細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤課件

第六章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

1醫(yī)學(xué)資料外源性信號：如光、溫度、毒素等內(nèi)源性信號：如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞因子等2醫(yī)學(xué)資料信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：指各類細胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，所引發(fā)細胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細胞生理反應(yīng)所需基因表達開始的過程。

即信號從細胞外，通過細胞膜到細胞核的過程。3醫(yī)學(xué)資料●機體借助細胞間通訊和信息交流控制機體的生長和發(fā)育，調(diào)節(jié)代謝，維持內(nèi)、外環(huán)境的穩(wěn)定和平衡。4醫(yī)學(xué)資料●細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或異常導(dǎo)致細胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為異常引起各種疾病或腫瘤發(fā)生。

5醫(yī)學(xué)資料目的 ●研究轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙 ●分析基因與疾病發(fā)生 ●探討藥物作用機制及途徑 ●尋找新藥靶點6醫(yī)學(xué)資料第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的形式7醫(yī)學(xué)資料

1．直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

◆

細胞間隙連接信號分子直接通過細胞間縫隙連接進行信息傳遞。細胞間通過連接子，兩端分別嵌入兩個相鄰的細胞，形成一個親水性孔道，交換水溶性小分子物質(zhì)。

快速和可逆性地交換信息。8醫(yī)學(xué)資料主要存在于

上皮細胞 平滑肌細胞 心肌細胞 神經(jīng)元細胞間調(diào)節(jié)小分子親水物質(zhì)的直接傳遞。9醫(yī)學(xué)資料功能作用

在細胞的增殖調(diào)控、生長分化、胚胎發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)和細胞形態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移與細胞間通訊異常及障礙密切相關(guān)。10醫(yī)學(xué)資料間隙連接介導(dǎo)的細胞通訊11醫(yī)學(xué)資料◆膜表面分子接觸轉(zhuǎn)導(dǎo)

相鄰細胞膜表面的細胞粘附分子，特異性地相互識別和相互作用而發(fā)生粘附，進行信號直接轉(zhuǎn)導(dǎo)。常見于T和B淋巴細胞，T淋巴細胞與DC細胞間的連接

細胞間粘附與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)12醫(yī)學(xué)資料細胞表面分子介導(dǎo)的細胞通訊13醫(yī)學(xué)資料

2．間接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

大分子信號分子或相隔一段距離細胞分泌的信號分子，作為化學(xué)信號與細胞膜結(jié)合而進行的細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。14醫(yī)學(xué)資料分泌性分子介導(dǎo)的遙控通訊15醫(yī)學(xué)資料親脂信號分子：甾體激素、甲狀腺素、前列腺素等信號分子可直接通過細胞膜，其受體位于細胞質(zhì)或細胞核。16醫(yī)學(xué)資料親水信號分子：肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等，信號分子不能直接通過細胞膜進入細胞內(nèi)，其受體位于細胞膜。

17醫(yī)學(xué)資料細胞質(zhì)膜膜受體基因表達調(diào)控胞核脂溶性化學(xué)信號胞內(nèi)受體胞質(zhì)細胞內(nèi)反應(yīng)水溶性化學(xué)信號18醫(yī)學(xué)資料第二節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成19醫(yī)學(xué)資料信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成

●細胞外因子

●細胞膜受體

●細胞質(zhì)信號放大系統(tǒng)

●細胞核信號效應(yīng)器

●信號的調(diào)節(jié)與終止20醫(yī)學(xué)資料

一、細胞外因子

核酸、蛋白質(zhì)、小肽、氨基酸衍生物、碳水化合物等。A．生長因子

是一大類以刺激細胞生長為特征的多肽21醫(yī)學(xué)資料共同特征●其受體具有酪氨酸激酶活性●特異性每一種細胞生長因子都有與之相對應(yīng)的受體●多樣性每一種生長因子與受體結(jié)合后，能激活多種不同轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

22醫(yī)學(xué)資料●家族性許多生長因子結(jié)構(gòu)相似，生理功能相近，故歸為一個家族

●交叉性

部分生長因子可與二種以上不同受體結(jié)合主要生長因子：EGF、FGF、IGF、

PDGF、HGF、NGF和VEGF。23醫(yī)學(xué)資料B．細胞因子

由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和炎細胞產(chǎn)生，對造血細胞、淋巴細胞生長、活化具有重要意義。24醫(yī)學(xué)資料共同特點：它們的受體本身都不具有激酶活性主要家族：白介素、血細胞刺激因子、干擾素等。25醫(yī)學(xué)資料C．激素和神經(jīng)遞質(zhì)

