注射劑臨床應(yīng)用的溶媒選擇及其他注意事項實用課件

注射劑臨床應(yīng)用的溶媒選擇及其他注意事項文檔注射治療特點優(yōu)勢藥效迅速不在胃腸道破壞，適于不宜口服的藥物/病人無首過效應(yīng)，適于大量/快速在肝內(nèi)代謝的藥物可產(chǎn)生局部定位作用臨床搶救和治療重要而常用的手段200910武警總醫(yī)院藥劑科注射治療特點危害－不良反應(yīng)多吸收過程短或直接入血，ADR重或多，1999年全軍藥物ADR監(jiān)察中心收到的中藥ADR中注射液占78.3%。－注射劑中的不溶性微粒帶來的危害>8μm的粒子可沉積于肺部；<8μm的粒子沉積于肝、脾、骨髓中，微粒進入體內(nèi)，引起局部循環(huán)障礙、血栓、水腫、靜脈炎、肉芽腫等200910武警總醫(yī)院藥劑科注射治療的特點不安全合理使用－造成給藥差錯（ME）－注射治療的ME

配制后藥液穩(wěn)定性輸液器材的選擇濃度、速度外觀200910武警總醫(yī)院藥劑科注射治療的特點注射給藥吸收較完整，起效較快，但為“強制性”——即機體必須接受，難以清除注射溶液安全有效性與配制有密切關(guān)系200910武警總醫(yī)院藥劑科

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔200910武警總醫(yī)院藥劑科

配制環(huán)境建議在層流空氣潔凈櫥中進行治療室每天的消毒和清潔工作尤其重要減少操作間的人流、物流量做到專人、專用服裝集中配制，杜絕無關(guān)人員進出治療室，并定時做好清潔和消毒工作。200910武警總醫(yī)院藥劑科配制操作注射器應(yīng)潔凈無污染盡量做到專針專藥，避免交叉使用時殘留在注射器中的藥物間發(fā)生理化變化注射器在兩次配制之間的無污染保存開始輸注前，還要檢查一次性輸液管的包裝是否完整，有破損的寧可廢棄。包裝出現(xiàn)破損、裂紋，甚至是瓶蓋松動情況,均不要直接使用.200910武警總醫(yī)院藥劑科0g/L,時間不少于60min。如阿齊霉素血漿T1/2?為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。頭孢菌素類系酸性廣譜抗生素，需堿性附加劑中和以提供適當?shù)娜芙舛群蜕砩系哪褪苄?。－阿拉明維持在30~800μg/min需要緩慢滴注的抗菌藥物T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)注射用卡鉑配伍禁忌是否能達到殺菌目的的指標為顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以慢速滴入。注射劑中輔的酸堿附加劑聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）頭孢唑啉在pH值4.0gKCl0.應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。林可霉素>60分鐘抗菌藥藥效學與藥代動力學(PK/PD)關(guān)系林可霉素、克林霉素未經(jīng)稀釋直接推注或大劑量快速靜脈滴注,可引起血壓下降、心跳驟停等嚴重心血管和呼吸抑制的不良反應(yīng)。MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中酸堿附加劑輸液速度給藥間隔200910武警總醫(yī)院藥劑科配制藥液的穩(wěn)定性藥物溶解后的穩(wěn)定性不僅與嚴格的配液操作相關(guān),藥物本身的結(jié)構(gòu)、晶型、pH以及溶劑的極性、pH、滲透壓相關(guān),同時還涉及藥物與溶劑、多種藥物之間的相互作用等因素,一般提倡臨用前配制以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。200910武警總醫(yī)院藥劑科PH對注射液穩(wěn)定性的影響200910武警總醫(yī)院藥劑科PH對注射液穩(wěn)定性的影響藥物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性青霉素和頭孢菌素類在水溶液中穩(wěn)定性差，易水解失活。如青霉素穩(wěn)定PH為6.5，酸性條件加速其降解，不能用含葡萄糖的輸液做溶媒，溶于生理鹽水（PH4.5~7.0)，穩(wěn)定性較好，但也存在降解，必須臨用前配制，且溶液須于0.5~1h滴完。200910武警總醫(yī)院藥劑科PH對注射液穩(wěn)定性的影響藥物的溶解性堿性藥物磺胺嘧啶PH為9,葡萄糖注射液含少量鹽酸，PH為3.2~5.5,混合后有沉淀產(chǎn)生，藥物析出。200910武警總醫(yī)院藥劑科

