarianceAntiplateletdrugs1.488(60.0%)0.990（40.0%）2.478βblockers1.464(59.8%)0.985（41.2%）2.449ACEinhibitororARB1.198(54.8%)0.990（45.2%）2.188Statin3.724（79.4%）0.967（20.6%）4.691Anyonedrugtype2.150（68.4%）0.995（31.6%）3.145二級預(yù)防藥物使用不足的情況普遍存在，包括高收入國家，在中低或低收入國家中尤甚，其中農(nóng)村地區(qū)用藥低于城市，尤其是在年輕、女性、受教育較少，吸煙、不肥胖或無糖尿病患者對于伴有或不伴有高血壓的心血管病患者，二級預(yù)防藥物使用有顯著差異，醫(yī)生更多考慮的是風(fēng)險因素而不是風(fēng)險。在二級預(yù)防藥物使用的差異上，國家的變異占2/3，國內(nèi)不同地區(qū)的變異占1/3(城市和農(nóng)村)。是否服用二級預(yù)防藥物與醫(yī)學(xué)沒有關(guān)系，最重要的因素有兩個：第一，我們生在哪個國家;第二，我們生活在農(nóng)村還是城市。我們需要一個體系，讓有證據(jù)的醫(yī)療手段可及且可支付得起。Pure研究結(jié)論Pure研究中β受體阻滯劑的使用狀況β受體阻滯劑的使用率在不同經(jīng)濟水平的國家之間、國家內(nèi)部不同個體之間均存在差異YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43Between-countryvariance(%)Within-thin-countryvariance(%)OverallvarianceAntiplateletdrugs1.488(60.0%)0.990(40.0%)2.478βblockers1.464(59.8)0.985(41.2%)2.449Statin3.724(79.4%)0.967(20.6%)4.691Anyonedrugtype2.150(68.4%)0.995(31.6%)3.145β受體阻滯劑的使用

隨經(jīng)濟水平的升高而增加YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43UrbanRuralBetaBlockers藥物使用率P<0.00146.4%46.9%35.7%24.5%13.2%9.2%14.2%6.1%23.5%15.6%HICUMICLMICLICOverall01020304050MalaysiaN.America/EuropeSAmericaMiddleEastChinaAfricaS.Asia中國和非洲地區(qū)β受體阻滯劑使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43藥物使用率45.4%37.0%44.9%11.9%12.5%1.9%6.8%50454035302520151050Beta-blockers冠心病患者診斷后數(shù)年

僅β受體阻滯劑使用率沒有下降YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43YearsSinceDiagnosisPfortrend0.2642Percent1015202530350-22-44-66-88-1010-12>12β受體阻滯劑在確診冠心病患者中的使用率隨年數(shù)的變化年齡、性別對β受體阻滯劑使用的影響年輕、女性患者使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43B-Blockers010203040AgeGroupPercentAge<50Age=50-60Age>=60SexB-Blockers010203040PercentFemaleMale17.4%23.9%教育程度、吸煙對β受體阻滯劑

使用的影響（剔除性別和年齡因素）受教育少、吸煙的患者使用率低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43EducationSmokingB-Blockers010203040Percent初級中級高級B-Blockers010203040PercentNeverFormerCurrent18.4%19.9%11.7%體重指數(shù)、糖尿病狀況對β受體阻滯劑使用的影響（剔除性別和年齡因素）YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43不肥胖、無糖尿病的患者使用率低B-Blockers010203040PercentBmi<2525<=bmi<30bmi>=30BMICategoriesDiabetesB-Blockers010203040PercentNoYes13.7%19.0%23.6%19.0%24.7%高血壓狀況對β受體阻滯劑使用的影響YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43無合并高血壓的心血管病患者使用率低HypertensionB-Blockers010203040PercentNoHypertensionHypertension50607010%28%N=153996衛(wèi)生經(jīng)費支出與β受體阻滯劑的

