藥物肝腎毒性幻燈醫(yī)學課件

藥物肝腎毒性幻燈醫(yī)學26、我們像鷹一樣，生來就是自由的，但是為了生存，我們不得不為自己編織一個籠子，然后把自己關在里面?！┤R索27、法律如果不講道理，即使延續(xù)時間再長，也還是沒有制約力的。——愛·科克28、好法律是由壞風俗創(chuàng)造出來的?！R克羅維烏斯29、在一切能夠接受法律支配的人類的狀態(tài)中，哪里沒有法律，那里就沒有自由?！蹇?0、風俗可以造就法律，也可以廢除法律?！ぜs翰遜藥物肝腎毒性幻燈醫(yī)學藥物肝腎毒性幻燈醫(yī)學26、我們像鷹一樣，生來就是自由的，但是為了生存，我們不得不為自己編織一個籠子，然后把自己關在里面?！┤R索27、法律如果不講道理，即使延續(xù)時間再長，也還是沒有制約力的。——愛·科克28、好法律是由壞風俗創(chuàng)造出來的。——馬克羅維烏斯29、在一切能夠接受法律支配的人類的狀態(tài)中，哪里沒有法律，那里就沒有自由?！蹇?0、風俗可以造就法律，也可以廢除法律?！ぜs翰遜藥物對腎臟的毒性

北京大學臨床藥理研究所齊慧敏流行病學資料據(jù)SFDA藥品不良反應監(jiān)測中心報告，我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應，藥源性疾病的死亡人數(shù)已達到主要傳染病死亡人數(shù)的十倍以上。

