醫(yī)學交流課件：替格瑞洛重要藥效動力學研究

替格瑞洛研究概覽

1ONSET/OFFSET研究

2背景氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是目前ACS及支架置入患者的標準抗治療。然而:氯吡格雷前體藥物，在體內(nèi)需經(jīng)過肝臟的兩步代謝才能產(chǎn)生活性，因此其起效相對緩慢。600mg的負荷劑量至少要8小時才能使IPA≈50%。75mg/d的氯吡格雷需要持續(xù)使用至少5天。氯吡格雷與血小板受體不可逆結(jié)合,只有產(chǎn)生新的血小板時，血小板的功能才能恢復。這對于接受冠脈造影或其他手術(shù)的患者而言是一個風險。氯吡格雷約15%~30%的患者存在氯吡格雷低反應(yīng)性。34背景替格瑞絡(luò)是首個口服的與血小板受體可逆結(jié)合并直接起效的P2Y12受體抑制劑。臨床藥理學及早期的劑量研究提示，替格瑞洛較氯吡格雷具有起效更迅速，IPA作用更強的優(yōu)勢。PLATO研究在ACS患者中證實了替格瑞洛的有效性，但尚無研究在穩(wěn)定性CAD患者中驗證替格瑞洛的起效與作用消退方面的特性。并且，替格瑞洛與高劑量的氯吡格雷的比較研究尚未開展。目的

ONSET/OFFSET研究旨在在服用阿司匹林的穩(wěn)定性CAD患者中，采用PLATO研究中替格瑞洛的劑量與高劑量氯吡格雷和安慰劑進行比較，以明確替格瑞洛抗血小板作用的起效和作用消退。5總體研究設(shè)計為一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組的2期研究。6患者群123例≥18周歲的患者:.確診的穩(wěn)定性CAD.正接受阿司匹林治療（每天75~100mg）隨機替格瑞洛90mgbid,6周（n=52）180

mg負荷劑量氯吡格雷75mg

qd，6周（n=51）600mg負荷劑量安慰劑（n=11）所有患者：阿司匹林作用起效（1天）負荷劑量維持期（6周）末次劑量作用消退（10天）受試者本研究對入組的8個中心的123例患者進行隨機分組。入選標準：入選患者年齡≥18歲，確診穩(wěn)定性CAD，且每日接受75mg~100mg阿司匹林治療。排除標準：篩選前12個月內(nèi)急性冠脈綜合征病史；研究期間有任何適應(yīng)癥需要接受如華法林、氯吡格雷或超過75~100mg/日的阿司匹林等抗血小板藥物治療，包括房顫、人工心臟瓣膜置換、或植入冠脈支架等的情況。7治療研究共分3組：替格瑞洛組：180mg負荷劑量，維持劑量90mgbid，6周。氯吡格雷組：600mg負荷劑量，75mgqd，6周。安慰劑組所有患者均接受阿司匹林75mg~100mg。第2次隨訪時隨機給予初始負荷劑量（替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg或安慰劑治療）。8治療患者接受負荷劑量的12個小時后給予維持劑量的替格瑞絡(luò)或氯吡格雷或安慰劑，持續(xù)6周。之后進入為期10天的藥效衰退期，在藥效衰退期的第一天給予患者最后一劑研究藥物。為確保治療雙盲，將提供給患者與替格瑞洛和氯吡格雷膠囊一致的安慰劑片。9患者群123例≥18周歲的患者:.確診的穩(wěn)定性CAD.正接受阿司匹林治療（每天75~100mg）隨機替格瑞洛90mgbid,6周（n=52）180