使用有很強的相關(guān)性YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43100020003000400000204060R=0.70βblockers(%)Healthexpenditure(perhead)dollarPure研究中中低收入國家的數(shù)據(jù)約70%來自中國，中低收入國家的β受體阻滯劑使用率低可反映中國的現(xiàn)狀。Pure研究發(fā)現(xiàn)：發(fā)生過冠心病或卒中的3070例中國患者中僅6.2%使用β受體阻滯劑在年輕、女性、受教育較少、吸煙、不肥胖或無糖尿病的患者中β受體阻滯劑的使用率低從Pure研究看我國β受體阻滯劑的使用率很低YusufSetal.Lancet.2011;378(9798):1231-43.β-B714pts/58.3%TreatedCHD1,262pts*/100%Non-Contraindication546pts/41.5%WithContraindication2pts/0.2%Noβ-B548pts/41.7%WhendiscussingwhatisessentialmedicinesforCHD,antiplateletagentismentionedinthemostfrequency,nextareβ-B(samewithstatins),thenfollowedbyACEI/ARB,CCBandnitrates.Physicians'opinionsonthereasonofwhyβ-B

necessaryforCHDare:ItisrecommendedaslevelImedicineintheguideline.Itissuggestedallpatientswithoutcontraindications(mostphysician)Itiseffectiveagainstanginaandrelievesymptomswell(2SHCV)Itiseffectivetotreatheartfailureandtopreventsuddendeath(SHCV)β-BAsANecessaryMedicineForCHDReasonsForNon-useOfβ-BUsageofβ-BInCHDTherapySomephysiciansdon’tfollowCHDGuideforusingβ-Binclinicalpractice.Somephysiciansdon’tknowthetargetheartratewell,andtheydon’tinterfereinHRaslongasthepatientshavenosymptomsofanginapectoris.SomephysiciansareworriedabouttoolowofHRandtoolowofBP.Thephysicianssaytheywillnotprescribeβ-Biftheythinkthepatientswouldbesensitiveforβ-B,theirHRorBPwoulddroptoolowto:HR:<45-55beats/minBP:<90-100/60mmHgSource:2010BetalocMarketingStrategicStudybyLoudon(Base=1,262patientdiaries)*WeightedDataβ受體阻滯劑使用率低的一個重要原因醫(yī)生對指南處方藥物依從性有待提高調(diào)查顯示：冠心病以及高血壓合并冠心病的治療方案中β阻滯劑的處方率僅為49.5%1.ZhengZJ,CroftJB,GilesWH,Circulation2001;104:2158-63.2.我國每年5O余萬人死于心臟性猝死。綜述與進展.2007;36(1):98..冠心病是心臟性猝死的最主要原因在美國，冠心病占心臟性猝死的潛在病因的比例高達62％我國每年有近50余萬人死于心臟性猝死，而在心臟性猝死患者中，80%的原因是冠心病1.ZhengZJ,CroftJB,GilesWH,Circulation2001;104:2158-63.2.我國每年5O余萬人死于心臟性猝死。綜述與進展.2007;36(1):98..親脂性的受體阻滯劑具有長期心臟保護作用（二級預(yù)防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項試驗匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J心梗5項研究匯總分析：

美托洛爾顯著降低心?；颊叩拟里L(fēng)險OlssonGetal.EurHeartJ1992;13(1):28-32.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353(9169):2001-7.哥德堡美托洛爾研究、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和Lopressor研究，5474例心梗患者分別接受美托洛爾200mg/天或安慰劑治療相對風(fēng)險性下降42%安慰劑（n=2721）美托洛爾（n=2753）P=0.002心肌梗死5項研究匯總分析：0123隨訪（年）120100806040200累計猝死病例數(shù)n=5474薈萃分析顯示：美托洛爾用于心肌梗死二級預(yù)防，降低總死亡率的風(fēng)險達23%FreemantleN,etal.BMJ.1999;318(7200):1730-1737.未接受β受體阻滯劑治療接受美托洛爾治療00.20.40.60.81.0優(yōu)勢比相對風(fēng)險降低23%1.000.77為了評估β受體阻滯劑用于急性心肌梗死患者的短期療效和在二級預(yù)防中的長期效果，選取54234例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用β受體阻滯劑的患者在長期試驗中的總死亡率的風(fēng)險相對于對照組下降了23%MERIT-HF心肌梗死亞組:美托洛爾作為心肌梗死二級預(yù)防，全面改善預(yù)后JánosiA,etal.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.安慰劑n=976美托洛爾緩釋片初始劑量12.5/25mg目標(biāo)劑量200mgn=950020406080100120140事件數(shù)總死亡P=0.0004心血管死亡P=0.0001猝死P=0.0004因心衰惡化死亡P=0.021MERIT-HF心肌梗死亞組：40%45%50%49%122741156475383317薈萃分析：美托洛爾短期或長期治療均可降低心肌梗死后的死亡風(fēng)險82項隨機研究（其中31項為長期隨訪）的薈萃分析表明，長期應(yīng)用β受體阻滯劑，AMI后的發(fā)病率和死亡率均顯著降低;β受體阻滯劑治療每年每百例患者可減少1.2例死亡,減少再梗死0.9次FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25長期治療（31項）短期治療（51項）死亡風(fēng)險-4%-23%82項有關(guān)β受體阻滯劑的隨機對照研究0-5-10-15-20-25長期治療（4項）短期治療（4項）死亡風(fēng)險-12%-20%8項有關(guān)美托洛爾的隨機對照研究β受體阻滯劑降低死亡風(fēng)險的益處

