透視糖化血紅蛋白胰島素治療初始之選禮來優(yōu)泌樂

透視糖化血紅蛋白（A1C）胰島素治療初始之選當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)糖化血紅蛋白：血糖評價金標(biāo)準(zhǔn)

A1C測定更穩(wěn)定，更準(zhǔn)確A1C檢測血糖檢測患者日間差異

<2%12–15%測定的穩(wěn)定性已實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化41％的設(shè)備會出現(xiàn)顯著誤差室溫下穩(wěn)定性穩(wěn)定放置1-4小時，血糖降低3-10mg/dlDiabetesCare2009;32（7):1327采用與DCCT/UKPDS一致的方法并進(jìn)行標(biāo)化；血糖檢測則不易標(biāo)化是反映血糖總體水平和長期并發(fā)癥風(fēng)險的更好標(biāo)識不需要空腹或定時采血受應(yīng)激等急性狀態(tài)的影響小目前用于指導(dǎo)糖尿病管理和調(diào)整治療當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)流行病學(xué)研究揭示：高A1C伴有微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險增加循證醫(yī)學(xué)研究顯示：降低A1C可降低微血管和大血管風(fēng)險，降低全因死亡A1C達(dá)標(biāo)意義重大當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)我國A1C達(dá)標(biāo)率并不理想≥6.5%

92%

74%

89%

77%7.601234567891011121998200120032006HbA1c(%)PanChangyu,CurrMedResOpin2009,25(1):39–45當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)愿景與現(xiàn)實(shí)之間巨大的鴻溝如何跨越？當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)改變認(rèn)知--關(guān)注HbA1C達(dá)標(biāo)改變理念--重視HbA1C達(dá)標(biāo)改變行為--科學(xué)HbA1C達(dá)標(biāo)客觀判斷形勢審慎制定對策當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)高度成就氣度，視界決定疆界。當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)診斷時機(jī)較晚治療時機(jī)較晚相對保守的治療理念：傳統(tǒng)的階梯式治療模式治療藥物選擇：胰島素起始治療的時機(jī)和方式達(dá)標(biāo)率低下的原因分析胰島素治療方案的合理選擇：時機(jī)&方式當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)傳統(tǒng)的糖尿病治療流程面臨挑戰(zhàn)飲食及生活形態(tài)改變單一口服藥口服藥聯(lián)合治療口服藥劑量最大化口服藥+胰島素胰島素漸進(jìn)式治療胰島素：最后一道防線當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)根據(jù)患者體重選擇治療方案

超重、肥胖患者

飲食、運(yùn)動、控制體重+二甲雙胍3個月血糖未達(dá)標(biāo)加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類格列奈類、α-糖苷酶抑制劑3個月血糖未達(dá)標(biāo)

加用胰島素

正常體重患者

飲食、運(yùn)動、控制體重+加用以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類磺脲類、格列奈類α-糖苷酶抑制劑3個月血糖未達(dá)標(biāo)

加用胰島素2007版中國2型糖尿病防治指南當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)ADA&EASD共識(2009)ADA指南(2010)DiabetesCare.2009;32(1):193-203.a.除了格列本脲（優(yōu)降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。一經(jīng)診斷：生活方式干預(yù)+二甲雙胍生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素第一步第二步第三步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖、水腫/CHF、骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+GLP-1激動劑b無低血糖、體重減輕、惡心嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a尚未充分驗(yàn)證的治療次選充分驗(yàn)證的核心治療首選

注：每次就診強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個月檢測A1C直到A1C<7%，然后至少每6個月檢測一次，A1C≥7%時干預(yù)方式應(yīng)該改變。權(quán)威指南一致建議應(yīng)及時啟動胰島素治療當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)該出手時就出手

亮劍

把握時機(jī)，把握未來

過錯是暫時的遺憾

錯過是永遠(yuǎn)的災(zāi)難當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)

胰島素選擇策略：更加符合生理，能夠全面安全控制血糖根據(jù)患者血糖曲線選擇適宜胰島素劑型胰島素劑型的選擇不夠合適

也是達(dá)標(biāo)率低下的重要原因沒有最好，只有更適合。當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)A1C達(dá)標(biāo)關(guān)鍵：空腹餐后血糖均達(dá)標(biāo)A1C空腹血糖餐后血糖DiabetesCare2009;32(Suppl2):S199有效達(dá)標(biāo)的藥物選擇：兼顧空腹餐后當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)貢獻(xiàn)率(%) <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2HbA1c(%)020406080餐后血糖空腹血糖DiabetesCare2003;26:881不同A1C水平，