mg負荷劑量氯吡格雷75mg

qd，6周（n=51）600mg負荷劑量安慰劑（n=11）負荷劑量作用起效（1天）維持期（6周）末次劑量作用消退（10天）藥效學變量作用起效的主要終點是給予首劑研究藥物2小時后，以20μmol/LADP刺激所產(chǎn)生的血小板聚集抑制（IPA）。作用消退的主要終點是研究藥物每次給藥后4~72小時內(nèi)IPA曲線的斜率。次要藥效終點是，20μmol/LADP和其他刺激物誘導的IPA（最大和最終程度）；血小板反應(yīng)性指數(shù)（PRI）；ADP誘導的糖蛋白IIb/IIIa和P-選擇素的表達；P2Y12反應(yīng)單位（PRU）和抑制百分比。10安全性變量出血的定義是根據(jù)PLATO研究中制定的標準。呼吸困難的發(fā)生率也是其中一項安全指標。11基線特征

基線時，各治療組患者的年齡、性別、病史方面基本平衡。以下是一些關(guān)鍵點：研究中患者的平均年齡為64歲76%為男性存在家族史冠狀動脈疾病72%高血壓75%高血脂癥96%糖尿病22%陳舊性心肌梗死45%行CABG術(shù)38%行PCI術(shù)76%常用的藥物包括:他汀類藥物、ACEI和BB12療效：IPA起效

與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療在維持治療階段IPA起效更強，更迅速。如圖所示：負荷劑量2小時后，替格瑞洛的IPA優(yōu)于氯吡格雷（88%vs38%）；負荷劑量0.5小時后，替格瑞洛的IPA較高（41%vs8%）

，并在負荷劑量后首個24小時內(nèi)和維持治療期間的任一時刻均較高。13血小板抑制率負荷劑量末次維持劑量起效維持消退時間（小時）TCP療效：IPA起效

負荷劑量1小時內(nèi)，替格瑞洛的IPA強于氯吡格雷負荷劑量后IPA的最大值。替格瑞洛組，負荷劑量后2小時至8小時之間IPA效果無差別，而氯吡格雷組，負荷劑量后8小時IPA的效果強于2小時的IPA。至負荷劑量后2小時，替格瑞洛組有更大比例的患者達到：大于50%IPA（98%vs31%）大于70%IPA（90%vs16%）

14負荷劑量末次維持劑量起效維持消退時間（小時）血小板抑制率TCp療效：IPA作用消退

末次給藥后4~72小時，替格瑞洛組IPA作用消退率（斜率）大于氯吡格雷組（-1.04vs-0.48IPA%/小時）15血小板抑制率負荷劑量末次維持劑量pTC起效維持消退作用消退率=末次劑量后4~72小時時間的IPA曲線圖斜率時間（小時）作用消退的關(guān)鍵數(shù)據(jù)

如圖所示：6周治療結(jié)束后，替格瑞洛組IPA效果顯著優(yōu)于氯吡格雷組。盡管替格瑞洛組IPA起點更高，但在末次給藥后的24小時及48消失，兩組之間IPA無顯著差異。末次給藥后的72小時~120小時，替格瑞洛組的IPA顯著低于其他組，之后兩組之間IPA無差異。替格瑞洛組末次給藥后第3天的IPA與氯吡格雷末次給藥后的第5天的IPA無顯著差異，替格瑞洛組末次給藥后第5天的IPA與氯吡格雷末次給藥后的第7天的IPA相似，且與安慰劑無差異。16負荷劑量血小板抑制率末次維持劑量起效維持消退時間（小時）安全性：出血事件和中止試驗替格瑞洛組的出血相關(guān)事件發(fā)生率（28.1%）較氯吡格雷（13.0%）和安慰劑組（8.3%）更高。未發(fā)生主要出血事件。作者描述了安慰劑組中1例臨床相關(guān)的次要出血事件；其他的事件被劃分為次要出血（替格瑞洛組中1例）或輕微出血。然而，這項研究的規(guī)模和持續(xù)時間均不足以檢驗血小板功能與臨床結(jié)果的關(guān)系。5例患者因不良事件中止研究：包括替格瑞洛組4例和安慰劑組1例。17安全性：呼吸困難安慰劑組未報道呼吸困難。但相較于氯吡格雷組4%的患者，替格瑞洛組中有25%的患者經(jīng)歷了呼吸困難，據(jù)研究人員判定為很可能或可能與研究藥物有關(guān)。替格瑞絡(luò)組有3例患者因呼吸困難而中止研究。18研究者總結(jié)