獨立于其他藥物之外需治療人數(shù)(NNT):應(yīng)用不同藥物治療n例心梗后患者2年，以避免1例患者死亡。例如應(yīng)用β阻滯劑治療42例心梗后患者2年可避免1例患者死亡，而抗血小板治療需治療153例患者才能獲得同樣益處。華法林鈣通道拮抗劑(地爾硫卓)他汀類抗血小板治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑β阻滯劑藥物需治療人數(shù)（NNT）*42無長期試驗結(jié)果15394∞63FreemantleN,etal.BMJ.1999;318:1730–1737.β受體阻滯劑降低死亡風(fēng)險的益處

獨立于抗血小板和溶栓之外05101520100%90%80%風(fēng)險比為0.66P=0.008使用β阻滯劑未使用β阻滯劑累計生存率隨機治療后的時間(月)SpargiasKS,etal.Heart.1999;81:25–32.使用β阻滯劑人數(shù)44340731520576未使用β阻滯劑人數(shù)154313341064729384MI患者心肌梗死后死亡風(fēng)險的降低

與β受體阻滯劑的應(yīng)用相關(guān)在心血管合作項目中對超過20萬例MI患者的回顧性分析表明，β受體阻滯劑的應(yīng)用與死亡率降低有關(guān)，并與其他因素如年齡、種族、伴肺部疾病、糖尿病、血壓、射血分數(shù)、心率、腎功能以及冠脈血運重建術(shù)等無關(guān)GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.年齡（歲）收縮壓（mmHg）美國心血管合作項目：05101520253035<7070-79≥80<100100-139≥140隨訪2年中的死亡危險（%）用β受體阻滯劑不用β受體阻滯劑11.318.715.324.022.633.116.928.110.417.29.814.800.511.522.5P=0.04術(shù)前使用β受體阻滯劑(n=637)PCI前應(yīng)用受體阻滯劑可有效降低

冠心病患者總體死亡率術(shù)前未使用β受體阻滯劑(n=1020)SharmaSKetal.Circulation2000;102:166-72隨訪15±3個月死亡率（%）0.781.96這是一個前瞻性研究，共入組接受冠狀動脈介入治療的患者1675例，有643人（38.4％）術(shù)前使用β-受體阻滯劑。中期隨訪時間為15±3個月，術(shù)前使用β-受體阻滯劑治療的患者與那未使用β-受體阻滯劑的患者相比總體死亡率顯著降低（0.78％和1.96％，P=004）。結(jié)論：PCI術(shù)前使用β-受體阻滯劑具有心臟保護作用。PCI后應(yīng)用受體阻滯劑可有效

降低心肌梗死患者死亡率1993年1月-1999年6月進行的一項前瞻性研究，共入組4553例心肌梗死患者，成功施行PCI術(shù)后，其中有2056例（45%）使用BBs，結(jié)果在術(shù)后30天的病死率由1.3%下降至0.8%，術(shù)后1年的病死率由6.0%降至3.9%。ChanAWetal.JAmCollCardiol2002;40:669–75PCI后時間（月）生存率（%）使用受體阻滯劑未使用受體阻滯劑P=0.001499.2%98.7%1P=0.1302

4

6

8

10

121.000.980.960.940.92096.1%94.0%β受體阻滯劑改善預(yù)后的益處獨立于血運重建術(shù)

——美國50個州234769例AMI回顧性研究Chen,J;Radford,MJ,etal.ArchivesofInternalMedicine,2000;160,947–952.05101520253035接受CABG接受PTCA未接受血運重建術(shù)1年死亡率（%）