藥源性腎臟疾病占34.2%

素質教育的宗旨是提高學生的綜合能力,使他們適應21世紀日新月異的社會發(fā)展。英語已成為社會生活和國際交往中不可缺少的工具。從某種意義上說,掌握了英語實際上就意味著把握了參與和發(fā)展的機會。我們教師除了要樹立全新的英語觀和學生觀外,還要把握好課堂教學,通過課堂教學學習英語的主渠道,把學生培養(yǎng)成具有良好素質的,并能靈活地運用學到的知識,有創(chuàng)意地解決各種問題的人才。在近幾年的初中英語教學中,我著重在以下幾方面作了一些嘗試。一、注意激發(fā)和培養(yǎng)學生的學習興趣心理學研究表明,學習興趣支配著學生的注意力,濃厚的學習興趣使學生在學習活動中注意力集中而穩(wěn)定;同時,興趣又調節(jié)著情感,濃厚的學習興趣使學生表現(xiàn)出巨大的學習熱情。而在以往的教學中存在著一個弊端:課堂上總是表現(xiàn)為我說你聽,我讀你跟,充斥著不帶感情色彩的句型轉換,不明就里的死記硬背。久而久之,不少學生對英語學習產生了"苦"的感覺,學生的學習興趣就漸漸消退。針對這一情況,在教學中我采取了以下激趣方法:(一)游戲激趣游戲是知識性、趣味性、競爭性的統(tǒng)一體。它順應學生活潑好動的天性,它能變"乏味"為"有趣",變被動接受為主動學習。如,針對學生很難在短時間內將每節(jié)課所學重點句型表達流利和記熟、記牢的情況,我經常利用"悄悄話"游戲,培養(yǎng)他們快速、準確地聽、說、寫新語言的能力。具體游戲的過程是:把全體學生按縱行分成若干組,教師把寫有所學新句型的紙條交給每一行的第一位學生,這位學生把紙條上的信息悄悄地口頭傳遞給下一位學生,不準傳遞紙條,聲音要小,速度要快,準確度要高,依次傳給每一行的最后一位學生,然后最后一位學生把聽到的信息迅速寫到黑板上,由每組持紙條的學生上臺校對。最后教師根據(jù)各組的傳遞速度和準確評定游戲結果。(二)競賽激趣好勝心強,不甘落后是中學生共同的心理特征。競賽正是利用這一心理特征而成為激發(fā)學生興趣最有效的手段之一。在英語教學中,競賽組織的形式靈活多樣,可以在個人與個人之間、個人與小組之間、小組與小組之間以及男女生之間等進行。競賽的內容豐富多彩,如英語書法競賽、知識競賽、朗誦競賽和表演競賽等。當然,對競賽過程和結果的評價要客觀、公正?？梢允且痪滟澱Z;也可以是一陣熱烈地掌聲;也可以是一個贊許的眼神;也可以是一個紅旗或紅星的標志。這些都會讓學生感到成功的喜悅,從而樹立起自信心,激發(fā)出巨大的學習熱情。實踐證明,不能激發(fā)起學生激情的教學是沒有活力的教學,甚至是失敗的教學。(三)情景激趣"成功的外語教學應在課內創(chuàng)設更多的情景,讓學生有機會運用學到的語言材料。"英語新教材給予我們提供了大量的情景。一般交際情景有:問候、介紹、致謝、約會、道別、邀請、送禮、稱贊、祝賀、歡迎等。實用的生活情景有:尋人尋物、電話交流、問路與指路、借物與歸還、購物和用餐、出游運動、看病就醫(yī)以及社會實踐等等。我根據(jù)教材內容設計情景,讓學生扮演不同的角色進行語言實踐,將枯燥的內容寓于有趣的情景教學之中,將課堂變成了生動活潑的英語交際場所。二、運用激勵機制,能提高教學質量我們相信,每一個學生都蘊藏著極大的學習潛能,每一個學生都有自己豐富而獨特的內心世界。教師應該與學生做朋友,相互溝通,平等相處,相互尊重。在教學上我盡可能地為學生提供學習空間,運用激勵機制,讓學生在不同的學習過程中獲得樂趣,獲得滿足感和成功感。通過長期的實踐,我認為運用好各種激勵機制能更好地提高教學質量。(一)目標激勵,能喚起學生探求目標的興趣與求知欲教學目標是課堂教學的出發(fā)點,是師生共同活動的指向。我們教師應首先使學生明確學習的具體目標,激發(fā)學生主動參與學習的求知欲。初中學生往往對篇幅較長的課文缺乏應有的耐心,難以認真研讀,這就要求我們教師在細心鉆研教材時,認真思考如何設計教學目標。例如:在教JEFCBook3,Lesson10"MakeOurWorldMoreBeautiful"一課時,教師可以問:"Whatdoyouthinkweshoulddotomakeourworldbeautiful?"先讓學生展開思維進行大膽想象、回答,然后再讓學生從課文中找答案,學生明確了學習目標,就產生了探求目標的動機與興趣,這就是教學目標的導向作用和激勵作用。(二)質疑激勵,能發(fā)展學生的發(fā)散思維,增強創(chuàng)新意識在平時的英語教學中,教師應多角度、多方位設置多種思考題,發(fā)展學生橫向、類比、逆向、聯(lián)想等發(fā)散思維,使學生不單單停留在理解和掌握所學內容的表層,而且能夠利用現(xiàn)學知識,結合已學知識去創(chuàng)造、探索,培養(yǎng)發(fā)散思維,增強創(chuàng)新意識。如在學習"Askingtheway"時,教師可引導學生看圖片或幻燈片,設置一些疑問,"Whereis…?""Whichisthewayto…?""HowcanIgetto…?"鼓勵學生認真思考,積極回答問題,引導學生的發(fā)散思維和創(chuàng)新意識。(三)情感激勵,能激發(fā)學生的學習熱情情感是人對客觀事物所持的態(tài)度和體驗。情感是智力發(fā)展的翅膀,積極的情感是人的認識活動的內驅力。有些學生對自己感興趣的內容學起來津津有味,而對不感興趣的東西則聽而不聞。相反,出于感激或敬佩,又常常對某教師所教學的課程產生一種莫名的學習動力。由此可見,情感是教育不可缺少的中介,是教學效果的制約因素。師生間只有情感相通、和諧才能使學生的學習心理處于最佳狀態(tài),達到在愉快的氣氛中獲取知識的目的?？傊?在整個英語課堂教學過程中,教師要運用多種激勵機制,充分調動全體學生學習英語的積極性、創(chuàng)造性,更快更好地實現(xiàn)教學目標,從而提高教學質量。