中藥物調(diào)整已看很好詳解

（優(yōu)選）中藥物調(diào)整已看很好當前第1頁\共有94頁\編于星期六\21點概述終末期腎病患者在接受腎替代療法的同時，也接受藥物的治療，因此，有必要了解血液凈化過程對這些藥物清除的影響。這就涉及到如下問題：

1）終末期腎病患者在接受腎替代治療后如何調(diào)整藥物？a，腎衰后藥物如何調(diào)整？b，血透后又如何調(diào)整？2）哪些藥物需要調(diào)整？哪些藥物又不需要調(diào)整？當前第2頁\共有94頁\編于星期六\21點血液凈化對藥物清除的影響因素

血液凈化對藥物代謝的影響因素：藥物的清除途徑、藥物分布容積、蛋白結(jié)合率、藥物分子量及電荷、透析膜/濾膜的性質(zhì)等血液凈化過程中，藥物清除的整體效應(yīng)，又要考慮的因素更多，如殘余腎功能等藥物的清除的實際效應(yīng)是難于預(yù)測的。當前第3頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物的清除途徑（一）體內(nèi)清除主要包括肝、腎及其他代謝途徑；體外清除主要包括透析、濾過、吸附和置換等。

ClT=ClR+ClNR+ClEC

(式中ClT代表藥物的總清除率；ClR代表腎臟對藥物的清除率；ClNR代表腎外途徑對藥物的清除率；ClEC代表體外對藥物的清除率)。腎清除分數(shù)或百分比(%)＝ClR/ClT體外清除分數(shù)或百分比(%)＝ClEC/ClT

當前第4頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物的清除途徑（二）如果藥物主要通過腎臟清除，則CRRT也通?？汕宄糠?，當體外清除/總體清除≥25～30％，就需要藥物劑量調(diào)整。（B）

例如：培氟沙星的腎清除占10％

無需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％當前第5頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物的分布容積藥物分布容積：當藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除于其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積，VdL/Kg=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大（>0.7L/Kg)，可以超過機體的水容積，因此，血液凈化對藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多。例如：地高辛在組織中的含量以mg計，而在血漿中的濃度以ug計，因此，血液凈化對其清除可忽略，也不需要調(diào)整劑量脂溶性高－－分布容積高（>0.7)－－清除率低（E）

當前第6頁\共有94頁\編于星期六\21點組織19克血漿1克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積大血透清除效果差脂溶性高的藥物（地高辛、三環(huán)類抗抑郁藥、滅吐靈），組織內(nèi)量多，血中量少，分布容積大，血透清除效果差，如地高辛：當前第7頁\共有94頁\編于星期六\21點組織1克血漿19克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積小血透清除效果好水溶性高的藥物（慶大），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，血透清除效果好當前第8頁\共有94頁\編于星期六\21點重癥患者Vd可和理論值有很大差異，而且存在個體間差異。藥物Vd≤0.7L/kg易清除，≥2L/kg難以清除。CRRT持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過程中藥物可從組織到血漿進行重分布，其在血漿濃度的改變很小。例如血液濾過后血漿萬古霉素會發(fā)生反跳。當前第9頁\共有94頁\編于星期六\21點分子量、電荷及蛋白結(jié)合率藥物分子量對藥物清除的影響取決于藥物的轉(zhuǎn)運方式

當藥物以對流方式（血濾）轉(zhuǎn)運時，藥物分子量小于膜的截留量，與藥物分子量大小無關(guān)；當藥物是以彌散方式轉(zhuǎn)運時，藥物的清除與分子量大小呈反比。大部分藥物的分子量小于500道爾頓（萬古霉素：1.448KD)，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量對藥物清除的影響。(尿素60D、肌酐113D）當前第10頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第11頁\共有94頁\編于星期六\21點分子量、電荷及蛋白結(jié)合率濾過膜常吸附陰離子，帶負電荷，帶正電荷的藥物（鈉離子）濾過減少，而帶負電荷的藥物（碳酸氫根、氯離子）濾過率增加。慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率是決定藥物清除的另一個重要因素，與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被血液凈化所清除.(C)當前第12頁\共有94頁\編于星期六\21點分子量、電荷及蛋白結(jié)合率一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。影響藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率（不固定）的因素：尿毒癥毒素潴留、PH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭、藥物與蛋白質(zhì)克分子比等提示:分子量、蛋白結(jié)合率及分布容積對藥物清除的影響分布容積>蛋白結(jié)合率>分子量當前第13頁\共有94頁\編于星期六\21點透析膜/濾膜的性質(zhì)

膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素(膜孔徑20-300um)膜的面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）通過膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著。

當前第14頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物的半衰期大多數(shù)藥物通過一級動力學(xué)清除，即單位時間內(nèi)按比例清除，當清除功能達到飽和時，按零級動力學(xué)清除，即單位時間內(nèi)清除定量物質(zhì)。半衰期（t1/2）指體內(nèi)藥物總量或血濃度減半的時間t1/2取決于藥物的清除率和Vd

t1/2=0.693×Vd/ClT當前第15頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物清除的評估血液透析：透析液流量固定時，血流量越大，清除率越大，這是因為血流量增大后，單位時間內(nèi)到達濾器的溶質(zhì)量也會增加，被清除的量也相應(yīng)增加，但到一定程度后，如果透析液與血液中溶質(zhì)達到平衡，清除率不會再增加而達到平臺，或血流量增大到一定程度后，單位時間內(nèi)到達濾器的溶質(zhì)量超過膜的透過限度，清除率也會達到平臺。同樣，增大透析液流量也會增加清除率。

Kd=QdoutCdout/Cbin

(Qdout、Cdout為出濾器的透析液流量和濃度，Cbin為進濾器血流量)當前第16頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第17頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第18頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第19頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物清除的評估血液濾過：在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過多的超濾，使血細胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。超濾率：Quf=LpA△P=Kuf△P

后稀釋清除率：C=SQuf

前稀釋清除率：C=SQufQb/(Qinf+Qb)當前第20頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第21頁\共有94頁\編于星期六\21點藥物清除的評估清除率不可能超過血流量（Qb），假如藥物百分百地通過濾膜清除，那么藥物的清除率等于Qb.透析清除率不超過透析液流量（Qd），經(jīng)典的CBP，Qb遠大于Qd,藥物在透析液中呈飽和狀態(tài)。對流的清除率不超過Quf,假若S=1，C=Quf.當前第22頁\共有94頁\編于星期六\21點小結(jié)

1）正常情況下，腎清除百分比大于25～30％的藥物應(yīng)該考慮體外清除的臨床意義；也就是說：當>25～30％時，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當加量

2）分布容積達到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少；也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物清除無法由血透或血濾清除,藥物維持減量.3）血漿蛋白結(jié)合率大于80％，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物維持減量當前第23頁\共有94頁\編于星期六\21點HD對藥物的清除（一）精確估價血透對藥物的排除作用：

實際測定的方法（最精確）：下列公式計算病人在接受血透時的血透清除率（CLHD）：

CLHD=Qb×[（CA—Cv）/CA]Qb為血液速率，CA為“動脈端”的藥物濃度；Cv為“靜脈端”的藥物濃度

當前第24頁\共有94頁\編于星期六\21點HD對藥物的清除（二）HD患者常用藥物的使用（無需調(diào)整）阿普唑侖、氨氯地平、胺碘酮、螺內(nèi)酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛爾、非洛地平、法莫替丁、多慮平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黃毒甙、安定、秋水仙堿、西米替丁、倍他洛爾、苯那普利當前第25頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT對藥物的清除（一）

連續(xù)靜脈靜脈血液濾過（CVVH）通過對流方式清除溶質(zhì)或藥物在清除大分子物質(zhì)時，對流比常規(guī)血透中彌散更有效當前第26頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT對藥物的清除（二）CVVH對溶質(zhì)清除的影響因素：超濾速率、膜表面積和膜濾過系數(shù)濾過膜允許相對分子量低于3萬道爾頓的溶質(zhì)通過，因此，對于大多數(shù)小于1500道爾頓的藥物而言,CVVH對藥物的清除不受分子量的影響相反，CRRT對藥物的清除與藥物的分布容積和蛋白結(jié)合率有關(guān)當前第27頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT對藥物的清除（三）藥物篩選系數(shù)（S）：指濾出液的藥物濃度/血漿藥物濃度，用于評價血漿中未結(jié)合的藥物百分數(shù)，主要與蛋白結(jié)合率相關(guān)。0代表藥物完全不通過，1代表藥物可自由通過S=2UF/(A+V)