是一類種類繁多，可以刺激細胞生長的細胞外因子。共同特點

通過G蛋白偶聯(lián)型受體傳遞信號主要代表

生長激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。26醫(yī)學(xué)資料D．抗原

各種外源性或內(nèi)源性抗原與淋巴細胞膜受體結(jié)合，刺激淋巴細胞活化，引起免疫效應(yīng)。在腫瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植等有重要意義。27醫(yī)學(xué)資料

E．腫瘤壞死因子（TNF）

其主要生理功能是引起細胞凋亡（apoptosis），細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細胞生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)研究的重點和熱點。28醫(yī)學(xué)資料F．細胞粘附分子

參與細胞與細胞間、細胞與基質(zhì)間粘附。在炎癥、傷口愈合及免疫反應(yīng)、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。主要粘附分子：FN、Laminin、Coll

29醫(yī)學(xué)資料二、細胞膜受體

細胞膜受體大多為細胞膜固有蛋白質(zhì)，主要屬糖蛋白，部分受體為糖脂。30醫(yī)學(xué)資料膜受體為跨膜受體，至少有一個跨膜區(qū)，由21～26個疏水性氨基酸形成α-螺旋結(jié)構(gòu)，有利于穿過膜的雙脂層。肽鏈兩端分別位于細胞膜的兩側(cè)，N端在細胞外，C端在細胞內(nèi)。31醫(yī)學(xué)資料A．單次跨膜受體

跨膜區(qū)域為單向一次性跨膜的糖蛋白32醫(yī)學(xué)資料◆

酪氨酸激酶受體

生長因子受體大多具有酪氨酸激酶肽序列，故稱為酪氨酸激酶受體。該受體具有相似的結(jié)構(gòu)33醫(yī)學(xué)資料●細胞有一段糖基化肽鏈，與配體結(jié)合●中間是單一和疏水性的跨膜區(qū)●內(nèi)為具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)34醫(yī)學(xué)資料根據(jù)肽鏈序列和結(jié)構(gòu)特點分為●上皮生長因子受體（EGFR）受體膜外部分具有二個半胱氨酸富集區(qū)●胰島素受體（Insulin-R）受體膜外區(qū)有二硫鍵，把受體的不同亞基相互連接起來。35醫(yī)學(xué)資料●血小板衍生的生長因子受體（PDGFR）

受體膜外區(qū)有5個與免疫球蛋白相似區(qū)域●成纖維細胞生長因子受體（FGFR）受體膜外區(qū)有3個與免疫球蛋白相似區(qū)域36醫(yī)學(xué)資料●神經(jīng)細胞生長因子受體（NGFR）受體膜外區(qū)有2個與免疫球蛋白相似區(qū)域，二個半胱氨酸富集區(qū)和一個亮氨酸富集區(qū)37醫(yī)學(xué)資料●肝細胞生長因子受體（HGFR）膜外氨基端一小段肽鏈經(jīng)蛋白酶水解后，再通過二硫鏈與受體相連●血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）膜外有7個免疫球蛋白相似區(qū)域38醫(yī)學(xué)資料◆細胞因子受體本身并不具有酪氨酸激酶活性，胞質(zhì)內(nèi)側(cè)含有酪氨酸激酶的結(jié)合位點，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，受體構(gòu)象改變，結(jié)合并激活JAK類蛋白酪氨酸激酶，啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。39醫(yī)學(xué)資料

●白介素受體（IL-R）

●干擾素受體（INF-R）

●促紅細胞生成素受體（EPO-R）

●粒細胞生成素受體（G-CSF-R）40醫(yī)學(xué)資料◆

抗原受體

淋巴細胞表面受體

●

T細胞受體TCR

●

B細胞受體BCR41醫(yī)學(xué)資料◆

TNF受體

誘發(fā)細胞凋亡受體

TNFRFasCD27CD3042醫(yī)學(xué)資料◆粘附分子受體

●鈣依賴粘附素受體（Cadherins）●整合素受體（Integrins）●

Ig超家族受體●選擇素受體（Selectin）43醫(yī)學(xué)資料B．G蛋白偶聯(lián)型受體

該類受體具有七段跨膜a螺旋結(jié)構(gòu)的跨膜區(qū)，故稱七次跨膜受體。本身不具有激酶活性，也不直接生成第二信使，受體胞質(zhì)部分與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）聯(lián)接啟動轉(zhuǎn)導(dǎo)。44醫(yī)學(xué)資料