三、培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思想能力創(chuàng)新教育是素質教育的重要內容,思維與想象是創(chuàng)造性思維的兩個重要組成部分,而發(fā)散思維又是創(chuàng)造性思維的形式之一。新教材要求我們能靈活地運用各種先進的教學手段,充分發(fā)掘學生的潛能,培養(yǎng)學生對語言的實際運用能力,特別是創(chuàng)新精神、創(chuàng)新能力,使每一個學生敢于思考、勤于思考、善于思考,敢于質疑、勤于質疑、善于質疑。這是培養(yǎng)學生創(chuàng)新能力的重要前提。我重點在對話教學和課文教學時進行創(chuàng)新能力的培養(yǎng):(一)在對話課中進行創(chuàng)新能力的培養(yǎng)英語對話課一直以學生反復操練課本中的對話內容為重點,以期達到知識遷移的目的。而傳統(tǒng)的教學模式顯得過于機械和單調,且語言背景又不符合學生的實際。如在教學"打電話"這一對話時,我就要求學生改成"自己打電話",讓學生進行"Pairwork",再與Partner一起設計出不少于8句的電話對話。十五分鐘后,學生們都爭著上臺演示他們"創(chuàng)作"的"作品"。他們的創(chuàng)作欲得到了開發(fā),表現(xiàn)欲得到了滿足,而且學生也體會到學英語的樂趣,因而越來越對學英語感興趣。(二)在課文講授中進行創(chuàng)新能力的培養(yǎng)現(xiàn)行新教材的特點是閱讀量大,詞匯量大,信息量大。如果要求學生機械地記憶和背誦課文,不僅加重學生的負擔,也是不夠現(xiàn)實的。所以我在課文教學過程中,要求學生在抓住文中重要詞匯、短語和句型的基礎上,來復述課文。這樣對語言的再加工過程,不僅是強化記憶、前后聯(lián)系、提高英語口語能力的過程,也是一個思維過程中培養(yǎng)創(chuàng)新能力的過程;同時又不拘一格,無固定的標準答案,給不同層次的學生以個性發(fā)展的空間,在分層教學中激發(fā)了學生的創(chuàng)新思維?？傊?我們的教學實踐就是要面向全體學生,關注每個學生的情感,激發(fā)他們學習英語的興趣,幫助他們樹立信心,使他們在學習過程中發(fā)展綜合運用語言的能力,培養(yǎng)創(chuàng)新精神,采用激勵式等教學模式,引導學生獨立思考,大膽質疑,勤于動手動腦,樂于學習,傾力創(chuàng)造,使學生成為全面發(fā)展的人才。初中語文閱讀課堂的現(xiàn)狀主要表現(xiàn)就是越俎代庖。為什么會出現(xiàn)這種越俎代庖的怪相呢，主要原因就是急功近利。受考試指揮棒的影響，迫于升學指標的壓力，一些教師只好“忍痛割愛”。很多通過學生自身努力就可以實現(xiàn)的目標，教師怕“耽擱時間”就替學生包辦代替了。其實，哪個語文老師不知道要培養(yǎng)學生的語文能力、哪個語文老師又不知道要提高學生的教育素質，又有哪個不曉得語文教學的任務和目標是多層次，綜合性的，是需要實踐來完成的。但是，受功利主義的驅使，學校領導、老師無奈地把素質教育變?yōu)樯龑W教育。單就閱讀教學來看，主要有以下三種表現(xiàn)：一是把閱讀課堂變“講堂”，教師根本不給學生自主讀書的時間和空間。二是變閱讀課堂為“練堂”，變體驗為認知，把富有人情味的語文課堂簡化成技能訓練場地。三是所謂的以讀促寫?！白x書破萬卷，下筆如有神”，確實是古人讀寫經驗的精華，但是，這里的“讀”不是著眼于形式技巧，而是著眼于內容，情感、精神實質。雖然，現(xiàn)在的中考已不是只考一篇文章，但作文仍具有舉足輕重的地位。且命題方式依然是我出題，你作文，在大多數(shù)情況下，別人給的題目不一定是自己想說的話，且作文時間就那么幾十分鐘，況且在升學重壓下，學生沒有課外閱讀，沒有火熱的生活實踐，因而也就沒有寫作的源泉。因此，考場上的測試往往是寫作技能的測試，而不是道德情操的考查，更不可能以一篇文章考出學生的綜合素質，這就給了投機者可乘之機，他們千方百計找中考作文“模子”。讓學生背范文，這種以犧牲人的發(fā)展，以犧牲人性為代價的讀寫結合治標不治本，即使破萬卷書也不能下筆如有神，因為真正的神不是形式，也不是技能，而是學生的思想，情感，道德情操，自我人格及豐富的人性。這樣的讀對于提高寫作水平毫無意義。這些急功近利的行為禁錮學生思維，扼殺了學生的創(chuàng)造，怎樣從急功近利的怪圈中走出來呢，有效途徑之一就是返璞歸真。何為返璞歸真，就課堂閱讀教學而言，就是讓課堂閱讀教學回歸樸實，扎實，以學生為主體的在教師指點引領下的深入的閱讀訓練。一堂語文課上，一篇課文的教學必須遵循循序漸進步驟，由整體感知到局部研讀再回到整體，最后聯(lián)系現(xiàn)實拓展延伸碰撞出時代的火花，而在這一過程中，學生必須老老實實地讀課文，而且必須毫不吝惜地把課堂上的時間拿給學生讀課文。關于讀書的意義朱熹有深刻見解：“書讀百遍、其義自見，謂書讀得熟，則不待解說，自曉其義也”。我們研讀課文的前提和基礎是讓學生先讀課文，先去自讀，也就是我們現(xiàn)代賞識的“先學后教”，教師在課堂切不可越俎代庖。著名的教育家葉圣陶先生也曾說，熟讀課文，就是在不知不覺中追求語言完美，誦讀的工夫，不論對語體、對文言都很重要，僅僅探究只是知識方面的事情，誦讀卻可以養(yǎng)成習慣，使語言不期而然近于完美。所以大凡輕松的語文課堂，卓有成效的語文課堂常常是把讀書貫穿于整個課堂教學之中的，不管采用哪種方式的讀，總之要讀，而且是以學生的讀為主體。三味書屋的壽鏡吾先生那“拗過去”、“拗過來”的讀書動作和神態(tài)使少年魯迅“疑心這是極好的文章”。壽鏡吾先生讀書的動作和神態(tài)使魯迅對讀書、乃至走上文學的道路不能不產生影響。一代名師于漪老師之所以酷愛語文，恐怕與她幼年時受“朗讀時頭與肩膀左右搖擺著”悲歌慷慨的國文教師的影響不無關系下吧！。教育家葉老作過一個生動的比喻，他把課堂教學比作哄小孩子吃飯任憑父母把飯食夸耀得多么香甜，多么有營養(yǎng)，如果孩子不把飯食吃下去這個孩子還是胖不起來。因此，越俎代庖使不得，急功近利急不得，返璞歸真是真諦。藥物對腎臟的毒性

