阿司匹林在產(chǎn)科的應(yīng)用及使用劑量與禁忌證

2022阿司匹林在產(chǎn)科的應(yīng)用及使用劑量與禁忌證（全文）1897年德國(guó)化學(xué)家合成阿司匹林，1971年Vane⑴描述了阿司匹林的作用機(jī)制，表明它能抑制環(huán)氧化酶（COX），從而避免前列腺素（PG）的合成，前列腺素幾乎覆蓋了人體所有系統(tǒng)，阿司匹林的這一作用機(jī)制使其能夠參與人體多個(gè)系統(tǒng)的治療。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林（60?150mg/d）主要抑制COX1的活性，下調(diào)TXA2表達(dá)，使PGI2和TXA2比值上升，從而改善高凝狀態(tài)和胎盤循環(huán)；大劑量阿司匹林（＞150mg/d）則主要抑制COX2的活性，使PGI2表達(dá)減少，進(jìn)一步加重高凝狀態(tài)⑵。小劑量的阿司匹林能有效地預(yù)防和治療心血管疾病，阿司匹林在預(yù)防結(jié)腸癌、抑制乳腺癌的發(fā)展、糖尿病防治等方面的影響是目前研究熱點(diǎn)。除此之外，在婦產(chǎn)科領(lǐng)域也廣泛的被應(yīng)用。一、預(yù)防子癇前期2018年ACOG“小劑量阿司匹林在妊娠期的使用”指南建議：子癇前期高危女性，從妊娠12周至28周（最好在16周前）開(kāi)始每日預(yù)防性使用低劑量阿司匹林（81mg/d），持續(xù)使用至分娩。并且該指南認(rèn)為分娩前停用低劑量阿司匹林并無(wú)明顯獲益，且停藥時(shí)間與孕產(chǎn)婦或胎兒出血過(guò)多無(wú)關(guān)。同樣，在未合用其他抗凝劑的情況下，低劑量阿司匹林的使用并不是椎管內(nèi)麻醉的禁忌證。存在一項(xiàng)及以上子癇前期高危因素的孕婦，應(yīng)預(yù)防性使用低劑量阿司匹林治療。高危因素包括：既往子癇前期病史，特別是伴有不良妊娠結(jié)局；多胎妊娠；慢性高血壓；1型或2型糖尿??；腎臟疾??；自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡或抗磷脂抗體綜合征）。具有多項(xiàng)子癇前期中危因素的孕婦，建議考慮使用低劑量阿司匹林進(jìn)行治療。中危因素包括：初產(chǎn)婦；肥胖（BMI＞30）；子癇前期家族史（母親或姐妹）；年齡＞35歲；既往史（如低出生體重或妊娠年齡較小、既往妊娠出現(xiàn)不良結(jié)局、妊娠時(shí)間間隔＞10年）。2019年FIGO“子癇前期的妊娠早期篩查與預(yù)防指南4]”提出，如女性有任何一種高危因素（既往妊娠期高血壓疾病，慢性高血壓，慢性腎臟疾病，糖尿病，或自身免疫性疾?。┗蛉魏蝺煞N中度危險(xiǎn)因素物產(chǎn)、年齡逸40歲、體重指數(shù)逸35kg/m2、子癇前期（PE）家族史或妊娠間期＞10年）即應(yīng)考慮為PE高風(fēng)險(xiǎn)。妊娠早期進(jìn)行未足月PE篩查后，高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)自11?14+6w開(kāi)始給予每晚150mg阿司匹林，直至妊娠36周或分娩，或確診PE。二、死胎死胎的原因很多，除了染色體異常、感染、吸煙等因素外，死胎與子癇前期存在一些相似的危險(xiǎn)因素，如腎臟疾病、糖尿病、高血壓、多胎妊娠等。2018年SOGC“具有死胎史的妊娠管理”指南中提對(duì);于存在胎盤功能不足危險(xiǎn)因素的孕婦，小劑量阿司匹林可減少胎兒圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)［5］，但指南未明確說(shuō)明胎盤功能不足的危險(xiǎn)因素和阿司匹林的用法。2018年ACOG“小劑量阿司匹林在妊娠期的使用”指南認(rèn)為，目前無(wú)充分證據(jù)表明阿司匹林對(duì)預(yù)防死胎有益，因此對(duì)于無(wú)子癇前期危險(xiǎn)因素的死胎史孕婦，不推薦預(yù)防性使用小劑量阿司匹林。三、胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）母體血管病變引起子宮胎盤灌注不良占FGR病因的25%?30%。能夠引起FGR的母體疾病包括孕前糖尿病、自身免疫疾病、腎功能不全、妊娠相關(guān)高血壓疾病、多胎妊娠等能引起血管病變的妊娠合并癥與并發(fā)癥［6］。目前各國(guó)指南中關(guān)于妊娠期是否使用小劑量阿司匹林預(yù)防胎兒生長(zhǎng)受限的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。