G蛋白是該信號傳遞途徑中的第一個信號傳遞分子。通過G蛋白觸發(fā)多種細胞內(nèi)信號系統(tǒng)，作用于信號酶或離子通道，引起生物效應(yīng)。45醫(yī)學(xué)資料這類受體數(shù)目已超過1000個。肽類激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、趨化因子受體。味覺、視覺和嗅覺的受體均屬G蛋白偶聯(lián)型受體。46醫(yī)學(xué)資料受體組成：配體結(jié)合區(qū)、G蛋白偶聯(lián)區(qū)、糖基化區(qū)和磷酸化區(qū)，胞膜內(nèi)側(cè)面與G蛋白結(jié)合區(qū)配體與受體結(jié)合----受體構(gòu)象改變----與G蛋白結(jié)合----作用于細胞內(nèi)效應(yīng)器。47醫(yī)學(xué)資料三、聯(lián)結(jié)蛋白

多數(shù)受體不能直接引起細胞效應(yīng)，需要通過聯(lián)結(jié)蛋白、G蛋白、第二信使和細胞內(nèi)激酶等，使傳遞信號逐級放大，最終到達效應(yīng)器，產(chǎn)生細胞效應(yīng)。48醫(yī)學(xué)資料一些具有SH2或SH3等特殊結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，通過識別并與之結(jié)合特異性氨基酸而使信號逐級下傳。49醫(yī)學(xué)資料

SH2區(qū)能特異性地結(jié)合磷酸化的酪氨酸，引發(fā)生化效應(yīng)

●使酶定位至細胞膜上，以靠近它的底物

●使底物靠近它的催化酶并定位

●直接調(diào)節(jié)酶的生物活性50醫(yī)學(xué)資料SH3區(qū)能專一地識別和與脯氨酸富集區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)并激活酶的催化活性效應(yīng)51醫(yī)學(xué)資料PH區(qū)目前PH區(qū)功能尚不確定，可能與介導(dǎo)G蛋白的βγ亞單位的生物功能相關(guān)。52醫(yī)學(xué)資料DD區(qū)TNF受體家族的膜內(nèi)區(qū)，在介導(dǎo)細胞凋亡的聯(lián)結(jié)蛋白中，普遍存在這種特殊結(jié)構(gòu)域，與細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。53醫(yī)學(xué)資料四、G蛋白

G蛋白具有結(jié)合鳥核苷酸（GDP、GTP），并水解GTP的特性，作用是把膜受體和細胞內(nèi)的效應(yīng)分子偶聯(lián)在一起。54醫(yī)學(xué)資料

經(jīng)典G蛋白：屬G蛋白聯(lián)接受體偶聯(lián)的G蛋白，一般稱為經(jīng)典G蛋白或大G蛋白。G蛋白由α、β、γ三個亞單位構(gòu)成的三聚體，α亞單位是G蛋白的大亞基，含有受體結(jié)合部位和GTP/GDP結(jié)合部位，并有GTP酶活性，能使GTP水解。55醫(yī)學(xué)資料根據(jù)α亞單位的結(jié)構(gòu)相似性及偶聯(lián)不同的效應(yīng)子，分為四個功能組：●Gs～激活腺苷酸環(huán)化酶～細胞內(nèi)

cAMP增多56醫(yī)學(xué)資料●

Gi～抑制腺苷酸環(huán)化酶～使細胞內(nèi)

cAMP減少●Gq～激活磷酸脂酶，產(chǎn)生DAG和

IP3●G12～功能尚不明了57醫(yī)學(xué)資料小分子量G蛋白：小分子G蛋白分子量較小，約為20～26KD，一般只有一條肽鏈。58醫(yī)學(xué)資料近年發(fā)現(xiàn)小G蛋白多為原癌基因表達產(chǎn)物～Ras癌基因家族，它們在細胞生長、分化、細胞骨架、蛋白轉(zhuǎn)運和信號傳遞中發(fā)揮重要作用。59醫(yī)學(xué)資料小G蛋白：Ras、Rbo、Raf、Arf和Ran等家族

60醫(yī)學(xué)資料

●Ras蛋白的功能

Ras蛋白與GTP結(jié)合后才具有生物活性，與GDP結(jié)合型為失活狀態(tài)。Ras活化后，與C-Raf蛋白結(jié)合，Raf本身是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦Raf激活后，引發(fā)一連串瀑布式的激酶鏈，最后一個胞漿MAP激酶被激活，將生長因子信號傳入細胞核，激活基因轉(zhuǎn)錄因子。61醫(yī)學(xué)資料

