藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，

簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships

SAR）

研究藥物的構(gòu)效關(guān)系

是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。第二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度作或作用方式不同分為：結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物第三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)影響全身麻醉藥從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，有氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響鎮(zhèn)靜催眠藥第四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特異性藥物與藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)密切相關(guān)其作用與體內(nèi)特定的受體相互作用有關(guān)同一藥理作用類型的藥物與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)（藥效結(jié)構(gòu)）第五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物和受體的相互作用第六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)

藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相似的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）。許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如第九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)磺胺類藥物青霉素類藥物第十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一eg：局麻藥、喹諾酮類藥物第十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。第十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一二、藥物結(jié)構(gòu)改造或修飾方法保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，產(chǎn)生新的藥物結(jié)構(gòu)，以克服藥物的缺點(diǎn)，這一過程為化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾。第十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（一）生物電子等排原理電子等排體

元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等它們的理化性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子把具有外層電子相同的原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。第十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一生物電子等排除具有相同總數(shù)的“外層電子”外，還要在分子大小、形狀(包括鍵角和雜化度)、構(gòu)象、電子云分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。第十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一生物電子等排體凡具有相似的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子第十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一經(jīng)典的電子等排體一價(jià)電子等排體：如鹵素和XHn基團(tuán)

X＝C、N、O、S(甲基、氨基、羥基、巰基）二價(jià)電子等排體：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三價(jià)電子等排體：-N＝、-CH＝四價(jià)電子等排體：＝C＝、＝N＝、＝P＝第十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一經(jīng)典生物電子等排體第十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一eg2：抗腫瘤藥物5-FU，是將代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中第五位的氫原子置換得到的。尿嘧啶5-FU第十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一Eg3:西咪替丁－雷尼替丁第二十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第二十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（二）前藥原理前藥是指用化學(xué)方法由有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性的衍生物。它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經(jīng)一系列的代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。這樣的結(jié)構(gòu)修飾原理為前藥原理。第二十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯口服后在體內(nèi)被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性對乙酰氨基酚阿司匹林第二十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一浙江一新制藥有限公司第二十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（三）硬藥和軟藥設(shè)計(jì)軟藥：設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。減少藥物的副作用第二十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾第二十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備2、有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對機(jī)體的刺激性；可產(chǎn)生較理想的藥理作用；3、可延長藥物的作用時(shí)間。溶解度刺激性維持時(shí)間第二十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一1．酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。有機(jī)堿羧酸類藥物第二十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物常與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉酸性

第二十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

磺胺嘧啶銀

磺胺嘧啶鋅

與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、結(jié)痂和促進(jìn)愈合。

第三十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比妥鈉苯巴比妥Na丙二酰脲結(jié)構(gòu)第三十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一酰亞胺類藥物還可以與強(qiáng)堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用氨茶堿

第三十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2．堿性藥物的成鹽修飾結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。第三十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一磷酸可待因馬來酸氯苯那敏第三十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、解離度或酸堿性增加藥物的穩(wěn)定性減少藥物的刺激性改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。第三十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一1．具有羧基藥物的修飾主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。

潑尼松龍單琥珀酸酯琥珀酸第三十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2．具有羥基藥物的修飾主要是酯化修飾

與羥基生成的無機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見

修飾的目的：為了增強(qiáng)含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性

第三十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一3．具有氨基藥物的修飾含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性降低毒副作用延長藥物的作用時(shí)間增加穩(wěn)定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。第三十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一對氨基水楊酸

苯甲酰氨基水楊酸

穩(wěn)定性第三十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（三）成環(huán)和開環(huán)修飾在腸道中重新環(huán)合阿普唑侖

