粘膜免疫課件

粘膜免疫的研究進(jìn)展1編輯課件一粘膜免疫系統(tǒng)和共同粘膜免疫系統(tǒng)三細(xì)胞和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)四粘膜免疫與疫苗二粘膜免疫誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位2編輯課件2023/6/83免疫器官一、中樞免疫器官：是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、

成熟的埸所骨髓胸腺二、外周免疫器官：是成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞定居

、產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答、構(gòu)成淋巴細(xì)胞再

循環(huán)的埸所。淋巴結(jié)脾粘膜相關(guān)的淋巴組織三、淋巴細(xì)胞再循環(huán)3編輯課件2023/6/84（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）1、TC亞群及功能：根據(jù)免疫效應(yīng)功能分為輔助性TC（TH）細(xì)胞毒TC（CTL、TC）調(diào)節(jié)性TCCD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子分為4編輯課件2023/6/85（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）1、TC亞群及功能：（1）TH細(xì)胞亞群及功能CD4+T細(xì)胞抗原剌激分化TH0細(xì)胞TH1細(xì)胞TH2細(xì)胞TH3細(xì)胞5編輯課件2023/6/86（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）1、TC亞群及功能：（1）TH細(xì)胞亞群及功能TH1細(xì)胞TH2細(xì)胞TH3細(xì)胞

分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗胞內(nèi)菌感染。也是遲發(fā)型超敏反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，故又稱(chēng)為遲發(fā)型超敏反應(yīng)性TC

（TDTH）。主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。

分泌的細(xì)胞因子可促進(jìn)BC的增殖分化和抗體生成，即輔助BC介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。

分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

（TGF-β）可抑制TH1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。6編輯課件2023/6/87（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）1、TC亞群及功能：（2）CTL功能CD8+T細(xì)胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解酶、淋巴毒素通過(guò)Fas/FasL途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡靶細(xì)胞靶細(xì)胞凋亡7編輯課件2023/6/88（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）2、T細(xì)胞表面分子：（1）TC抗原受體（TCR）：

αβ或γδ異二聚體

（2）CD4和CD8分子：

TC輔助受體

（3）協(xié)同剌激分子：

CD28、CD40配體

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）細(xì)胞因子受體（CKR）

（6）絲裂素受體（MR）8編輯課件2023/6/89（一）胸腺依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（TC）2、T細(xì)胞表面分子：（1）TC抗原受體（TCR）：

αβ或γδ異二聚體

（2）CD4和CD8分子：

TC輔助受體

（3）協(xié)同剌激分子：

CD28、CD40配體

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）細(xì)胞因子受體（CKR）

（6）絲裂原受體（MR）：PHAR9編輯課件2023/6/810（二）骨髓依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（BC）淋巴細(xì)胞前體進(jìn)入骨髓分化、

發(fā)育、成熟B淋巴細(xì)胞BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴細(xì)胞的8%-15%。10編輯課件2023/6/811（二）骨髓依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（BC）B淋巴細(xì)胞1、B細(xì)胞亞群及功能B1（CD5+）細(xì)胞B2（CD5--）細(xì)胞出現(xiàn)早，未成熟BC。參與非特異性免疫。出現(xiàn)晚，成熟BC。

參與特異性免疫。11編輯課件2023/6/812（二）骨髓依賴(lài)性淋巴細(xì)胞（BC）2、B細(xì)胞表面分子（1）B細(xì)胞抗原受體（BCR）：

Igα（CD79a）/Igβ(CD79b)

異源二聚體。

（2）協(xié)同剌激分子：CD40。

（3）IgGFc受體(FcγR)

（4）補(bǔ)體受體（CR）

（5）絲裂原受體（MR）：LPSR

（6）細(xì)胞因子受體（CKR）12編輯課件2023/6/813（三）自然殺傷細(xì)胞（NK）NK細(xì)胞主要分布于外周血和脾，淋巴結(jié)和其它組織也有少量存在。主要?dú)[瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，不受MHC分子限制。