對于穩(wěn)定性CAD患者，替格瑞洛比高劑量氯吡格雷，其IPA起效更快，作用更強，療效足夠，且作用消退的速度比氯吡格雷更迅速。末次劑量的24~48小時內(nèi)，兩組的IPA無顯著差異。19負荷劑量末次維持劑量血小板抑制率起效維持消退時間（小時）研究介紹研究設(shè)計

一項多中心、開放性、隨機、為期6周的IV期研究，比較在以阿司匹林作為基礎(chǔ)治療的中國非ST段抬高或ST段抬高型急性冠脈綜合征（ACS）患者中，替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板作用的起效和維持效應(yīng)流程圖結(jié)果：與氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、強效抑制血小板聚集隨機、開放標簽、多中心研究，將患者隨機分為替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg負荷劑量，75mgQD)組，同時均接受阿司匹林(300mg負荷劑量，100mgQD)治療，隨訪6周。主要終點事件：首劑量后2小時IPA；次要終點事件：首次負荷劑量后0.5、8、24小時和6周IPAChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030

替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（IPA,%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛組IPA為氯吡格雷的4.9倍24h

PRU<240的患者比例替格瑞洛100%氯吡格雷75.9%VSACS：急性冠脈綜合征；二磷酸腺苷；IPA：血小板聚集抑制率；PRU：P2Y12反應(yīng)單位RAPIDStudyStudyDesignTheRAPIDstudywasarandomized,2-arm,prospectivestudy.FiftypatientswithSTEMIwererandomizedtoreceive60mgprasugrelLD(n=25)or180mgticagrelorLD(n=25)beforePPCI.Inclusioncriteria:diagnosisofSTEMIwithin12hofsymptomsonsetandinformedwrittenconsent.Exclusioncriteria:1)age<18years;2)activebleedingorbleedingdiathesis;3)anyprevioustransientischemicattack/stroke;4)administrationintheweekbeforetheindexeventofclopidogrel,ticlopidine,prasugrel,ticagrelor;5)knownrelevanthematologicaldeviations;6)lifeexpectancy1year;or7)knownsevereliverorrenaldisease.24EndpointsPrimarystudyendpointwasresidualplateletreactivitybyPRUVerifyNow2hafterLD.Secondaryendpointswerethefollowing:1)percentageofpatientswithanHRPR2hafterLD;2)acutestentthrombosis;and3)in-hospitalThrombolysisInMyocardialInfarctionmajor,minor,orminimalbleedings.25PatientFlowandStudyDesign26Result-Baseline27Result28Result29ConclusionsInpatientswithSTEMI,prasugrelshowedtobenoninferiorascomparedwithticagrelorintermsofresidualplateletreactivity2haftertheLD.The2drugsprovideaneffectiveplateletinhibition2haftertheLDinonlyahalfofpatients,andatleast4harerequiredtoachieveaneffectiveplateletinhibitioninthemajorityofpatients.Morphineuseisassociatedwithadelayedactivityoftheseagents.(RapidActivityofPlateletInhibitorDrugsStudy,NCT01510171)(JAmCollCardiol2013;61:1601–6)?2013bytheAmericanCollegeofCardiologyFoundation.30RAPID2Study

InclusionandexclusioncriteriaConcomitantmedicationsEndpointsFlowchartResults44

MOJITOStudyMOJITOStudy45MOJITOStudydesign46入選82例接受PCI治療的STEMI患者隨機分為兩組，給予180mgTicagrelor片劑或碾碎懸浮液懸浮液的制作：2片Ticagrelor碾碎溶于5