北京大學臨床藥理研究所齊慧敏流行病學資料據(jù)SFDA藥品不良反應監(jiān)測中心報告，我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應，藥源性疾病的死亡人數(shù)已達到主要傳染病死亡人數(shù)的十倍以上。

藥源性腎臟疾病占34.2%

藥物對腎臟的毒性

腎臟是藥物中毒作用主要靶器官的原因藥物的腎臟排泄過程腎臟排泄過程中藥物的相互作用腎功能不全對藥代動力學的影響腎功能不全對藥物代謝的影響常用腎毒性藥物及其腎臟損害腎臟是藥物中毒作用的

主要靶器官由于腎臟大量的血流灌注、腎小管濃縮、排泌的功能特點及髓質腎單位腎小管間質區(qū)域血液供應相對不足的特點成為藥物中毒的主要靶器官。

腎臟是藥物中毒作用的

主要靶器官一

腎臟易受藥物損害的原因1腎臟血供應量大2內皮表面積大：與藥物接觸面積大3藥物或排泄物在腎臟濃度高4腎臟對藥物敏感性高，代謝率增高耗氧增高

5老年人腎功能儲備力下降，腎臟細胞線粒體減少，NaK–ATP酶功能紊亂藥物的腎臟排泄過程腎小球的濾過是指當血液流過腎小球時，血漿中的水份及小分子物質進入腎小囊形成原尿的過程。原尿除不含大分子量蛋白質，其它成分與濃度和血漿基本一致。

藥物的腎臟排泄過程影響腎小球的濾過的因素濾過膜的通透性，分子量超過69000的物質如球蛋白、纖維蛋白原等，不能通過濾過膜。濾過分子電荷性質，阻止帶負電荷的大分子濾過；帶正電荷的大分子較容易通過內皮細胞層和基膜。

藥物的腎臟排泄過程腎小球濾過作用的動力是有效濾過壓腎小球有效濾過壓=腎小球毛細血管血壓

－(血漿膠滲壓+囊內壓)腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)：單位時間內腎臟生成的超濾液量稱為腎小球濾過率。人體正常的腎小球濾過率為80-120ml/min。

藥物的腎臟排泄過程腎小管的重吸收：腎小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。腎小管的重吸收分為被動和主動重吸收。腎小管的排泌：腎小管排泌藥物是主動轉運過程，需有載體參與，有飽和現(xiàn)象。分泌機制相同的兩類藥物合用，可發(fā)生競爭性抑制。。

腎臟排泄過程中藥物的相互作用腎小管重吸收對藥物的相互作用的影響酸、堿性藥可在腎小管內通過簡單擴散重吸收。酸性尿液可使弱堿性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。反之，堿性尿液可使弱酸性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。腎小管重吸收對藥物的相互作用的影響尿液PH改變對藥物排泄的影響尿液PH排泄量增加的藥物堿性水楊酸類、苯巴比妥、呋喃妥因、雙香豆素、萘啶酸、鏈霉素、對氨基水楊酸酸性嗎啡、哌替啶、抗組織胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹、奎尼丁、丙咪嗪腎小管重吸收對藥物的相互作用的影響尿液PH對弱酸、弱減性藥物轉運的影響PH弱酸性藥物弱堿性藥物酸性解離少多脂溶性高低被動轉運容易不容易堿性解離多少脂溶性低高被動轉運不容易容易此片重讀腎小管重吸收對藥物的相互作用的影響有機酸與有機堿類藥物有機酸有機堿水楊酸、青霉素嗎啡、奎寧呋喃妥因、新青II維生素B、新斯的明乙酰唑胺、先鋒I肼苯噠嗪、普魯卡因速尿、先鋒V胍乙啶、美加明甲氨喋呤、噻嗪類利尿藥多巴胺、度冷丁消炎痛、丙磺舒、組胺、氨氯吡咪氯磺丙脲5-羥色胺、妥拉蘇林保泰松、PAS氨苯喋啶、季胺類化合物調節(jié)PH加速藥物排泄解毒腎小管排泌對藥物的相互作用的影響腎小管排泌對分泌機制相同的兩類藥物存在競爭性抑制。如丙磺舒和青霉素合用。兩種酸類或兩種堿類藥物并用競爭載體。腎小管排泌對藥物的相互作用的影響腎小管排泌競爭抑制藥物