還可分泌INF-γ、IL-2和NTF參與免疫調(diào)節(jié)。

因受某些細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷活性增強(qiáng)時(shí)則稱(chēng)細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）13編輯課件2023/6/814三、抗原提呈細(xì)胞：

抗原提呈細(xì)胞（APC）：是指能攝取、加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類(lèi)免疫細(xì)胞。單核-巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞B淋巴細(xì)胞四、其他免疫相關(guān)細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞

、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞等。14編輯課件2023/6/815細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（CK）：是由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的、通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)作用的小分子蛋白質(zhì)或小分子多肽。一、細(xì)胞因子的共同特性：

多源性、多效性、高效性、速效性、自分泌與旁分泌性、瞬時(shí)性

細(xì)胞因子作用的特點(diǎn)：多效性、重疊性、拮抗與協(xié)同效應(yīng)。二、主要的細(xì)胞因子及作用：

（一）白細(xì)胞介素（IL）（二）干擾素（IFN）

（三）腫瘤壞死因子（TNF）（四）集落剌激因子（CSF）

（五）生長(zhǎng)因子（GF）（六）趨化性細(xì)胞因子三、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用：

1、抗感染和腫瘤；2、調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)；

3、促進(jìn)血管生成及剌激造血；4、參與炎癥反應(yīng)。15編輯課件一

粘膜免疫系統(tǒng)和共同粘膜免疫系統(tǒng)粘膜免疫系統(tǒng)（Mucusimmunesystem）粘膜免疫系統(tǒng)屬周?chē)馨拖到y(tǒng)的一部分，它包括粘膜相關(guān)淋巴組織（Mucosaassociatedlymphoidtissues,MALT），如呼吸道相關(guān)淋巴組織（Bronchusassociatedlymphoidtissues,BALT）、腸道相關(guān)淋巴組織（Gutassociatedlymphoidtissues,GALT）等以及細(xì)胞、分子成分如淋巴細(xì)胞、各種白細(xì)胞和抗體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體。16編輯課件所謂粘膜相關(guān)淋巴組織，即沿著呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道粘膜上皮，并存在于上皮下的淋巴組織。粘膜免疫系統(tǒng)按功能不同可分為兩個(gè)部位：IgA誘導(dǎo)部位和粘膜效應(yīng)部位，前者主要以GALT中的Peyer'spatches(PP）研究最多，BALT中也存在著相似的結(jié)構(gòu)，在上呼吸道具有類(lèi)似功能，后者主要包括固有層和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞。17編輯課件腸集合淋巴結(jié)（PP結(jié)）是分布于腸系膜緣對(duì)側(cè)腸壁黏膜或黏膜下，由多個(gè)淋巴濾泡聚集成高度器官化的黏膜相關(guān)淋巴組織（O-MALT），具有典型的二級(jí)淋巴器官結(jié)構(gòu)，有確定的B細(xì)胞和T細(xì)胞依賴(lài)區(qū)。PP結(jié)是黏膜免疫反應(yīng)的主要誘導(dǎo)部位18編輯課件PP結(jié)含有大量的免疫細(xì)胞，其中B細(xì)胞主要分布在淋巴濾泡，淋巴濾泡受抗原刺激形成生發(fā)中心，內(nèi)含大量增殖淋巴母細(xì)胞，多數(shù)為IgA+細(xì)胞，少數(shù)IgM+、IgD+細(xì)胞位于濾泡間區(qū)。T細(xì)胞主要位于濾泡間區(qū)，包括CD4+和CD8+T細(xì)胞，95%以上的T細(xì)胞表達(dá)αβTCR，而一小部分表達(dá)γδTCR，在PP結(jié)中50%～60%αβTCRT細(xì)胞是CD4+（輔助）T細(xì)胞，剩下的是CD8+（細(xì)胞毒/抑制）T細(xì)胞?？乖f呈細(xì)胞（APC）主要是樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞（MΦ）和B細(xì)胞19編輯課件一

粘膜免疫系統(tǒng)和共同粘膜免疫系統(tǒng)