品名PH范圍備注葡萄糖注射液葡萄糖氯化鈉注射液0.9%氯化鈉注射液復方氯化鈉注射液1乳酸鈉林格注射液2復方乳酸鈉葡萄糖注射液3滅菌注射用水

3.2-5.53.5-5.54.5-7.04.5-7.56.0-7.53.6-6.55.0-7.0含Ca2+含Ca2+含Ca2+常用溶媒的PH值中國藥典.二部[S].2005NaCl8.5gKCl0.30gCaCl20.33g乳酸鈉3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2

?H2O0.33g乳酸鈉3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2

?H2O0.20g無水葡萄糖50.0g200910武警總醫(yī)院藥劑科PH對注射液穩(wěn)定性的影響從上表可見，含葡萄糖輸液的pH均偏低，往往影響配伍藥物的穩(wěn)定性，一般不適用于某些抗生素（青霉素、紅霉素、頭孢唑啉）作溶媒，其他遇酸不穩(wěn)定的藥物在選擇溶媒時，也應(yīng)盡量避免使用。必要時，應(yīng)堅持即配即用的原則。200910武警總醫(yī)院藥劑科堿性藥物磺胺嘧啶PH為9,葡萄糖注射液含少量鹽酸，PH為3.T>MIC≥60%—70%（能達到很滿意殺菌效果）需要緩慢滴注的抗菌藥物乙醇、丙二醇、聚乙二醇通常所說的輸液速度60滴/min左右.溶媒對皮試結(jié)果的影響~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~青霉素和頭孢菌素類在水溶液中穩(wěn)定性差，易水解失活。－不良反應(yīng)多吸收過程短或直接入血，ADR重或多，1999年全軍藥物ADR監(jiān)察中心收到的中藥ADR中注射液占78.培氟沙星>60分鐘含堿性附加劑0g/L,時間不少于60min。PK/PDAUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUC:曲線下面積(PK參數(shù))聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4位上有羧酸鈉,遇鈣離子產(chǎn)生頭孢烯4羧酸鈣析出沉淀,故配制頭孢哌酮鈉時應(yīng)盡量使用pH較高、不含鈣的輸液溶媒。頭孢哌酮鈉的pH值為4.舉例:易刺激血管引起靜脈炎的藥物T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)磷霉素12hr鹽析對注射液的影響非電解質(zhì)和弱水有機離子溶液中加入強電解質(zhì)溶液，如Na+、K+、Ca2+等，藥物水溶性下降，而產(chǎn)生沉淀。200910武警總醫(yī)院藥劑科溶媒對皮試結(jié)果的影響

青霉素、鏈霉素、氨芐青霉素、精破抗（TAT）皮試液，不宜用注射用水配制，因其出現(xiàn)假陽性率明顯高于生理鹽水為溶媒的皮試液。等滲的生理鹽水減少了溶媒帶來的局部刺激性。

200910武警總醫(yī)院藥劑科不能用葡萄糖做溶媒的抗菌藥青霉素類(除苯唑西林)水解加速注射用阿莫西林克拉維酸鉀配伍禁忌氨芐西林舒巴坦鈉分解快美洛西西林舒巴坦鈉酸(pH<4)、堿(pH>8)配伍禁忌頭孢唑林析出沉淀頭孢哌酮鈉低pH<4析出沉淀伊曲康唑配伍禁忌厄他培南降解磺胺嘧啶鈉注射液沉淀200910武警總醫(yī)院藥劑科不能用氯化鈉做溶媒的抗菌藥兩性霉素B產(chǎn)生沉淀。甲磺酸培氟沙星