藥物競爭抑制的藥物丙磺舒青霉素吲哚美辛、萘普生水楊酸丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺胺苯吡唑雙香豆素氯磺丙脲保泰松青霉素尿液PH對化療藥物作用的影響藥物活性增強堿性環(huán)境酸性環(huán)境鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素四環(huán)素、呋喃坦啶紅霉素、先鋒霉素茶啶酸酸化尿液的藥物：NH4cl、vitc、Cacl2、烏洛托品+NH4cl→甲醛甲醛+磺胺→沉淀磺胺藥+NH4cl→配伍禁忌腎功能不全對藥代動力學的影響腎小球的濾過↓分泌功能↓引起藥代動力學改變經腎排泄藥物蓄積AUC↑T1/2延長影響藥物分布容積Vd腎功能不全導致藥物分布容積改變地高辛↓20-30%分布升高的藥物甲狀腺素、苯妥英、磺胺類、青霉素、強力霉素、二氮嗪、安妥明腎功能不全對藥物血漿蛋白結合率的影響腎功能不全時，弱酸性藥物血漿蛋白結合率↓游離藥物濃度↑（1）低蛋白血癥（2）結合抑制物蓄積（3）白蛋白結合率發(fā)生改變，與藥物親和力↓慢性腎病a-酸性糖蛋白↑腎功能不全對藥物代謝的影響腎臟具有代謝藥物功能1-羥化酶改變，活性vitD3生物轉化障礙。常用腎毒性藥物及其腎臟損害常用腎毒性藥物

非甾體抗炎藥、抗微生物藥、化療藥、影響水電平衡的藥物、其它藥物、中藥藥物腎臟損害藥物腎臟損害病理表現(xiàn)藥物引起腎臟的不良反應的發(fā)病機制藥物性泌尿系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)非甾體抗炎藥包括：非那西汀

阿司匹林

醋氨酚

氨替比林

氨基比林等在治療劑量范圍內對正常人的腎臟只有很小影響，但對易感個體影響較大。長期大量應用可引起腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎。濫用可引起腎盂變異細胞癌、膀胱癌等。非甾體抗炎藥臨床表現(xiàn)：尿道感染癥狀、排尿困難、

腎絞痛伴有少尿、蛋白尿、不同程度

的血尿、氮質血癥和貧血。

抗微生物藥氨基糖苷類、多粘菌素包括：卡那霉素

多粘菌素B

多粘菌素E

鏈霉素

阿米卡星

奈替米星等環(huán)丙氟哌酸化療藥順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干擾素、環(huán)孢菌素A抗微生物藥可引起腎混濁腫脹、急性腎小管壞死、

鈉耗竭抗微生物藥四環(huán)素類大劑量靜脈滴注可引起腎皮質斑塊性

壞死。臨床表現(xiàn)：食欲不振、惡心、腹瀉、

伴有鈉耗竭的進行性腎功能損傷。

抗微生物藥頭孢菌素類包括：頭孢噻啶、頭孢噻吩可引起Coombs試驗陽性，急性腎小

管壞死。新頭孢類很少發(fā)生腎臟毒性。其它抗微生物藥物

磺胺類：可引起尿結晶、腰痛、血尿甲氧西林：大劑量可引起間質性腎炎。

影響水和電解質平衡的藥物

皮質激素、雄激素：可引起水鹽貯留。氯環(huán)丙脲：可引起吸收性低鈉血癥。地美環(huán)素、西沙比利：可引起可逆性腎性尿崩癥。鋰鹽：可損傷尿濃縮功能，引起慢性

腎小管萎縮和間質纖維化。醋唑磺胺：可引起腎臟鈣質沉著病和

腎結石。

其它藥物苯茚二酮：可引起可逆性間質腎炎。三甲雙酮：可引起蛋白尿、腎病綜合

征。D－青霉胺：可引起腎病綜合征、膜性

腎小球腎炎。

其它藥物金制劑：可引起膜性腎小球腎炎、蛋

白尿。環(huán)磷酰胺：可引起出血性膀胱炎。琥珀膽堿：可引起肌球蛋白尿、急性

腎炎。乙醇：可引起急性腎炎。其它藥物奧美拉唑蝮蛇抗栓酶雷尼替丁ACEI

中藥木通草烏益母草蒼耳子苦楝皮天花粉牽牛子土貝母馬兜鈴土荊芥巴豆蘆薈使君子葛根素鐵腳威靈仙大楓子海馬鉆地風昆明山海棠雷公藤罌粟殼白花丹山慈菇魚膽臘梅根朱砂野百合蜂蜜蜂毒全蝎蜈蚣砒霜雄黃安宮丸天麻輕粉鉛丹藥物腎臟損害病理表現(xiàn)