共同粘膜免疫系統(tǒng)(Commonmucosalimmunesystem):致敏的淋巴細(xì)胞經(jīng)體液循環(huán)可以回流到多個(gè)效應(yīng)部位，發(fā)揮針對(duì)同一抗原的免疫反應(yīng)，而與起始的誘導(dǎo)部位無(wú)關(guān)，例如在人體細(xì)菌性抗原從腸道吸收后可在乳腺產(chǎn)生特異性抗細(xì)菌性IgA，在支氣管致敏的細(xì)胞可游走至腸粘膜固有層，鼻咽部暴露于某抗原可以同時(shí)在直腸、呼吸道、陰道產(chǎn)生IgA和IgG，據(jù)此有人就把從IgA誘導(dǎo)部位（BALT或GALT）到粘膜效應(yīng)部位（呼吸道、消化道、泌尿生殖的固有層和分泌腺體）這一系統(tǒng)統(tǒng)稱(chēng)為共同粘膜免疫系統(tǒng)。20編輯課件共同粘膜免疫系統(tǒng)內(nèi)特殊部位的細(xì)胞因子、誘導(dǎo)細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)理，尚未完全搞清楚。21編輯課件二粘膜免疫誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位

IgA效應(yīng)部位SIgA的形成及其作用特點(diǎn)：1.M細(xì)胞（MembrancecellorMicrfoldcell）M細(xì)胞是覆蓋在PP表面的一薄層細(xì)胞，有短的微絨毛，少量細(xì)胞漿泡和溶酶體，這有利于腸道抗原（蛋白質(zhì)、顆粒物質(zhì)、細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)）的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，但并不引起抗原降解。22編輯課件2.樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendriticcell）抗原經(jīng)M細(xì)胞傳遞給PP的濾泡區(qū)后，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中的研究證明，抗原由那里的樹(shù)突狀細(xì)胞獲得，經(jīng)處理后和MHCⅡ類(lèi)分子形成復(fù)合物，呈遞給特殊的T細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)。23編輯課件3.上皮細(xì)胞（Epithelialcell）腸上皮細(xì)胞作為屏障的功能已經(jīng)為人熟知，最近有學(xué)者推測(cè)它具有口服耐受和免疫抑制介導(dǎo)的功能。當(dāng)大量的食物、微生物和化學(xué)抗原擁入小腸時(shí)，必須降低免疫反應(yīng)來(lái)避免過(guò)分的炎癥反應(yīng)。24編輯課件二粘膜免疫誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位IgA誘導(dǎo)部位抗原的攝入和呈遞細(xì)胞：抗原被M細(xì)胞攝取，經(jīng)樹(shù)突狀細(xì)胞處理后，呈遞給SIgA的前體細(xì)胞。PP內(nèi)的T細(xì)胞被激活，促使未成熟的B細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)換進(jìn)而形成抗原特異性的IgA+B細(xì)胞。這些受刺激的淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)，流經(jīng)淋巴管和腸系膜淋巴結(jié)，進(jìn)入體循環(huán)，最后回歸腸固有層和其它粘膜效應(yīng)部位。此時(shí)B細(xì)胞在T細(xì)胞，主要是CD4+T的作用下，進(jìn)行最終的分化。對(duì)鼠和人的研究認(rèn)為為，IL-2，5，6是最終分化為產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。25編輯課件三、細(xì)胞和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)1粘膜免疫中的細(xì)胞調(diào)節(jié)將ConA激活的PPT細(xì)胞加入LPS刺激的脾和PPB細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgA呈4～6倍升高，而IgM和IgG受到抑制，而ConA激活的脾T細(xì)胞則抑制IgA形成，這表明在PP內(nèi)而不是脾內(nèi)的T細(xì)胞能夠促進(jìn)調(diào)節(jié)IgA的產(chǎn)生。