《早期放射性心臟損傷與腦鈉肽地相關(guān)性研究》

早期放射性心臟損傷與腦鈉肽的相關(guān)性研究可行性研究報(bào)告一、項(xiàng)目實(shí)施的背景和意義放射性心臟損傷是下胸部腫瘤放療后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腫瘤病人生活質(zhì)量和預(yù)后。但在檢測評價(jià)胸部放療致心臟損害方面報(bào)道很少。目前國內(nèi)外尚無有效的預(yù)測因子和檢測手段來防治放射性心臟損傷的發(fā)生發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn),腦鈉肽是心力衰竭患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子,作為診斷充血性心力衰竭的一項(xiàng)客觀指標(biāo)。下胸部腫瘤放療時(shí)，為了達(dá)到腫瘤劑量，心臟劑量不可避免的超標(biāo)，即V30>40%(指照射總劑量高于30Gy的心臟體積占全心臟總體積的百分?jǐn)?shù)大于40%)。我們擬對心臟劑量超標(biāo)的患者放療前后的腦鈉肽的檢測，來尋找潛在的放射性心臟損傷蛋白標(biāo)記物及檢測方法，構(gòu)建一個(gè)最優(yōu)化的預(yù)測模型，用于篩選放射性心臟損傷低?；颊咭蕴岣咂湫夭糠暖焺┝浚员銓赡艹霈F(xiàn)嚴(yán)重放射心臟損傷的患者盡早調(diào)整放療劑量、干預(yù)處理，防止心臟損傷進(jìn)一步惡化。旨在提高胸部腫瘤患者生存質(zhì)量及生存率。二、項(xiàng)目涉及的相關(guān)技術(shù)在國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢胸部放療是胸部惡性腫瘤的主要治療措施。以往認(rèn)為心臟對放射線具有較高的抵抗力和耐受力，但近年來的臨床實(shí)踐表明心臟的抗輻射性并非如此，胸部放療可引起不同程度的心臟損傷[1,2]。而位于心臟附近腫瘤放療時(shí)心臟損傷尤明顯。近年來腫瘤患者的生存期延長，放療技術(shù)的改進(jìn)和大劑量放化療的應(yīng)用，特別是有心臟毒性的化療藥物如蒽環(huán)類等在輔助治療領(lǐng)域的廣泛使用，放射性心臟損傷問題更為突出。放療導(dǎo)致細(xì)胞損傷引起心肌細(xì)胞空泡樣變，進(jìn)一步則可發(fā)展為不可逆性心肌病變，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肌原纖維裂解丟失、膠原含量增加甚至心肌纖維化。組織病理學(xué)檢查可見心肌膠原含量顯著增加，此即放療后的遲發(fā)性心臟損害。嚴(yán)重者可發(fā)展成擴(kuò)張型心肌病甚至充血性心力衰竭，且一旦發(fā)生則呈進(jìn)行性加重，目前亦尚無有效的治療方法。當(dāng)出現(xiàn)臨床心力衰竭癥狀時(shí)再采取治療措施為時(shí)已晚。因此臨床上需要對胸部放療的腫瘤患者監(jiān)測心臟受損情況，從而指導(dǎo)臨床治療，使放療對人體損害最小的情況下發(fā)揮最大的抗腫瘤效果。放射性心臟損傷的評價(jià)方法較多，過去多用心電圖、X線、心肌酶學(xué)、心臟內(nèi)膜活檢術(shù)及放射性核素檢查等方面追蹤觀察，近年來較多學(xué)者對常規(guī)超聲心動(dòng)圖在放射性心臟損傷診斷方面的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了探討[3]，取得了滿意的效果，但其只能評價(jià)慢性的或遲發(fā)的心臟損傷。因此，早期監(jiān)測胸部放療致心臟損害尤為重要。胸部放療可引起心臟損傷，根據(jù)美國放射治療腫瘤組織提出的早期和晚期放射性心臟損傷的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)：早期放射性損傷一般發(fā)生在放射治療期間[4]。通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，近年來，有多種方法可以用于早期放射性心臟損傷的監(jiān)測，如血清肌鈣蛋白(cTn)，99MTc-MIBI心肌灌注造影[5]，血漿心鈉肽的監(jiān)測[6]，并已成為檢測心臟損傷的重要方法。國內(nèi)外大量臨床資料顯示，胸部放療常常引起心臟輻射損傷，輕者表現(xiàn)為血清酶譜升高、心功能降低，各種心律失常及心電圖異常，重者則為急慢性心包炎、心肌炎、甚至全心炎，遠(yuǎn)期會(huì)導(dǎo)致心肌硬化及冠心病[2,7,8]。心肌受損時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)各種酶釋放入血，引起一系列血清酶學(xué)變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)心臟一次照射25～45Gy，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、乳酶脫氫酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)及同功酶(CK2MB)均明顯升高。有研究表明，心臟單次受到10～15Gy照射后1d，血清肌鈣蛋白(cTn)T即顯著高于對照組[9]。臨床研究也顯示,乳腺癌和肺癌胸部照射50～60Gy/5～6周，心肌酶譜GOT、LDH和CK2MB的異常發(fā)生率為28.5%。而在心臟受照40Gy/4周時(shí)，cTnI和cTnT異常發(fā)生率為30%，心臟受照50～60Gy/5～6周時(shí)，cTnI和cTnT異常率更是高達(dá)67.3%～73.3%。充分說明心臟照射可引起血液心肌酶譜升高，尤其是cTn異常明顯且與照射劑量呈正相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)cTnT可反映微小的心肌損傷,且敏感性高而特異性強(qiáng),診斷時(shí)間窗寬,檢測方法穩(wěn)定性好,其含量的變化與心肌損傷呈線性相關(guān),被廣泛認(rèn)可為早期診斷心肌損傷的首選標(biāo)志物[10]。而血清肌鈣蛋白(cTn)I和T對放射性心肌損傷的診斷具有較高的敏感性和特異性[9,11]。