氟維司群及靶向治療研究簡介及總結(jié)課件

ER+HER2-晚期乳腺癌應用氟維司群和靶向治療的研究簡介

西安交大二附院腫瘤科刁巖抗雌激素藥物的化學結(jié)構(gòu)芙仕得

(氟維司群)

OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑HowellA.IntGynecolCancer.2006;16(suppl2):521-523.JohnF.Robertsonetal.CancerResearch.2001;61:6739-6746.DowsettM,etal.HumanReproduction.1995;10(2):262-267.KuterI,etal.BreastCancerResTreat.2012;133:237-246.氟維司群精準靶向、下調(diào)并降解雌激素受體雌激素與雌激素受體結(jié)合并使之活化，導致乳腺腫瘤細胞的增殖和生長氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長氟維司群研究CONFIRM，ChinaCONFIRMFIRSTFALCONCONFIRM（III期）晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp<0.05mOS22.3mVS26.4mp<0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantCONFIRM：主要終點—PFS03691215182124273033363942450.01.0PFS時間(月)500mg250mgHR=0.80降低進展風險20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)0048121620242832364044485256606468727680氟維司群500mg氟維司群250mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500mg37433829926122319116413711296877464483722148320250mgTime(months)病人生存比例處危險患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位時間（月）氟維司群500mg 26.4氟維司群250mg 22.3次要終點：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantChinaCONFIRM（III期）內(nèi)分泌治療復發(fā)或進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR為0.65AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風險35%中位PFS:氟維司群500mg5.8個月氟維司群250mg2.9個月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟維司群500mg氟維司群250mg存在風險的患者數(shù)無進展患者的比例自隨機分組開始的時間(月)氟維司群250mg氟維司群500mg35%FIRST（II期）

絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療（未證實有明確的內(nèi)分泌耐藥）氟維司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp<0.05mOS54.1mVS48.4mp<0.05CBR

72.5%VS67%p>0.05主要終點陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103進展患者數(shù)(%)63(61.8)79(76.7)中位時間

(月)23.413.111FIRST研究次要終點：TTP

氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月

主要數(shù)據(jù)截止期后，進展由研究者確定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.06121824303642480.00.81.0

無進展存活患者比例時間(月)102746552453420601036955393021820氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟維司群500mg阿那曲唑1mg風險患者數(shù)：012184248月3630246氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡數(shù)(%)63(61.8)74(71.8)中位總生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有總生存差異的內(nèi)分泌治療研究

氟維司群組總生存期獲益長達54.1個月，優(yōu)于AI組12死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r間時進行右刪失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.061218243036421080.00.81.0存活患者比例

時間(月)氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟維司群500mg阿那曲唑1mg423929處于風險中的患者數(shù)

：FIRST研究主要終點：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.FALCON（III期）

絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內(nèi)分泌治療氟維司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp<0.05無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移22.3mVS13.8mp<0.05有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移13.8mVS15.9mp>0.05mOS31%的成熟度<50%FALCON：主要終點PFS圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟維司群：16.6個月阿那曲唑：13.8個月處危險中的患者：氟維司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.10.00369121518212427303633390.2氟維司群(n=230)阿那曲唑(n=232)FALCON：有無內(nèi)臟疾病患者的PFS事后交互檢驗p<0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

HR0.59(95%CI0.42,0.84)

中位PFS氟維司群：22.3個月阿那曲唑：13.8個月存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.10.00.2存活且無進展患者比例時間(月)0.91.00.10.005101520253035400.20510152025303540

HR0.99(95%CI0.74,1.33)

中位PFS

氟維司群：13.8個月阿那曲唑：15.9個月氟維司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟維司群(n=95)阿那曲唑(n=113)FALCON：OS(31%的成熟度)中位隨訪25.0個月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比0621時間(月)氟維司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.0生存率HR0.88(95%CI0.63,1.22);p=0.428處危險患者：氟維司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800無進展生存期分析在進展事件數(shù)為306例時進行總生存期分析在死亡率為50%時進行常見的熱門聯(lián)合用藥1、CDK4/6抑制劑（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014）3、