產(chǎn)生沉淀注射用利福霉素鈉產(chǎn)生沉淀乳酸氟羅沙星產(chǎn)生沉淀注射用非格司亭配伍禁忌注射用卡鉑配伍禁忌200910武警總醫(yī)院藥劑科不能與含鈣輸液配伍頭孢孟多酯鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢噻吩鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢拉定含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢曲松鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀乳酸氟羅沙星配伍禁忌阿糖腺苷配伍禁忌磷霉素配伍禁忌200910武警總醫(yī)院藥劑科舉例頭孢唑啉頭孢唑啉在pH值4.5～6的溶液中穩(wěn)定,在pH>7或pH<4的溶液中均不穩(wěn)定,濃度達1%時,在pH<3.88的溶液中會析出結(jié)晶。頭孢唑啉鈉不宜以葡萄糖注射液為溶媒,宜用0.9%氯化鈉注射液。200910武警總醫(yī)院藥劑科舉例紅霉素紅霉素的穩(wěn)定pH為6.0～8.0,當pH>8或pH<6時迅速降效,pH為4時抗菌作用顯著降低,溫度稍高,紅霉素催化降解作用更嚴重。因此不宜用pH值低限的葡萄糖注射液做溶媒(可用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))。紅霉素也不能直接用0.9%氯化鈉注射液溶解,以免形成鹽酸紅霉素結(jié)晶。一般應(yīng)先用滅菌注射用水溶解后再加入0.9%氯化鈉注射液稀釋成所需濃度。200910武警總醫(yī)院藥劑科頭孢哌酮頭孢哌酮鈉的pH值為4.5～6.5,頭孢哌酮的pH值為2.0～4.0。頭孢哌酮鈉在pH<4時可以析出沉淀,故低pH值的注射液不適于做頭孢哌酮鈉的溶媒。頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4位上有羧酸鈉,遇鈣離子產(chǎn)生頭孢烯4羧酸鈣析出沉淀,故配制頭孢哌酮鈉時應(yīng)盡量使用pH較高、不含鈣的輸液溶媒。不能加入含鈣輸液中的藥物還有頭孢曲松鈉、頭孢拉定等。200910武警總醫(yī)院藥劑科

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔200910武警總醫(yī)院藥劑科注射劑中常用附加劑乙醇、丙二醇、聚乙二醇亞硫酸鹽酸性附加劑碳酸鹽EDTA2Na聚山梨酯類聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）200910武警總醫(yī)院藥劑科含酸性附加劑乳酸環(huán)丙沙星與氨芐西林鈉前者因酸性附加劑，PH3.5~5.0，與后者（堿性藥物），出現(xiàn)白色沉淀懸浮于溶液中；乳酸環(huán)丙沙星與三磷酸腺苷二鈉前者因酸性附加劑，PH3.5~5.0，與后者混合。30min出現(xiàn)針狀結(jié)晶。200910武警總醫(yī)院藥劑科（2）濃度依賴性抗菌藥物萬古霉素>60分鐘乙醇、丙二醇、聚乙二醇頭孢哌酮鈉在pH<4時可以析出沉淀,故低pH值的注射液不適于做頭孢哌酮鈉的溶媒。阿齊霉素注射液每次滴注時,濃度不得高于2.如阿齊霉素血漿T1/2?為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。9g紅霉素加入500ml液體在1h內(nèi)滴入后出現(xiàn)上肢腫脹，隨后逐漸出現(xiàn)手指活動受限及橈側(cè)肌肉萎縮（滴速在40滴?min1左右，以免刺激周圍神經(jīng)。乙醇、丙二醇、聚乙二醇（1）時間依賴性抗菌藥物伊曲康唑配伍禁忌~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~（1）時間依賴性抗菌藥物頭孢菌素類系酸性廣譜抗生素，需堿性附加劑中和以提供適當?shù)娜芙舛群蜕砩系哪褪苄浴?，酸性條件加速其降解，不能用含葡萄糖的輸液做溶媒，溶于生理鹽水（PH4.盡量做到專針專藥，避免交叉使用時殘留在注射器中的藥物間發(fā)生理化變化PK/PDAUC/MIC(AUIC)或Peak/MIC必要時，應(yīng)堅持即配即用的原則。非電解質(zhì)和弱水有機離子溶液中加入強電解質(zhì)溶液，如Na+、K+、Ca2+等，藥物水溶性下降，而產(chǎn)生沉淀。鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素含堿性附加劑頭孢菌素類系酸性廣譜抗生素，需堿性附加劑中和以提供適當?shù)娜芙舛群蜕砩系哪褪苄?。例注射用頭孢拉啶添加碳酸鈉，與乳酸林格氏液等含鈣的注射液配伍時，可生成碳酸鈣沉淀而使溶液渾濁。200910武警總醫(yī)院藥劑科