常見的有：①腎前性腎衰竭（ACE抑制劑、NSAID、利尿劑）；②腎小管壞死（抗菌藥、化療藥、造影劑、甘露醇、馬兜鈴酸、利福平、各種重金屬）；③腎乳頭壞死（NSAID）；④急性間質腎炎，北京大學第一醫(yī)院腎科資料，急性腎間質-小管病變中藥物所致急性間質性腎炎占73.7%，主要由抗菌藥等引起；藥物腎臟損害病理表現(xiàn)⑤急進性腎小球腎炎，特別是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要見于丙基硫氧嘧啶等；⑥溶血性尿毒癥（腫瘤化療藥物，如絲裂霉素、順鉑等）；⑦腎內梗阻引起的ARF，如磺胺類藥物結晶及VitD過量引起的高鈣血癥、醋唑磺胺；⑧慢性間質—小管性腎炎（含馬兜鈴酸類藥物、環(huán)孢素腎病、NSAID等）。藥物性急性腎衰竭檢出率北京大學第一醫(yī)院腎內科自1988年至1999年十年腎活檢證實的藥物相關急性腎衰竭（ARF）占腎實質性ARF的29.9%；自1990年1月至2001年12月11年間慢性腎臟疾病基礎上發(fā)生的ARF中與藥物因素相關者占37.5%。腎功能受損直接影響藥物的排泄，加重藥物對腎臟的毒性，因此對不同程度的腎功能損傷患者應相應減少藥物劑量?？股匾鸬募毙阅I衰竭檢出率單純抗生素引起的ARF占藥物相關性ARF的35%，抗生素與解熱鎮(zhèn)痛藥合用引起的ARF占藥物相關性ARF的12%。藥物引起腎臟的不良反應

的發(fā)病機制①腎小球濾過率降低；②直接損害腎臟及其功能，干擾細胞代謝酶。③免疫性損害：用藥后發(fā)生免疫反應，免疫復合物在腎小球基底膜上沉積，引起局部炎癥反應；或藥物與腎組織具有相同的抗原性，誘發(fā)原位免疫反應；或腎臟作為全身性血管炎的一部分(如過敏性紫癜)及細胞免疫+體液免疫+超敏反應（急性過敏性間質性腎炎）。

藥物引起腎臟的不良反應

的發(fā)病機制④阻塞泌尿道而引起間接損害：如磺胺類等在腎小管中形成結晶而導致阻塞；維生素D等藥物引起高鈣血癥造成尿路鈣結石而阻塞尿路。藥物性腎損害程度與藥物濃度及時間有關，多見于大劑量、長期用藥者；而③屬于特異體質反應型，腎損傷和劑量關系不密切。藥物性泌尿系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)：腎病綜合征

急性腎炎綜合征急性腎衰綜合征急性過敏性間質性腎炎慢性間質性腎炎急性梗阻性腎病溶血性尿毒癥綜合征可逆性腎性尿崩癥（如地美環(huán)素）出血性膀胱炎（如環(huán)磷酰胺）藥源性腎病綜合征

引起腎病綜合征的藥物

青霉胺；汞劑；有機金、鉍、銀；海洛因；丙磺舒；三甲雙酮。卡托普利急性腎炎綜合征引起急性腎炎的藥物：琥珀膽堿、乙醇。藥源性過敏性紫癜腎炎見于：青霉素、別嘌呤醇、噻嗪類利尿藥。急性過敏性間質性腎炎藥源性見于：青霉素類；頭孢菌素類；磺胺類；氨基糖代類；喹諾酮類；利福平；異煙肼；萬古霉素；呋喃妥因；NSAID；利尿藥；別嘌呤醇；氫氧化鋁；安定。藥源性急性腎衰綜合征引起急性腎小管壞死常見藥物：抗菌藥物：氨基糖代類；多肽類（粘菌素、多粘菌素、萬古霉素）；一代頭孢；二性霉素B；磺胺類。腫瘤化療藥物和免疫制劑：順鉑、絲裂霉素、環(huán)孢素A、青霉胺。造影劑。其他：氨氟醚、甘露醇、安菲太明、海洛因。重金屬。有機溶劑：如四氯化碳、乙二醇、甲苯、苯、醇。藥源性急性腎衰綜合征RPGNⅢ型：引起的藥物主要見于丙基硫氧嘧啶等。急性腎小管壞死急性過敏性間質性腎炎藥源性慢性間質性腎炎綜合征引起的藥物見于：NSAID、含馬兜鈴酸類藥物、環(huán)孢素A腎病等。按照腎功能損害程度，粗略估計經腎排泄藥物的用量腎功能肌酐清除率（ml/min）40~6010~40<10指標血清肌酐（μmol/L、mg/dl）177(2)177~884(2~10)>884(10)