Ras發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，如發(fā)生12位點突變Ras癌基因蛋白，持續(xù)滯留在Ras-GTP的活性狀態(tài)，過度激發(fā)細胞內(nèi)許多傳導(dǎo)通路，造成細胞正常生長調(diào)控紊亂，導(dǎo)致細胞增殖異常。62醫(yī)學(xué)資料五、第二信使是指細胞外第一信號（生長因子、激素）與細胞受體結(jié)合后，在細胞內(nèi)產(chǎn)生的具有生物活性的小分子。63醫(yī)學(xué)資料第二信使

cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+

第二信使多數(shù)是通過激活G蛋白偶聯(lián)受體產(chǎn)生，它能激活胞漿內(nèi)一些激酶，將信號逐級傳遞。64醫(yī)學(xué)資料六、胞內(nèi)激酶

在整個基因組中，大約有1％的基因編碼蛋白激酶，它的調(diào)節(jié)作用稱為“生命開關(guān)”，胞漿內(nèi)激酶多數(shù)為絲氨酸/蘇氨酸激酶（MAPK）。這些激酶也稱為第二信使的下游分子。65醫(yī)學(xué)資料

MAPK分類

已知MAPK家族至少有6個亞家族，功能明確有3個

Erk～與細胞增殖相關(guān)

JNK～與細胞應(yīng)激、細胞凋亡相關(guān)

P38～與細胞炎癥反應(yīng)有關(guān)

66醫(yī)學(xué)資料

MAPK生物功能

MAPK是MAP激酶傳導(dǎo)通路中重要的中繼站和樞紐，它位于胞質(zhì)內(nèi)，一旦被激活，迅速運到細胞核內(nèi)，或直接激活轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)生物效應(yīng)。67醫(yī)學(xué)資料其它蛋白激酶

PKA～由cAMP激活

PKG～由cGMP激活

PKC～由DAG激活

IP3～由生長因子受體激活68醫(yī)學(xué)資料七、核受體

多數(shù)信號是通過膜受體完成，但某些激素如性激素、糖皮質(zhì)激素等是通過核受體完成信號傳導(dǎo)，這類受體已超過40個。69醫(yī)學(xué)資料正常位于細胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)與配體結(jié)合后，受體形成二聚體，然后轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，與其它受體不同的是核受體大多本身就可能是轉(zhuǎn)錄因子，進入細胞核后直接調(diào)控某些基因表達。70醫(yī)學(xué)資料核受體有兩個蛋白結(jié)構(gòu)區(qū)域

DNA結(jié)合區(qū)（DBD），負責(zé)受體與基因特異的DNA序列結(jié)合

配體結(jié)合區(qū)（LBD），負責(zé)受體與配體結(jié)合71醫(yī)學(xué)資料第三節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制

72醫(yī)學(xué)資料跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本步驟

信號分子在信號發(fā)放細胞內(nèi)合成和分泌↓信號到達特定的靶細胞(形成受體---配體復(fù)合物)↓啟動細胞膜內(nèi)側(cè)耦聯(lián)化學(xué)反應(yīng)↓細胞質(zhì)內(nèi)信號放大與傳遞(通過蛋白質(zhì)的構(gòu)象和功能改變)↓信號傳入細胞核,引起基因的表達改變(離子通道的開閉,產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng))↓信號啟動與調(diào)節(jié)終止作用73醫(yī)學(xué)資料信號傳遞三個階段

●生物信號的跨膜傳遞●細胞內(nèi)信號的傳遞放大與細胞效應(yīng)●信號的調(diào)節(jié)與終止74醫(yī)學(xué)資料一、生物信號的跨膜傳遞

G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白的活化由受體與配體結(jié)合，GTP取代結(jié)合在G蛋白上的GDP75醫(yī)學(xué)資料●G蛋白構(gòu)型改變，G蛋白與GTP結(jié)合●G蛋白亞基解離，形成活化α-GTP復(fù)合物和βγ二聚體，由α-GTP調(diào)控效應(yīng)酶的功能76醫(yī)學(xué)資料酪氨酸蛋白激酶受體

生長因子與膜受體結(jié)合，受體發(fā)生二聚化和自身磷酸化，受體的酪氨酸激酶被活化，其底物酪氨酸發(fā)生磷酸化。77醫(yī)學(xué)資料細胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞因子受體本身不具有酪氨酸激酶活性，而是通過和細胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)合來傳遞信號。