PI3K抑制劑（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制劑Ganitumab，吉非替尼，F(xiàn)GFR抑制劑Dovitinib、Lucitanib，組蛋白去乙?；敢种苿〦ntinostat）CDK4/6抑制劑Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclinD)結(jié)合,調(diào)節(jié)細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。馬珂.國外醫(yī)藥（抗生素分冊）.2013;05.CDK4/6和ER信號通路CDK4/6和ER信號通路PalbociclibPALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌Palbociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp<0.05OS無獲益PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌Palbociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp<0.05OS未成熟

PALOMA-3：III期,內(nèi)分泌治療進展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌Palbociclib+氟維司群VS氟維司群mPFS:9.5mVS4.6mp<0.05提前結(jié)束OS?PalbociclibPALOMA-3：血清學樣本庫研究無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群VS氟維司群mPFS:9.2m-未達到VS3.5m-9.5m（5.8m）p<0.05

副作用：中性粒細胞減少：92%Palbociclib-氟維司群組的PFS

顯著高于安慰劑-氟維司群組TurnerNC,etal.NEngJMed.2015;373:209-19.氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個月，顯著高于氟維司群的4.6個月(P<0.0001)。無進展生存的比例（%）氟維司群+Palbociclib(n=347)中位無進展生存期為9.5個月(95%CI9.2-11.0)氟維司群+安慰劑(n=174)中位無進展生存期4.6個月95%CI（3.5-5.6）有風險的數(shù)量氟維司群+Palbociclib氟維司群+安慰劑不管絕經(jīng)狀態(tài)如何，以前是否接受過化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFSCristofanilliM,etal.LancetOncol.2016.Paloma3研究結(jié)果顯示，Palbociclib+氟維司群比氟維司群單藥顯著改善生活質(zhì)量P=0.0313Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群HarbeckN,etal.AnnalsofOncology.2016;27:1047-1054.研究結(jié)果顯示，

Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好Palbociclib+來曲唑Palbociclib+氟維司群這些結(jié)果均證實Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.Palbociclib安全性:近似化療毒性,無內(nèi)分泌低毒優(yōu)勢3-4度粒細胞減少:CDK4/654-66%;

PALOMA-2PALOMA-1RibociclibMONALEESA-2：III期,

晚期乳腺癌,一線治療Ribociclib+來曲唑VS來曲唑mPFS:25.3mVS16mp<0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女。Ribociclib+氟維司群VS氟維司群2015.6.9-2020.2.19試驗中MONALEESA-7：III期,未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET

VS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26試驗中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2AbemaciclibMONARCH-1：II期,

晚期乳腺癌,治療后進展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內(nèi)分泌耐藥,無論絕經(jīng)與否,

60%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。Abemaciclib+氟維司群VS氟維司群mPFS16.4mVS9.3mp<0.05

腹瀉：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3：III期,局部復發(fā),轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Abemaciclib+ANA/LET

VSANA/LET試驗中，年底出結(jié)果。依維莫司TAMRAD：II期,

AI治療后進展依維莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp<0.05BOLERO-1：III期,

Her-2陽性的進展期乳腺癌。依維莫司+wPHVSwPHmPFS14.95mVS14.49mp>0.05HR(-)亞組：mPFS20.27mVS13.08mp<0.05BOLERO-2：III期,非甾體AI治療復發(fā)或進展的乳腺癌。依維莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp<0.05mOS31mVS26.6mp>0.05依維莫司BOLERO-3：III期,

Her-2陽性的,曲妥珠耐藥,使用過紫杉類藥物的,進展期乳腺癌。依維莫司+wNHVSwNHmPFS7mVS5.78mp>0.05PrECOG0102:II期,

AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群

VS氟維司群mPFS10.4mVS5.1mp<0.05mOS無差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：1~2級口腔炎風險從65%降至20%BuparlisibmTOR抑制劑治療進展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟維司群