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中輔的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔200910武警總醫(yī)院藥劑科30gCaCl2?H2O0.非電解質(zhì)和弱水有機離子溶液中加入強電解質(zhì)溶液，如Na+、K+、Ca2+等，藥物水溶性下降，而產(chǎn)生沉淀。通常所說的輸液速度60滴/min左右.不能用葡萄糖做溶媒的抗菌藥含酸性附加劑不能用氯化鈉做溶媒的抗菌藥注射劑中輔料/附加劑對配制的影響阿糖腺苷配伍禁忌乙醇、丙二醇、聚乙二醇－去甲腎上腺素可維持在4~20μg/minPeak:血峯濃度(PK參數(shù))臨床搶救和治療重要而常用的手段PH對注射液穩(wěn)定性的影響不能用氯化鈉做溶媒的抗菌藥通常所說的輸液速度60滴/min左右.注射溶液安全有效性與配制有密切關(guān)系最大程度地減少不良反應(yīng)紅霉素的穩(wěn)定pH為6.頭孢哌酮鈉低pH<4析出沉淀嚴重脫水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度進行補救，全日總輸入量宜在68h內(nèi)完成，以便輸液完畢后病人得以休息。阿奇霉素>60分鐘

分類一般速度:5ml/min快速:10～15ml/min

慢速:1ml/min

隨時調(diào)速200910武警總醫(yī)院藥劑科一般速度

補充每日正常生理消耗量的輸液以及為了輸入某些液物（如抗菌藥物、激素、維生素、止血藥、治療肝臟疾病的藥物等）時，一般5ml/min左右。通常所說的輸液速度60滴/min左右.

200910武警總醫(yī)院藥劑科快速嚴重脫水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度進行補救，全日總輸入量宜在68h內(nèi)完成，以便輸液完畢后病人得以休息。血容量不足的休克病人，搶救開始1~2h內(nèi)輸液速度15ml/min以上。200910武警總醫(yī)院藥劑科慢速

顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以慢速滴入。緩慢輸液的速度一般要求2~4ml/min以下，有些需要在1ml/min以下，或泵入給藥。

200910武警總醫(yī)院藥劑科需隨時調(diào)速治療要求,輸液須按實際需要隨時調(diào)節(jié)滴速。如脫水病人補液時應(yīng)先快后慢。輸液血管活性藥的速度應(yīng)以既能保持血壓的一定水平（80~100/60~80mmHg）又不致使血壓過分升高為宜。－去甲腎上腺素可維持在4~20μg/min－阿拉明維持在30~800μg/min200910武警總醫(yī)院藥劑科需快速滴注的抗菌藥物β內(nèi)酰胺類抗生素，具有安全性好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，為了提高療效，以充分發(fā)揮其繁殖期殺菌劑的優(yōu)勢，可高濃度快速輸入，同時還可減少藥物的降解。一般要求滴注時間<30分鐘.