2021年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）發(fā)布了“胎兒生長(zhǎng)受限指南］”提出:目前無(wú)有效預(yù)防FGR的方法。雖然FGR可能是子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)不足導(dǎo)致，但沒(méi)有足夠的證據(jù)支持常規(guī)應(yīng)用小劑量阿司匹林來(lái)預(yù)防所有的FGR。兩項(xiàng)Meta分析均發(fā)現(xiàn)對(duì)于子癇前期高危孕婦使用預(yù)防性低劑量阿司匹林，可降低FGR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在另一項(xiàng)大型前瞻性研究中并未發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)單獨(dú)FGR的預(yù)防作用。因此，ACOG建議不能將預(yù)防FGR作為小劑量阿司匹林使用的單一指征扇。而我國(guó)專家共識(shí)針對(duì)阿司匹林的應(yīng)用，推薦對(duì)于子癇前期高危孕婦，妊娠16周前可預(yù)防性服阿司匹林，以預(yù)防子癇前期和FGR［9］。四、早期自然流產(chǎn)抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（APL）陽(yáng)性的一組癥候群。阿司匹林被廣泛用作預(yù)防策略，以減少APL陽(yáng)性的女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制定了“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的中國(guó)專家共識(shí)[10]”對(duì)于APL相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者推薦LDA聯(lián)合低分子肝素的治療方案?！爱a(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識(shí)11]”建議，用量為每日50?1mg。根據(jù)患者的藥物耐受、有無(wú)陰道出血及體重等情況調(diào)整劑量。ACOG指出除非合并抗磷脂綜合征，否則若孕婦僅存在血栓形成傾向，抗凝藥物或/和阿司匹林不能降低早期自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。2018年ACOG不推薦小劑量阿司匹林用于預(yù)防早期自然流產(chǎn)。五、在不孕癥及輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用識(shí)[12]小劑量的阿司匹林能不可逆的抑制COX，從而有效地抑制血小板TXA2的合成，而不影響血管壁PGI2的合成，使TXA2/PGI2平衡趨向于PGI2占優(yōu)勢(shì)，從而抑制血小板活性，防止微血栓形成，改善局部血液循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜容受性及卵泡生成和著床，進(jìn)而改善ART結(jié)局。根據(jù)李楠等學(xué)者研究證明，小劑量阿司匹林在不孕癥及生殖醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)中能夠明顯地改善子宮內(nèi)膜的容受性，改善卵泡的質(zhì)量，提高臨床妊娠率，但其在應(yīng)用過(guò)程中其最佳使用劑量、最佳使用時(shí)機(jī)及對(duì)子代影響等目前仍存有很大爭(zhēng)議。安全性使用阿司匹林前，需對(duì)孕婦進(jìn)行全面詳細(xì)的評(píng)估，包括使用指征及禁忌證。阿司匹林使用的絕對(duì)禁忌證包括：對(duì)阿司匹林或其類似物過(guò)敏，既往有鼻息肉、阿司匹林引起的急性支氣管痙攣史。相對(duì)禁忌證包括：消化道出血史，活動(dòng)性消化潰瘍疾病，其他引起消化道或泌尿生殖道出血的疾病，嚴(yán)重肝臟功能障礙和Reye綜合征。目前認(rèn)為妊娠期每日使用低劑量阿司匹林比較安全，并且相關(guān)的嚴(yán)重孕婦（或）及胎兒并發(fā)癥較低。孕婦妊娠12周后應(yīng)用小劑量阿司匹林，不增加胎兒或新生兒顱內(nèi)出血或其他并發(fā)癥等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，亦不增加先天畸