VS氟維司群PIK3CA突變者中mPFS4.7m

VS1.6mp<0.05總體患者及無突變者，mPFS沒有區(qū)別。

乳腺癌是一種復雜的疾病，

受多種信號通路的影響AI耐藥腫瘤微環(huán)境ESM&細胞成分生長因子通路例如HER2突變或者擴增在下列通路中第二信使突變

PI3K通路MAPK通路上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1細胞周期調(diào)節(jié)機制

例如CCND1擴增細胞衰老和凋亡

例如TP53突變ER通路ER表達丟失ESR1突變或擴增ModifiedfromMaetal,Nature2015聯(lián)合治療是未來的一種治療方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.調(diào)節(jié)因子+內(nèi)分泌治療CDK4/6抑制劑+氟維司群聯(lián)合不同內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌例如氟維司群+AI，促使內(nèi)分泌耐藥患者的激素受體退化靶向血管生成和內(nèi)分泌藥物臨床前和回顧性臨床研究顯示，腫瘤的高血管內(nèi)皮生長因子與內(nèi)分泌治療應答降低相關例如LEA研究，抗血管內(nèi)皮生長因子可以降低腫瘤對內(nèi)分泌治療的耐藥性mTOR抑制劑、PIK3CA抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌例如依西美坦/氟維司群+依維莫司Buparlisib+氟維司群聯(lián)合治療總結(jié)總結(jié)一線晚期乳腺癌mPFSFIRST：ANA13.1m，F(xiàn)UL23.4mmOS：ANA48.4m，F(xiàn)UL54.1mp<0.05FALCON：ANA13.8m，F(xiàn)UL16.6m無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA13.8m，F(xiàn)UL22.3m有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA

15.9m，F(xiàn)UL13.8mPALOMA-1：

LET10.2m，

PAL+LET20.2mPALOMA-2：

LET14.5m，

PAL+LET24.8mMONALEESA-2：LET16m，

RIB+LET25.3m總結(jié)二線或內(nèi)分泌耐藥的晚期mPFSTAM、AI互換：

大約3-4mCONFIRM：FUL250mg5.5m，F(xiàn)UL500mg6.5mChinaCONFIRM:FUL250mg2.9m,FUL500mg5.8mPALOMA-3:FUL4.6m，PAL+FUL9.5mMONARCH-1：ABE單藥5.7m（mOS:16m）MONARCH-2：FUL9.3m，F(xiàn)UL+ABE16.4m未化療？TAMRAD：TAM4.5m，TAM+EVE8.6mBOLERO-2：EXE3.2m，EXE+EVE7.8mPrECOG0102：FUL5.1m，F(xiàn)UL+EVE10.4mBELLE-3：FUL1.6m，F(xiàn)UL+BUP4.7m（PI3K突變亞組）

謝謝！PPT制作技巧開始之前……Stop何謂PowerPoint？PowerPoint通俗講就是MicrosoftOffice旗下的一款制作和播放幻燈片的軟件；用途：創(chuàng)建和放映演示文稿。CartoonIdea突出重點何為優(yōu)秀的幻燈片？1母版2文字3素材4動畫一、幻燈片中的母版幻燈片母版通俗講就是一種套用格式，通過插入占位符來設置格式。占位符母板的優(yōu)點1節(jié)約設置格式的時間2便于整體風格的修改如何制作幻燈片母版新建一個空白文件Step1Step2視圖-母版-幻燈片模版Step3選擇適當圖片作為背景Step4設置字體格式保存成為母版打開一個空白母版挑選一張滿意背景福耀集團分隔線標志單位制作幻燈片母版實例2010.04.29日期幻燈片設計二、幻燈片中的文字1文字內(nèi)容要簡潔、突出重點2要采用合適的字體、字號與字形3文字和背景的顏色搭配要合理文字要少公式要少字體要大案例：小小標簽，一波三折客戶投訴：11071648單出錯案例流程圖：小劉小張查核投訴確認發(fā)貨出錯聯(lián)系北京外場緊急處理聯(lián)系北京辦事處找到發(fā)錯貨物聯(lián)系發(fā)貨客戶外場發(fā)運再次出錯緊急聯(lián)系北京順義事業(yè)部，務必趕上中班發(fā)貨客戶提貨，要求賠償損失賠償損失，總結(jié)經(jīng)驗教訓案例1：提煉關鍵詞