在胃酸中水解開環(huán)第四十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第四十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一三、結(jié)構(gòu)修飾的目的（一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩(wěn)定性（三）延長藥物作用時(shí)間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發(fā)揮藥物的配伍作用第四十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一1、提高藥物的組織選擇性

eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提高在前列腺中的濃度，用于治療前列腺癌。

eg2:腸道用藥瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時(shí)達(dá)不到腸道下段，不能發(fā)揮作用。乙?；a(chǎn)物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發(fā)揮作用。第四十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2、增加藥物的穩(wěn)定性易水解、氧化的藥物采用適當(dāng)?shù)男揎棻Ｗo(hù)，增加其穩(wěn)定性。維生素A

維生素A醋酸酯第四十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物的吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄，因藥物的結(jié)構(gòu)不同有差異。將藥物酯化或成酰胺，被機(jī)體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，緩慢水解放出原藥，延長了原藥在體內(nèi)留存時(shí)間，使藥物作用時(shí)間延長。3、延長藥物的作用時(shí)間第四十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。庚酸酯癸酸酯第四十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一雌二醇天然的雌激素在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長鏈脂肪酯形成酯類不溶于水而成為延效制劑如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等在體內(nèi)緩慢水解，釋放母體藥物而延長療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周第四十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第四十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一增加藥物結(jié)構(gòu)中的脂溶性基團(tuán)，可以改善藥物在體內(nèi)的吸收，增加血藥濃度。如：氨芐西林——匹氨西林4、改善藥物的吸收第四十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一一些藥物注射給藥時(shí)，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，易分解失效。如羧芐西林口服時(shí)效果差。將側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對酸穩(wěn)定，可供口服，而且吸收性也得到改善。

第五十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一5、改善藥物的溶解性能藥物的溶解度是藥物發(fā)揮藥效的前提水中溶解度小的藥物，溶解速度慢，不能很好的發(fā)揮藥效。將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制成水溶性的前藥，增加其溶解度。一般是在結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)如：氯霉素——氯霉素丁二酸單酯鈉鹽第五十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一如抗腫瘤藥物中的氮芥類藥物，細(xì)胞毒作用強(qiáng)；制成環(huán)磷酰胺后，毒性降低。6、降低藥物的毒副作用第五十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，于是合成了一些含磷酰胺基的前體藥物。此類藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化產(chǎn)生活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。由于磷?；娮踊鶊F(tuán)的存在，使氮原子上的電子云密度降低，氮原子的親核性降低則烷基化能力也降低，毒性亦降低。環(huán)磷酰胺在體外無效，在體內(nèi)肝臟經(jīng)活化后才有作用。第五十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一1．酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。有機(jī)堿羧酸類藥物第五十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物常與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉酸性

第五十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

磺胺嘧啶銀

磺胺嘧啶鋅

與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、結(jié)痂和促進(jìn)愈合。

第五十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比妥鈉苯巴比妥Na丙二酰脲結(jié)構(gòu)第五十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2．堿性藥物的成鹽修飾結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。第五十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一7、配伍增效兩個(gè)藥物在人體中起協(xié)同作用，利用“拼合原理”將二者的結(jié)構(gòu)合在一起，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶解分為兩個(gè)成分，起協(xié)同作用。如：貝諾酯和茶苯拉明第五十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一如：氨芐西林、舒巴坦結(jié)合成具有雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物。具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶雙重作用，起到協(xié)同抗菌的作用第六十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一制劑學(xué)：加矯味劑、制成膠囊、包衣片藥物化學(xué)：在藥物結(jié)構(gòu)中引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)進(jìn)行修飾制成前藥，改變藥物的味覺。eg:氯霉素進(jìn)行酯化得到棕櫚氯霉素（無味氯霉素）

8、消除藥物的苦味第六十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧。適合于小兒應(yīng)用。第六十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一含羥基的氯霉素、紅霉素經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素碳酸乙酯后，其苦味消除。