空腹和餐后血糖的貢獻(xiàn)率不同無論在何種A1C水平，都應(yīng)兼顧空腹和餐后血糖控制當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)預(yù)混胰島素：全面控制血糖預(yù)混胰島素類似物同時提供快速的餐時胰島素和中效胰島素，兼顧控制空腹和餐后血糖對于A1C不太高的患者，預(yù)混類似物通過降低餐后高血糖，有效達(dá)標(biāo)，可作為胰島素起始治療的選擇對于A1C很高的患者，預(yù)混胰島素類似物可有效降低空腹血糖，促進(jìn)達(dá)標(biāo)當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25

同時提供快速餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素賴脯胰島素精蛋白結(jié)合賴脯胰島素混懸液優(yōu)泌樂2525%75%

作為胰島素起始治療：兼顧餐后血糖，較基礎(chǔ)胰島素更好改善A1C較預(yù)混人胰島素更好改善餐后血糖，減少血糖波動當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)胰島素治療方案起始與調(diào)整策略1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基礎(chǔ)－餐時多次胰島素預(yù)混胰島素

BIDorTID預(yù)混胰島素

BIDorQD基礎(chǔ)胰島素

+OADs胰島素起始治療:胰島素強(qiáng)化治療:OAD不達(dá)標(biāo)患者當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)James研究：優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較：優(yōu)泌樂25更好的控制餐后更優(yōu)的實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo)RoachandMalone研究：優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較：三餐前血糖控制效果相似更優(yōu)的實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo)優(yōu)泌樂25同甘精胰島素比較研究當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂?25和甘精胰島素比較

優(yōu)泌樂?25早晚餐后血糖增加幅度更小P<0.001早餐后血糖平均變化值(mg/dl)n=67例2型糖尿病患者早餐后晚餐后晚餐后血糖平均變化值(mg/dl)JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044P<0.00116weeks當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)P=0.036早餐后血糖達(dá)標(biāo)率（%)n=67例2型糖尿病患者優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較:

優(yōu)泌樂25組早晚餐后2h血糖達(dá)標(biāo)率更高晚餐后血糖達(dá)標(biāo)率（%)P<0.001JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044PPG<180mg/dl16weeks早餐后晚餐后當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25與甘精胰島素

在初始使用胰島素患者的療效比較-1.3-0.9基線終點(diǎn)與基線的差值-20246810甘精胰島素+二甲雙胍優(yōu)泌樂25+二甲雙胍7.4p<0.001p<0.001*?HbA1c(%)終點(diǎn):*p=0.002降低值:?p=0.003n=67例2型糖尿病患者JamesK.,ClinTher.2004;26:2034-2044*16weeks當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)James研究：優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較：優(yōu)泌樂25更好的控制餐后更優(yōu)的實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo)RoachandMalone研究：優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較：三餐前血糖控制效果相似更優(yōu)的實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo)優(yōu)泌樂25同甘精胰島素比較研究當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較:

三餐前血糖控制效果相似P=0.649早餐前血糖(mmol/L)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749晚餐前血糖(mmol/L)午餐前血糖(mmol/L)P=0.136P=0.141早餐前午餐前晚餐前12weeks當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較:

餐后2h血糖控制更優(yōu)P=0.551早餐后2h血糖(mmol/L)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749晚餐后2h血糖(mmol/L)午餐后2h血糖(mmol/L)P=0.01P=0.005早餐后晚餐后午餐后當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較:

24h總體血糖曲線下面積值更低24hPGAUC(mmol/L*h)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749P=0.015當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)優(yōu)泌樂25和甘精胰島素比較:

12周后HbA1C控制更優(yōu)HbA1C(%)n=20例2型糖尿病患者RoachandMalone,DiabetMed2006,2006;23:743-749平均胰島素使用量44U睡前23U早餐前37U晚餐前P=0.035當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)三項(xiàng)研究顯示：優(yōu)泌樂25起始治療較

甘精胰島素HbA1c<7.0達(dá)標(biāo)率更高HbA1C(%)P<0.001P＝0.002P<0.001ClinTher。2004，26:2034-2044DiabeticMedicine。2005，22:374–381DiabetesCare。2009，32:1007–1013當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)胰島素治療方案調(diào)整策略1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基礎(chǔ)－餐時多次胰島素預(yù)混胰島素