我向大家介紹一下，為什么我們的產(chǎn)品比其它國外同類產(chǎn)品更具收益率以及投資價值。如果你投資我們的產(chǎn)品，可保障高達20%的年利潤，這是同行業(yè)最高水平。如果未能獲利，我們將退還所有投資額，所以比其它產(chǎn)品更安全而且只要您購買，我們將負責一切，促銷、簽訂銷售合同、收取分期付款相關的業(yè)務。如此一來，不僅可以省去管理上的投入，又可以保障銷售額

因此可以斷言，我們具備優(yōu)于國內(nèi)任何投資對象的最佳投資價值新產(chǎn)品發(fā)布會案例2：提煉關鍵詞

國內(nèi)最佳投資對象

-首先，如果投資本產(chǎn)品，可保障高達20%的年利潤這是同行業(yè)最高的收益率

-其次，如果未能獲得，則由本公司退還所有的投資金額，因此比其它產(chǎn)品更加安全

-第三，我司將負責所有的促銷、銷售合同、收取分期付款等業(yè)務，因此管理方便，而且又具銷售方面的競爭力

從上述三點可以看得出，我們具備優(yōu)于國內(nèi)其它公司的最佳投資價值新產(chǎn)品發(fā)布會案例3：提煉關鍵詞

為什么說是國內(nèi)最佳的投資對象？

1、最佳的收益

-年利潤20%，同行業(yè)最高水平

2、安全的投資

-如果未能獲利，退還所有投資額

3、便捷的管理

-促銷、銷售合同、以及收取分期付款等業(yè)務的管理新產(chǎn)品發(fā)布會1、文本格式

PPT文本演示文本

·內(nèi)容：14-20P

·題目和強調(diào)：24-36P字體大小2、估算幻燈片的容量按演講時間估算按演講內(nèi)容估算在規(guī)定時間內(nèi)突出你的重點讓人全面完整地了解一件事目的單張PPT所需時間每部分所占比重重點單張PPT需要1-2分鐘講解每部分比重可按1，2，6，1分配經(jīng)驗3、估算幻燈片的容量實例1實例2工作匯報項目匯報估算容量如10分鐘的報告，大概需要7-10張PPT估算容量如15分鐘的報告，大致需要4+4+12+4=24張謀篇布局你需要至少60%的篇幅來突出你的重點，如課題意義等，切忌頭重腳輕和中心含糊不清謀篇布局你需要平衡各部分，以難易的標準來判斷4、顏色的象征意義紅色：溫暖、奮進、熱烈紫色：深沉、神密、寒冷藍色：廣闊、冷清、寧靜白色：神圣、純潔、素靜綠色：生機、和平、希望黑色：神密、悲哀、穩(wěn)重5、24色色相環(huán)

弱對比效果中對比效果中強對比效果最強對比效果賴祖亮@小木蟲三、幻燈片中的素材Template活用模版大大提高制作效率PowerPoint的繪畫功能已經(jīng)相當強悍疊放次序—虛擬圖層疊放次序的明顯差異組合效果—簡單到神奇組合圖形單一圖形可用此方法得到更復雜的漸變色效果你也可以選擇預設的漸變色組合應遵循的規(guī)律從簡單到復雜從背景往前景從放大到縮小圖形組合后可對