另外的研究證明，鼠PP內(nèi)T細(xì)胞能誘導(dǎo)IgA型轉(zhuǎn)換，這種作用限于SIgA+B細(xì)胞數(shù)量增多伴隨SIgM+數(shù)量減少，卻不能使它最終分化成漿細(xì)胞。26編輯課件2細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子在粘膜免疫誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)方面的作用是人們研究的熱點(diǎn)，除了提供活化、生長(zhǎng)和分化信號(hào)外，細(xì)胞因子還能因影響血管滲透性和電解質(zhì)分泌激發(fā)炎癥反應(yīng)，也能對(duì)腸上皮細(xì)胞損傷進(jìn)行修補(bǔ)，如TGF-β在腸上皮細(xì)胞修復(fù)中起中心作用。根據(jù)分泌的淋巴因子不同將輔助T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2，Th1產(chǎn)生IL-2、γ干擾素和腫瘤壞死因子β，在細(xì)胞免疫和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)中起主要作用；Th2產(chǎn)生IL-4，5，6，10，在B細(xì)胞的分化和抗體介導(dǎo)的反應(yīng)中起要作用。27編輯課件四.腸道微生態(tài)與粘膜免疫發(fā)育人體胃腸道微生態(tài)概況腸道微生態(tài)系統(tǒng)是機(jī)體最龐大、最重要的微生態(tài)系統(tǒng)。健康成人的腸道棲息著1014個(gè)細(xì)菌,是人體細(xì)胞總數(shù)的10~20倍,有多達(dá)近500余種細(xì)菌,其重量約1kg,每1克大便的細(xì)菌數(shù)量達(dá)到1012。大量腸道細(xì)菌主要位居于結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸,胃、十二指腸、空腸及回腸上端細(xì)菌較少28編輯課件腸道微生物群落可分為三大部分:(1)與宿主共生的生理性細(xì)菌,為專(zhuān)性厭氧菌,是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群,占到99%~99.9%,如雙歧桿菌、類(lèi)桿菌、優(yōu)桿菌和消化球菌等是腸菌群的主要構(gòu)成者;(2)與宿主共棲的條件致病菌,以兼性需氧菌為主,為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群,如腸球菌、腸桿菌,在腸道微生態(tài)平衡時(shí)是無(wú)害的,在特定的條件下具有侵襲性,對(duì)人體有害;(3)病原菌,大多為過(guò)路菌,長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少,生態(tài)平衡時(shí),這些菌數(shù)量少,不會(huì)致病,如果數(shù)量超出正常水平,則可引起人體發(fā)病,如變形桿菌、假單胞菌和韋氏梭菌等。29編輯課件腸道眾多的益生菌和共生菌在腸道黏膜形成具有十分重要作用的菌膜,正常情況下,腸道黏膜菌群的表層主要是大腸埃希菌和腸球菌,它們附著在腸黏膜的表面稱(chēng)腔菌群,可以游動(dòng),屬于兼性厭氧或需氧菌;中層是類(lèi)桿菌為主的兼性厭氧菌;深層即緊貼黏膜上皮者為雙歧桿菌和乳酸桿菌。30編輯課件以雙歧桿菌、乳酸桿菌為主的專(zhuān)性厭氧菌與腸黏膜上皮表面特異性受體相結(jié)合,形成組分相當(dāng)固定的菌膜結(jié)構(gòu)和生物屏障,構(gòu)成腸道定植抗力,可有效地抵御過(guò)路菌對(duì)機(jī)體的侵襲。雙歧桿菌等益生菌對(duì)人體的生長(zhǎng)發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、免疫賦活、預(yù)防疾病、維護(hù)腸壁吸收分泌功能、合成機(jī)體必需的一些維生素和微量元素、抵御致病菌侵入、分解代謝腸道中的有害物質(zhì)、參與膽紅質(zhì)的腸肝循環(huán)、維護(hù)肝臟功能及保護(hù)機(jī)體健康等方面起到不可取代的作用。