血尿素氮（mmol/L、mg/dl）7.1(20)7.1~21.4(20~60)>21.4(60)藥物用量按正常量的%計算75~10050~7525~50按病人血清肌酐值(Scr)推算用藥延長間期法的用藥間期計算公式病人用藥間期＝正常人用藥間期(h)×病人血清肌酐值（mg／d1）減量并延長間期法鑒于延長間期法在兩個峰濃度之間的間隔時間會很長，保持有效血濃度時間往往較減量法為短，影響對危重病人的治療，故提出每l?個正常用藥間期給藥一次，每次給正常量的?，以期血中藥物濃度確保在高峰濃度與谷濃度的范圍之間而保證療效。按病人肌酐清除率(Ccr)來推算用藥此法一般比用肌酐來推算的公式精確，但較復雜，且須知道藥物每小時排泄常數(shù)K(正常人)，非腎與經腎排泄的分數(shù)(a，b)及正常藥物半衰期t1/2減量法的藥物劑量計算公式K=a+b·Ccr延長間期法的用藥間期計算公式患者用藥間期＝正常人用藥間期×病人血中藥物半衰期（Kf=病人Ccr/正常人Ccr）ThankYou藥物與肝臟北京大學臨床藥理研究所齊慧敏藥物與肝臟肝臟在藥理學中的作用藥物對肝臟的作用保肝藥作用對藥物代謝酶的誘導作用對藥物代謝酶的抑制作用引起藥物性肝病肝臟對藥物代謝動力學的影響肝臟對藥效學的影響

一

肝臟在藥理學中的作用

1肝臟是藥物消化、吸收的重要關卡藥物→消化道吸收→門脈→攝取肝臟結合→血液循環(huán)代謝→膽汁→排泄

如青蒿素肝臟在藥理學中的作用首過效應：也叫第一關卡效應(first-passeffect)，指口服藥物有些極易在肝中代謝滅活，第一次通過肝臟時大部分被破壞，使進入血液循環(huán)的有效藥量減少，影響生物利用度，使藥效降低。制定劑量方案時應注意。肝臟在藥理學中的作用肝腸循環(huán)：藥物經肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出體外。如果有些藥物在腸腔內又被重吸收便形成肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)可延長藥物作用時間。肝臟在藥理學中的作用

2肝臟是藥物代謝的重要器官藥物代謝的最終結果

轉化為無活性物質

無活性藥物轉化為有活性的代謝產物

將活性藥物轉化為其它活性物質

產生有毒物質肝臟在藥理學中的作用藥物代謝所涉及的化學反應：

Ⅰ相反應：氧化、還原、水解Ⅱ相反應：結合

其中絕大多數(shù)由位于肝細胞內光面內質網親脂膜上的特異的酶催化完成，主要涉及的酶有11種：肝臟在藥理學中的作用依賴于細胞色素P450的單氧化酶轉磺基酶葡萄糖醛酸轉化酶谷胱甘肽S－轉移酶醇脫氫酶甲基轉移酶