99MTc-MIBI核素心肌顯像锝標(biāo)記三亞甲基甲氧異腈，心肌灌注顯像根據(jù)心肌細(xì)胞攝取99MTc量與心肌血流灌注呈正相關(guān)，局部缺血或壞死心肌的攝取能力減低或消失，而表現(xiàn)出放射性減低或冷區(qū)，從而評價(jià)心肌功能與存活狀態(tài)，所以心肌灌注顯像可以早期檢測出心肌損傷[12]。心鈉肽、腦鈉肽隸屬于利鈉肽系統(tǒng)，利鈉肽系統(tǒng)(NPS)由心房利鈉肽(ANP)，腦利鈉肽(BNP)，C型利鈉肽(CNP)和樹眼鏡蛇屬利鈉肽(DNP)四種肽類組成。利鈉肽是心血管系統(tǒng)分泌的肽類，這一系統(tǒng)通過利尿利鈉調(diào)節(jié)體液平衡，降低后負(fù)荷，舒張血管，并通過旁分泌/自分泌的方式抑制心肌細(xì)胞肥大，減緩心室重構(gòu)，發(fā)揮著重要的代償作用。而在人體中，則以心鈉肽、腦鈉肽含量最高。近年來人們認(rèn)識(shí)到利鈉肽(ANP和BNP)在心力衰竭患者發(fā)揮重要的作用。BNP是心力衰竭患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。有研究報(bào)道慢性心衰時(shí)外周血中ANP及BNP水平增高，且隨心功能惡化而增高愈明顯[14,15]。測定血漿腦鈉肽水平將成為心力衰竭或可疑心力衰竭病人的常規(guī)檢查。2000年11月22日，美國食品與藥品管理局正式批準(zhǔn)腦鈉肽為臨床診斷心力衰竭的血清標(biāo)記物。2001年歐洲心臟協(xié)會(huì)制定的心力衰竭診斷與治療指南將血漿腦鈉肽水平作為診斷充血性心力衰竭的一項(xiàng)客觀指標(biāo)[16]。血清肌鈣蛋白對放射性心肌損傷的診斷具有較高的敏感性和特異性，對放射性心臟損傷的研究不多且存在一定的局限性；心肌灌注檢測早期放射性心臟損傷為費(fèi)用高，有創(chuàng)傷，病人不容易接受，作為常規(guī)檢查手段并不現(xiàn)實(shí)。本課題通過放療前后BNP的檢測，尋找早期放射性心臟損傷的非創(chuàng)傷性指標(biāo)，用以指導(dǎo)臨床盡早診斷早期放射性心臟損傷，對減少不利心血管事情的發(fā)生有重大意義。參考文獻(xiàn)[1]GustavssonA,OstermanB,Cavallin2stahl.AsystematicoverviewofradiationtherapyeffectsinHodgkin’slymphoma[J].ActaOncologica,2003,42(5-6):605-619.[2]GiraudP,CossetJM.Radiationtoxicitytotheheart:physiopathologyanddinicaldata[J].BullCancer,2004,91(suppl3):147～153.[3]Wagdip,RouvinezG,F1uriM,etal.Cardioprotectioninchemoandradiotherapyformalignantdiseases:Anechocardiographicpilotstudy［J］.SchweizRundschMedPrax,1995,84(43):1220～1223.[4]CoxJD，StetzJ，PajakTFToxicitycriteriaoftheradiationtherapyoncologygroup(RTOG)andtheEuropeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer(EORTC)．IntJRadiatOncolBiolPhys，1995，31(5)：1341—1346．[5]TzonevskaA,TzvetkovK,ParvanovaV,etal99mTc-MIBImyocardialperfusionscintigraphyforassessmentofmyocardialdamageafterradiotherapyinpatientswithbreastcancer.JBUON2006,11(4):505~509[6]WondergemJ,StrootmanEG,FrolichM,etalCirculatingatrialnatriureticpeptideplasmalevelsasamarkerforcardiacdamageafterradiotherapy.RadiotherOnco,l2001,58(3):295~301[7]蔡廣,李全岳,王德文,等.雷達(dá)微波暴露對人心電圖的影響[J].心臟雜志,2006,18(3):325.[8]LeePJ,MallikR.Cardiovasculareffectsofradiationtherapy:practicalapproachtoradiationtherapyinducedheartdisease[J].CardiolRev,2005,13(2):80-86.[9]陳小平,鄭新萍,薛偉珍,等.依那普利對放射性心肌損傷cTnT的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2005,3(2):104-106.[10]李志艷.美國臨床生化科學(xué)院心臟標(biāo)志物應(yīng)用指南簡介[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2007,11(2):278[11]范風(fēng)云,張丙芳,葉江楓,等.心臟輻射損傷對心肌肌鈣蛋白I和內(nèi)皮素21的影響及氟伐他汀的防治作用[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2005,30(5):403-404.[12]LdnpA,PagnanellIR,MarkslB,etal.Myocardialperfusionchangesinpatientsirradiatedforleft-sidedbreastcancerandcorrelationwithcoronaryarterydistribution[J].IntJRadi-atOncolBiolPhys,2003,55(4):914.[13]StanekB，F(xiàn)reyB，HulsmannM，eta1．Prognosticevaluationofneurohumoralplasmalevelsbeforean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