31編輯課件兒童腸道微生態(tài)的特點(diǎn)嬰幼兒時(shí)期因?yàn)槟c道免疫功能不健全,而且腸道菌群也處于生理性演替過(guò)程中,其腸道定植抗力等生理功能也處于相對(duì)不穩(wěn)定時(shí)期,年齡越小,特別是嬰幼兒腸道微生態(tài)平衡穩(wěn)定性非常脆弱,容易受到各種因素(如分娩方式、喂養(yǎng)方式、年齡、生活習(xí)慣、衛(wèi)生環(huán)境、過(guò)敏、疾病和抗生素的應(yīng)用等)的影響,導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道微生態(tài)紊亂32編輯課件兒童腸道微生態(tài)的特點(diǎn)在很早的初級(jí)階段,腸道菌群的建立、定植和成熟,對(duì)先天免疫系統(tǒng)和獲得免疫的啟動(dòng)有著極其重要的作用。腸道菌群通過(guò)/入侵0腸上皮細(xì)胞和M細(xì)胞,對(duì)GALTs的發(fā)育起著很重要的作用。GRONLUND等研究0~6個(gè)月的健康的新生兒時(shí),發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)脆弱類(lèi)桿菌和雙歧桿菌定植的時(shí)間越早,外周血中IgA定向細(xì)胞的含量可以越早地被檢測(cè)到;隨著腸內(nèi)脆弱類(lèi)桿菌和雙歧桿菌數(shù)目的增加,外周血中的IgA定向細(xì)胞的數(shù)量也逐漸增加33編輯課件兒童腸道微生態(tài)的特點(diǎn)嬰幼兒時(shí)期因?yàn)槟c道免GALTs在未成熟的初期,允許有2種顯著對(duì)立作用:(1)適度、恰當(dāng)?shù)尼槍?duì)病毒和細(xì)菌病原體的炎癥反應(yīng)調(diào)控免疫防御機(jī)制的發(fā)育;(2)促進(jìn)對(duì)食物抗原產(chǎn)生免疫耐受的極其復(fù)雜的免疫機(jī)制。在嬰兒期的腸道菌群不斷的、進(jìn)行的構(gòu)建和演替過(guò)程中,GALTs對(duì)這些復(fù)雜的腸道菌群產(chǎn)生耐受的同時(shí),也有助于免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)產(chǎn)生上述2種功能34編輯課件腸道黏膜免疫系統(tǒng)的防御機(jī)制是非常復(fù)雜的,除腸道的內(nèi)環(huán)境非常復(fù)雜外,還需要依靠嚴(yán)格的調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)區(qū)分來(lái)自于腸道內(nèi)環(huán)境中的危險(xiǎn)信號(hào)和無(wú)害信號(hào)。在生物體的腸道黏膜免疫系統(tǒng)持續(xù)地受到包括病原體、食物蛋白和共生菌群在內(nèi)的信號(hào)刺激,對(duì)于無(wú)害信號(hào)刺激,GALT或是保持一種低反應(yīng)性的免疫監(jiān)視狀態(tài),或是調(diào)動(dòng)免疫耐受機(jī)制;而對(duì)于危險(xiǎn)信號(hào),GALTs則及時(shí)反應(yīng)將其清除,從而維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定

。35編輯課件小兒過(guò)敏性疾病的發(fā)生與小兒免疫形成初始化過(guò)程有關(guān),腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用。有研究顯示過(guò)敏兒童腸道中需氧菌特別是大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌數(shù)量多而乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量少。過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失衡有關(guān)。眾多研究表明,腸道中雙歧桿菌、類(lèi)桿菌可抵抗過(guò)敏性疾病的發(fā)生。36編輯課件腸菌群結(jié)構(gòu)中梭狀芽孢桿菌比例增加,過(guò)敏性疾病的發(fā)生率增加。原因是:(1)梭狀芽胞桿菌抑制Th1型免疫應(yīng)答;(2)破壞口服免疫耐受;(3)梭狀芽孢桿菌可引起腸道組織的炎癥,導(dǎo)致黏膜屏障的通透性增加,促進(jìn)過(guò)敏物質(zhì)的穿透。嬰兒期補(bǔ)充益生菌會(huì)對(duì)兒童期后的疾病,如過(guò)敏性疾病、哮喘、糖尿病等自身免疫性疾病產(chǎn)生預(yù)防作用37編輯課件五.粘膜免疫與疫苗

由于多