R1R2OHCH3C2H5OCOCH3

第六十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一方法成酯成酰胺其它結(jié)構(gòu)的改變來達(dá)到優(yōu)化的目的第六十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾生物電子等排原理經(jīng)典生物電子等排體一價(jià)原子或基團(tuán)類、二價(jià)原子或基團(tuán)類、三價(jià)原子或基團(tuán)類、四價(jià)原子或基團(tuán)類電子等排體等非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)互換、類似極性效應(yīng)基團(tuán)的互換、官能團(tuán)的逆轉(zhuǎn)等前藥原理硬藥和軟藥結(jié)構(gòu)修飾方法成鹽修飾、酯化修飾、酰胺化修飾、成環(huán)和開環(huán)等結(jié)構(gòu)修飾的作用提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長藥物作用時(shí)間改善藥物的吸收改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用消除藥物的不良臭味發(fā)揮藥物的配伍作用小結(jié)第六十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第六十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系對藥物的藥理活性影響較大的性質(zhì)有：藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性……第六十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一一、溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響①水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)或擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（親水性）②藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）第六十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

藥物口服吸收過程:

過大或過小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收

第六十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后

P＝Co/CwP值通常較大，常用其對數(shù)lgP藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性第七十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。第七十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。第七十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一如：局麻藥作用于局部，不需要透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高；為保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。第七十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)增強(qiáng)水溶性如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性第七十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一分子結(jié)構(gòu)的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

第七十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2、解離度對藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度第七十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一酸性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率較低；堿性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率較高。第七十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一弱酸性藥物在胃中吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收第七十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一弱堿性藥物在腸道中吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收奎寧pKa（HB+)4.2麻黃堿pKa（HB+)9.6第七十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過血腦屏障達(dá)到腦部如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品第八十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一思考？阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪各部位吸收？西咪替丁（甲氰咪胍）第八十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第八十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥效的影響在藥物的結(jié)構(gòu)改造中，一些基本規(guī)律、基本方法、基本理論得到總結(jié)，如生物電子等排體、電子密度分布、官能團(tuán)、鍵合特性以及立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響。這些理論對新藥的設(shè)計(jì)及發(fā)展起重要作用第八十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第八十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一一、基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響第八十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一二、官能團(tuán)對藥效的影響

藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。第八十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基第八十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（二）鹵素

鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強(qiáng)。第八十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（三）羥基和巰基引入羥基-OH可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥第八十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（四）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易于通過生物膜。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對映異構(gòu)體，奧美拉唑氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。第九十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一五、醚和硫醚

醚中氧的孤電子對能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會(huì)對活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第九十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。

硫酸分子式中失去一個(gè)羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

第九十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對增加活性有利。[R-COOH]第九十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。第九十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（六）酰胺酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。

β內(nèi)酰胺類藥物鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺第九十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一（七）胺類胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽；另一方面含有未共用電子對的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。第九十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素麻黃堿第九十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一二、官能團(tuán)對藥效的影響1、烴基（-R）的引入，增大脂溶性2、鹵素（-X）的引入，增大脂溶性3、羥基（-OH）的引入，增大水溶性巰基（-SH）的引入，增大脂溶性4、氧醚鍵（-O-）的影響，脂水兩相分布硫醚鍵（-S-)的影響，增大水溶性亞砜或砜增大酯溶性。第九十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)的影響，穩(wěn)定性提高7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)的影響第九十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一第一百頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一三、立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響藥物對受體的作用部位有特殊的親和力，親和力來自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性。藥物和受體的相互作用有兩個(gè)條件：電性的互補(bǔ)性、立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響主要體現(xiàn)在：光學(xué)（對映）異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。第一百零一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一(一)原子間距離對藥效的影響第一百零二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一官能團(tuán)之間的距離對藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚第一百零三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一(二)立體異構(gòu)對藥效的影響第一百零四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一1.幾何異構(gòu)若雙鍵的四個(gè)取代基不同，會(huì)使得分子產(chǎn)生順反異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的官能團(tuán)排列相差大，理化性質(zhì)和生物活性都會(huì)有差別。第一百零五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一

如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性。鹽酸雷尼替丁的反式體

鹽酸雷尼替丁的順式體第一百零六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期一2.光學(xué)異構(gòu)

具有手性中心的藥物旋光