UF:超濾液中的藥物濃度A:動脈端濃度V:靜脈端濃度

動靜脈側(cè)血藥濃度沒明顯差異

S=UF/A

當前第28頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT對藥物的清除（四）實際工作中，藥物的分子量較小，藥物篩選系數(shù)主要考慮蛋白結(jié)合率，故S=1-蛋白結(jié)合率。

后稀釋清除率（ml/min）=Quf(ml/min)×(1-蛋白結(jié)合率)

前稀釋清除率(ml/min)=Quf×(1-蛋白結(jié)合率)×

Qb/(Qinf+Qb)當前第29頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT對藥物的清除（五）理想濃度（Css）:規(guī)律性給藥，經(jīng)3-5半衰期后達到恒定的藥物濃度。臨床取3半衰期后兩次維持劑量給藥中點濃度.CRRT需補充藥物劑量=Css×(1-蛋白結(jié)合率)×超濾率×給藥間期當前第30頁\共有94頁\編于星期六\21點腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（一）按照腎功能損害程度，粗略估計經(jīng)腎排泄藥物的用量腎功能Ccr（ml/min）40～6010～40＜10Scr（μmol/L）177177～884＞884Bun（mmol/L）7.17.7～21.4＞21.4藥物用量正常量的75%～100%50%～75%25%～50%當前第31頁\共有94頁\編于星期六\21點腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（二）應(yīng)用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式：減量法的藥物劑量計算公式:

病人所需藥物劑量=正常人劑量/病人Scr（mg/dl）

解釋：＝（1）而藥物半衰期=血肌酐值×3（2）正常人血肌酐值為1mg/dl（3）將②、③式代入①式后即可得：患者所需藥物劑量=正常人劑量×

=正常人劑量×=正常人劑量/病人Scr（mg/dl）患者劑量正常人劑量藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×3當前第32頁\共有94頁\編于星期六\21點腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（三）延長間期法的用藥間期計算公式:病人用藥間期=正常人用藥間期×病人血肌酐值(mg/dl)當前第33頁\共有94頁\編于星期六\21點腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（四）舉例:某一患者：其血肌酐為：442umol/L(5mg/dl)先鋒霉素Ⅵ腎功能正常時用量：1.0～2.0gq6h應(yīng)用減量法：0.2～0.4gq6h應(yīng)用延長間期法：1.0～2.0gq30h當前第34頁\共有94頁\編于星期六\21點腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（五）應(yīng)用腎衰藥物諾模圖（Renalfailuredrugnomogram）調(diào)節(jié)用藥方案

直接應(yīng)用《腎功能衰竭藥物劑量調(diào)節(jié)表》調(diào)節(jié)用藥

當前第35頁\共有94頁\編于星期六\21點CRRT后的藥物調(diào)整1.根據(jù)現(xiàn)有的藥物資料和量表（GeorgeRA等著Drugdosingindialysispatients）。2.根據(jù)所要達到的理想藥物濃度：

負荷劑量=Css×ClT×t

維持劑量=(Css-Ca)×ClT×t

Ca為實際藥物濃度，t代表給藥間期

3.根據(jù)差異濃度計算給予藥物的劑量=差異濃度×分布容積×體重（Kg）其中，差異濃度=理想濃度（峰濃度）－現(xiàn)有濃度（谷濃度）

當前第36頁\共有94頁\編于星期六\21點4.根據(jù)現(xiàn)有的劑量改變給藥劑量，或依據(jù)半衰期，改變給藥間期

劑量=劑量(無尿,CRRT前)/（1-ClEC）

t1/2=t1/2(無尿,CRRT前)×（1-ClEC）

或t1/2=（0.693×Vd）/ClT當前第37頁\共有94頁\編于星期六\21點舉例說明例1：妥布霉素的負荷劑量的計算，Vd=0.23L/Kg理想濃度=6mg/L,現(xiàn)有濃度=0mg/L,