BIDorTID預(yù)混胰島素

BIDorQD基礎(chǔ)胰島素

+OADs胰島素起始治療:胰島素強(qiáng)化治療:OAD不達(dá)標(biāo)患者當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)PARADIGM研究

2型糖尿病患者啟動并強(qiáng)化精蛋白鋅賴脯胰島素混懸液（LM75/25）的方案不劣于甘精胰島素加賴脯胰島素（G+L）方案主要目的：血糖控制的評估：比較基線到治療48周時A1c的變化次要目的：比較不同組別患者A1c<6.5%和A1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率比較7點(diǎn)自我血糖監(jiān)測圖譜不同組別患者平均每日注射胰島素的總劑量采用各種胰島素治療方法的患者比率評估藥物安全性當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)試驗(yàn)性質(zhì)研究起止日期：2007年11月--2009年8月多中心（多國家）：澳大利亞、巴西、加拿大、印度、中國、韓國、墨西哥隨機(jī)、對照、開放性藥物治療時間：48周入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿?。╓HO）年齡30-80歲之間BMI<35kg/m2至少服用2種口服降糖藥90天以上血糖控制不佳(A1c≥7.0，<11.0%)未使用過胰島素兩治療組具體方案啟動甘精胰島素或優(yōu)泌樂25治療后，A1c和血糖未達(dá)標(biāo)的患者，分別加用賴脯胰島素或增加優(yōu)泌樂25注射次數(shù)當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)PARADIGM研究試驗(yàn)流程第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次第8次第9次第10次-4周-2周0周第1周第8周第16周第24周第32周第40周第48周電話隨訪1次/周2次/周2次/周2次/周2次/周2次/周LM75/251,2,3次/日Glargine+1,2,3次/日賴脯胰島素Screening隨機(jī)化優(yōu)泌樂25組：初始治療：每日1次的注射時間在晚餐前，劑量10u2次注射：在早餐前增加一次注射，將每日總劑量平分，分別在早餐前和晚餐前注射3次注射：午餐前增加3u胰島素Glargine組：初始治療：每日1次的注射時間在晚餐前，劑量10u在此基礎(chǔ)上增加每日3次優(yōu)泌樂餐前優(yōu)泌樂的劑量大約是每日甘精胰島素劑量的10%當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)隨機(jī)入組患者的基線情況特征LM75/25治療組(n=211)G+L治療組(n=212)平均年齡(SD),歲56.68(8.03)56.29(9.35)種族,n(%)非洲裔8(3.8)16(7.5)白種人69(32.7)61(28.8)東亞裔78(37.0)77(36.3)西班牙裔35(16.6)36(17.0)美國原住民1(0.5)0(0.0)西亞裔20(9.5)22(10.4)女性,n(%)118(55.9)107(50.5)糖尿病平均病程(SD),years10.61(6.18)9.98(5.54)平均BMI(SD),kg/m227.85(4.11)27.54(4.03)平均HbA1c(SD),%8.98(1.04)9.03(1.05)口服磺脲類,n(%)208(98.6)210(99.1)當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)主要目標(biāo)驗(yàn)證假設(shè)：開始每日1次注射優(yōu)泌樂25，逐漸增加到每日3次注射LM75/25的方案不劣于開始每日1次注射甘精胰島素，直到每日逐漸增加至3次注射優(yōu)泌樂的方案非劣效性檢驗(yàn)：治療前后HbA1c差值95%CI的上限設(shè)為0.4結(jié)果：試驗(yàn)終點(diǎn)與基線，兩組HbA1c的平均LS差值（LM75/25-G+L）是-0.04%（95%CI-0.25,0.17）結(jié)果次要目標(biāo)在治療16周（第6次隨訪）、32周（第8次隨訪）、48周（第10次隨訪）時，次級有效性指標(biāo)在兩組間無顯著差異當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)研究終點(diǎn)兩組患者HbA1c達(dá)標(biāo)率無差異當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)研究終點(diǎn)兩組患者胰島素日平均劑量無差異當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)7點(diǎn)血糖譜---基線VS終點(diǎn)，兩組間均無差異當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期四\23點(diǎn)研究終點(diǎn)注射不同胰島素劑型的患者比率LM75/25每日2次LM75/25每日3次啟動胰島素治療到第一次增加胰島素治療的平均時間：LM75/25組是71天（57，