肝臟在藥理學中的作用單胺氧化酶乙基轉移酶氧化硫還原酶硫氰酸酶及氰化物結合酶羧酸酯酶和酰胺酶藥酶的基因多態(tài)性藥物對肝臟的藥理作用

1對藥物代謝酶的誘導作用①

具有藥酶誘導作用的藥物巴比妥類、乙醇、灰黃霉素、抗癲癇藥、保泰松、氯丙嗪、皮質激素、利福平、甲氧氟烷、農藥殺蟲劑等

藥物對肝臟代謝藥酶的作用②

藥酶誘導作用機理：

促進酶的合成速率

抑制酶的降解速率

增強酶活性藥酶誘導作用機理例:苯巴比妥的藥酶誘導作用機理a抑制肝細胞微粒體中磷脂酶活性→減少內質網膜上磷脂的分解，影響磷脂代謝→內質網增生

→蛋白合成增加b加速細胞核內的轉錄過程→蛋白合成增加c誘導原卟啉鐵的合成→肝細胞微粒體細胞色素P450合成增加

藥物對肝臟代謝藥酶的作用③藥酶誘導劑對藥物的影響藥物（誘導劑）被誘導藥

巴比妥類氯丙嗪、雙香豆素類抗凝藥、皮質類甾醇

多西環(huán)素、口服避孕藥、苯妥英

保泰松皮質類甾醇

灰黃霉素華法林

利福平雙香豆素類、口服避孕藥、甲苯磺丁尿苯妥英皮質類甾醇、口服避孕藥、甲苯磺丁尿乙醇雙香豆素類、苯妥英

藥物對肝臟代謝藥酶的作用④

藥酶誘導的結果：

藥物代謝加快，

血藥濃度降低，

治療效果下降

藥物對肝臟代謝藥酶的作用⑤

藥酶誘導的特點：

有潛伏期；

速度與誘導物濃度成正比；

撤除誘導物，酶活性持續(xù)一段時間；

酶誘導效應與pH、溫度有關。

藥物對肝臟代謝藥酶的作用2對藥物代謝酶的抑制作用①

具有藥酶抑制作用的藥物吡咯類抗真菌藥物如酮康唑、大環(huán)內脂類抗生素、選擇性5-HT重攝取抑制劑如氟西丁、鈣離子拮抗劑、利多卡因、胺碘酮、柚子汁、西咪替丁、氯霉素、異煙肼、別嘌呤醇、口服避孕藥、對氨基水楊酸等。(2)

藥酶抑制作用機理藥物和P450酶活性部位親和力強，作為酶的底物結合，從而抑制酶的活性。如西咪替丁，特點作用快、持續(xù)時間短、可逆。藥物和藥酶結合后，改變酶的立體結構，使NADPH大量消耗，造成藥物氧化時脫偶聯(lián)現(xiàn)象，抑制作用穩(wěn)定、不可逆，如口服避孕藥。(2)

藥酶抑制作用機理藥物阻礙別的藥物進入肝微粒體內，使微體酶難與藥物結合。改變了各種形式的細胞色素P450酶的比例。最終導致藥酶數(shù)量減少，活性降低，起到抑制作用。

(3)藥酶抑制劑對藥物的影響藥物(抑制劑)被抑制藥

氯霉素雙香豆素類、苯妥英、甲苯磺丁尿保泰松氯磺丙尿、苯妥英、甲苯磺丁尿、S(-)華法林西米替丁地西泮、華法令、普萘洛爾異煙肼苯妥英雙硫侖乙醇、苯妥英、S(-)華法林別嘌呤醇硫唑嘌呤、6－巰基嘌呤甲基多巴肼L－多巴藥物性肝損害流行病學資料據(jù)SDA藥品不良反應監(jiān)測中心報告，我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應，藥源性疾病的死亡人數(shù)已達到主要傳染病死亡人數(shù)的十倍以上。國外文獻報道，藥物性肝損害發(fā)生率為9.5%

肝臟易受藥物性損害的原因肝臟是人體代謝的主要器官藥物經肝臟代謝肝血流量大占心排出量的20-25%。藥物性肝病的分類急性型中毒性肝病膽汁郁積性肝病病毒性肝炎樣肝損傷膽紅素代謝障礙慢性型慢性活動性肝病肝硬化型慢性脂肪肝引起肝病的藥物和發(fā)病機理中毒性

肝病直接中毒：如四氯化碳中毒，兒童服用過量的硫酸亞鐵。間接中毒：通過改變或競爭抑制正常代謝物，干擾正常的代謝或分泌過程，經過一階段引起肝細胞壞死或脂肪變。如四環(huán)素抑制蛋白質合成，干擾脂質代謝，引起脂肪肝。引起肝病的藥物和發(fā)病機理

中毒性肝病藥物或藥物代謝后生成自由基、氧基、親電子基等，損害肝細胞

自由基、氧基

膜脂質過氧化

膜破壞溶酶體酶釋放釋放酶類

藥物親電子基

共價結合

肝細胞受損或破壞

膜泵受損等

P450酶

引起肝病的藥物和發(fā)病機理

中毒性肝病毒性代謝物和肝細胞大分子結合→肝細胞壞死。中毒性肝病特點肝損速度快，結構崩潰，功能消失，引起小葉壞死或脂肪變。引起肝病的藥物和發(fā)病機理膽汁郁積性肝病與膽鹽形成不溶性復合物；改變肝細胞骨架和毛細管結構；降低肝細胞對膽鹽的攝取和排泄單純郁膽型：如雄性激素類、炔諾酮干擾結合膽紅素從微粒體分泌入毛細膽管。郁膽兼炎癥：神經安定類：氯丙嗪、地西泮;抗甲狀腺藥:硫脲類、他巴唑；抗生素：紅霉素、灰黃霉素；口服降血糖藥：甲苯磺丁尿；其他；硫唑嘌呤、保泰松、丙磺舒引起肝病的藥物和發(fā)病機理病毒性肝炎樣肝損傷

藥物代謝物與肝蛋白質結合，生成抗原，誘發(fā)變態(tài)反應→肝細胞損傷。1.抗結核藥：異煙肼、利福平2.麻醉藥：