200910武警總醫(yī)院藥劑科需要緩慢滴注的抗菌藥物林可霉素>60分鐘磷霉素12hr阿奇霉素>60分鐘去甲萬古霉素>60分鐘萬古霉素>60分鐘阿尼芬凈<1.1mg/min紅霉素40滴?min1200910武警總醫(yī)院藥劑科需要緩慢滴注的抗菌藥物兩性霉素B<30滴/分鐘C<0.15mg/ml伊曲康唑阿糖腺苷>12hrC<700mg/L加替沙星>60分鐘洛美沙星>60分鐘培氟沙星>60分鐘諾氟沙星>60分鐘200910武警總醫(yī)院藥劑科抗菌藥物的滴速舉例吸收差的藥物阿齊霉素注射液每次滴注時,濃度不得高于2.0g/L,時間不少于60min。阿糖腺苷溶解度低,吸收差,不宜口服\肌肉注射或皮下注射,不能靜推,只能緩慢滴注,用藥濃度C<700mg/L,滴注時間>12hr,否則易產(chǎn)生過敏反應(yīng).200910武警總醫(yī)院藥劑科舉例:血藥濃度超過安全范圍可

引起毒性反應(yīng)的藥物

林可霉素、氨基糖苷類抗生素、萬古霉素等，這些藥物治療安全范圍窄，藥動學的個體差異大，引起的毒性反應(yīng)對個體有很大傷害，甚至引起死亡，是治療藥物監(jiān)測的主要對象。林可霉素、克林霉素未經(jīng)稀釋直接推注或大劑量快速靜脈滴注,可引起血壓下降、心跳驟停等嚴重心血管和呼吸抑制的不良反應(yīng)。萬古霉素滴注過快可引起“紅人綜合征”。氨基糖苷類持續(xù)高濃度引起的耳毒性反應(yīng)可致永久性耳聾。200910武警總醫(yī)院藥劑科舉例:易刺激血管引起靜脈炎的藥物

紅霉素、磷霉素、萬古霉素、兩性霉素B、等。例患者自行放快速度，0.9g紅霉素加入500ml液體在1h內(nèi)滴入后出現(xiàn)上肢腫脹，隨后逐漸出現(xiàn)手指活動受限及橈側(cè)肌肉萎縮（滴速在40滴?min1左右，以免刺激周圍神經(jīng)。200910武警總醫(yī)院藥劑科PK=Pharmacokinetics,藥代動力學建議在層流空氣潔凈櫥中進行Time>MIC≥40%—50%（一般可達到滿意殺菌效果）不能用葡萄糖做溶媒的抗菌藥頭孢拉定含碳酸鈉添加劑，沉淀盡量做到專針專藥，避免交叉使用時殘留在注射器中的藥物間發(fā)生理化變化林可霉素、氨基糖苷類抗生素、萬古霉素等，這些藥物治療安全范圍窄，藥動學的個體差異大，引起的毒性反應(yīng)對個體有很大傷害，甚至引起死亡，是治療藥物監(jiān)測的主要對象。乙醇、丙二醇、聚乙二醇AUIC≥12.阿奇霉素>60分鐘輸液器材的選擇Peak/MIC≥1012.乙醇、丙二醇、聚乙二醇乳酸氟羅沙星配伍禁忌（2）濃度依賴性抗菌藥物頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4位上有羧酸鈉,遇鈣離子產(chǎn)生頭孢烯4羧酸鈣析出沉淀,故配制頭孢哌酮鈉時應(yīng)盡量使用pH較高、不含鈣的輸液溶媒。非電解質(zhì)和弱水有機離子溶液中加入強電解質(zhì)溶液，如Na+、K+、Ca2+等，藥物水溶性下降，而產(chǎn)生沉淀。PD=Pharmacodynamics,藥效動力學

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中輔料/附加劑對配制的影響輸液速度給藥間隔200910武警總醫(yī)院藥劑科給藥間隔最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥

抗菌藥物的給藥間隔由其半衰期（T1/2）及最小抑菌濃度（MIC）決定

200910武警總醫(yī)院藥劑科抗菌藥藥效學與藥代動力學(PK/PD)關(guān)系PK/PD關(guān)系曲線200910武警總醫(yī)院藥劑科

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B200910武警總醫(yī)院藥劑科（1）時間依賴性抗菌藥物評價時間依賴性抗菌藥物治療方案是否能達到殺菌目的的指標為Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可達到滿意殺菌效果）T>MIC≥60%—70%（能達到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治療藥物的藥時曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率.

根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略200910武警總醫(yī)院藥劑科