負荷劑量=(6-0mg/L)×0.23(L/Kg)×體重=1.4(mg/kg)×體重例2：妥布霉素的維持劑量，現(xiàn)有濃度=2mg/L,維持劑量=(6-2mg/L)×0.23(L/Kg)×體重=0.92(mg/kg)×體重當前第38頁\共有94頁\編于星期六\21點抗生素類頭孢菌素類Vd較小，血漿蛋白結(jié)合率，非腎清除比例不同藥物之間差異較大主要經(jīng)腎臟清除的藥物，如頭孢唑啉、頭孢他啶，與常規(guī)劑量相比，CRRT時需減少藥物劑量或延長給藥間隔主要經(jīng)非腎途徑清除的藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松，CRRT時可按常規(guī)劑量給藥當前第39頁\共有94頁\編于星期六\21點抗生素類奎諾酮類蛋白結(jié)合率20-70%左右，腎臟和非腎清除比例接近，CRRT可清除一部分與常規(guī)劑量相比，CRRT時一般需要根據(jù)透析劑量延長給藥時間或減少單次劑量當前第40頁\共有94頁\編于星期六\21點抗生素類碳氫霉烯類血漿蛋白結(jié)率較低，非腎清除比例較小，CRRT中一般需延長給藥時間泰能的兩種成分（亞胺培南和西斯他?。┚稍贑RRT中清除，但亞胺培南清除效率顯著高于西斯他丁，治療過程中可能前者尚未達到有效劑量，后者已經(jīng)到達蓄積中毒劑量，可能誘發(fā)癲癇行CRRT治療的患者不推薦使用泰能，如有必要，可使用美羅培南當前第41頁\共有94頁\編于星期六\21點抗生素類糖肽類萬古霉素血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除極少，CRRT治療中需根據(jù)透析劑量延長給藥間隔1-8倍替考拉寧血漿蛋白結(jié)合率約60-90%，非腎清除約30%，受CRRT清除影響較小，如根據(jù)無尿藥代動力學(xué)參數(shù)給藥，一般不需額外調(diào)整劑量當前第42頁\共有94頁\編于星期六\21點抗病毒藥物一般血漿蛋白結(jié)合率在10-30%，非腎清除比例差別較大，齊多夫定>阿昔洛韋>更昔洛韋齊多夫定在CRRT治療時一般不需調(diào)整劑量，如透析劑量較低，給藥劑量可減半阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、剛昔洛韋等CRRT中一般需延長給藥間隔2-8倍或減量當前第43頁\共有94頁\編于星期六\21點抗真菌藥物兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)非腎途徑清除，CRRT時一般無需調(diào)整劑量氟康唑5-Fc血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除少，受CRRT影響較大PittrowL等總結(jié)文獻認為，CRRT治療中，氟康唑負荷劑量等于無腎衰者，維持劑量相當于無尿時劑量再來一個常數(shù)a（CAVH,CVVH時a=2.2，CAVHD,CVVHD時a=3.8）當前第44頁\共有94頁\編于星期六\21點抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺主要經(jīng)非腎途徑清除，如無肝功能異常，常規(guī)CRRT時一般無需調(diào)整劑量乙胺丁醇血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除較少，CRRT治療時可清除一部分，可延長給藥時間1-2倍當前第45頁\共有94頁\編于星期六\21點其他糖皮質(zhì)激素：非腎途徑清除，無需調(diào)整劑量肝素：非腎途徑清除，無需調(diào)整劑量。但當患者有出血傾向時慎用地高辛、奎尼?。簾o尿劑量一般為常規(guī)劑量的10-25%，CRRT較無尿時無需調(diào)整劑量嗎啡、度冷丁、納絡(luò)酮：無需調(diào)整劑量當前第46頁\共有94頁\編于星期六\21點小結(jié)CRRT中藥物劑量大小與藥物清除密切相關(guān)，后者受藥物清除途徑、血漿蛋白結(jié)合率、表現(xiàn)分布容積、濾器性質(zhì)等多種因素影響藥物的負荷劑量一般無需調(diào)整（較常規(guī)劑量），維持劑量可查閱已有資料，也可監(jiān)測藥物濃度或根據(jù)公式計算文獻對CRRT治療時藥物調(diào)整的基礎(chǔ)可能是常規(guī)劑量或無尿劑量，需仔細鑒別一般情況下，如以無尿劑量為基礎(chǔ)，經(jīng)CRRT清除的藥物需要加量或縮短間隔，而以常規(guī)劑量為基礎(chǔ)時，很多藥物都需要減量或延長給藥間隔當前第47頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第48頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第49頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第50頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第51頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第52頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第53頁\共有94頁\編于星期六\21點當前第54頁\共有94頁\編于星期六