細胞因子受體的作用方式與酪氨酸激酶受體十分類似。78醫(yī)學(xué)資料配體跨膜信號傳遞

疏水性甾體激素是脂溶性配體，透過細胞膜，與胞質(zhì)中的受體結(jié)合成復(fù)合物，跨過核膜，與核內(nèi)染色體結(jié)合，從而啟動或抑制DNA轉(zhuǎn)錄翻譯過程。79醫(yī)學(xué)資料（二）細胞內(nèi)信號傳遞放大和細胞效應(yīng)

●接頭蛋白作用（SH2、SH3）●第二信使傳遞放大作用（cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+）80醫(yī)學(xué)資料●底物蛋白酶磷酸化而發(fā)生級聯(lián)瀑布效應(yīng)●核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)特定基因表達●細胞增生、分化和其它生物效應(yīng)81醫(yī)學(xué)資料（三）信號的調(diào)節(jié)與終止

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到各種方式的調(diào)節(jié)，既復(fù)雜又有節(jié)制，并及時終止，當(dāng)配體與受體結(jié)合后，使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動，但配體很快被水解或吸收，停止對受體的作用。若信號產(chǎn)生后不能及時終止，就會導(dǎo)致疾病或腫瘤的發(fā)生。82醫(yī)學(xué)資料

G蛋白與GTP結(jié)合活化后，GTP又能被水解或交換成GDP而失去活性，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)不能終止。已知Ras基因蛋白和MAPK等均具有信號傳導(dǎo)開關(guān)的作用。83醫(yī)學(xué)資料第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

84醫(yī)學(xué)資料一、傳導(dǎo)通路分類

A．細胞生命活動

以研究細胞生命活動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ●細胞增殖轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ●細胞凋亡轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ●免疫活化轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

85醫(yī)學(xué)資料

B．細胞類型以某些類型細胞或特定的某一種細胞

●上皮細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

●神經(jīng)細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路●淋巴細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路86醫(yī)學(xué)資料C．受體類型

●酪氨酸激酶受體傳導(dǎo)通路

●G蛋白偶聯(lián)受體傳導(dǎo)通路87醫(yī)學(xué)資料

D．激酶類型

●

MAP激酶傳導(dǎo)通路

●

JNK激酶傳導(dǎo)通路 ●

IP－3激酶傳導(dǎo)通路88醫(yī)學(xué)資料目前研究主要四條途徑 ●cAMP類信號傳導(dǎo)系統(tǒng) ●IP3信號傳導(dǎo)系統(tǒng) ●Ca-CaM系統(tǒng) ●酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)

生長因子和細胞因子激活受體后，主要是以Ras和JAK-STAT通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。89醫(yī)學(xué)資料二、Ras通路

原癌基因Ras編碼的Ras蛋白，為多種生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程所共有，故稱為Ras通路。生長因子、細胞因子和抗原均通過該轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。90醫(yī)學(xué)資料生長因子→生長因子受體→含SH2接頭蛋白→鳥嘌呤核苷酸釋放因子→Ras蛋白→GAP酶激活蛋白→MAPK→轉(zhuǎn)錄因子→DNA合成→調(diào)節(jié)細胞生長和分化。91醫(yī)學(xué)資料

Ras蛋白的GTP結(jié)合狀態(tài)為激活型，而Ras蛋白的GDP結(jié)合狀態(tài)為失活型。若Ras癌基因發(fā)生突變，這些突變的Ras蛋白使Ras-GTP持續(xù)發(fā)揮作用，細胞處于長期增殖狀態(tài)，最終導(dǎo)致癌變。92醫(yī)學(xué)資料三、JAKS-STATS通路

大多數(shù)細胞因子受體缺乏內(nèi)在酪氨酸激酶活性，借助于細胞內(nèi)另外一類具有酪氨酸酶活性的蛋白分子完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。這類蛋白分子屬JAKS家族。目前已發(fā)現(xiàn)4個JAKS家族成員。93醫(yī)學(xué)資料

■

JAKS是細胞質(zhì)中的一類激酶，參與IFN、IL3-6、G-CSF、GM-CSF、EPO等細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

■

STATS是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子的簡稱。STATS是該信號通路的核心信號分子，已發(fā)現(xiàn)7個STATS家族成員。94醫(yī)學(xué)資料

JAKS通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子的一類蛋白STATS，最終調(diào)節(jié)基因的表達，稱為JAKS-STATS通路。該通路是近年來研究的熱點之一，與Ras通路相比，JAKS-STATS簡單、專一、參與的信號分子不多。95醫(yī)學(xué)資料環(huán)境刺激胞間信使第一信使甾激素細胞因子生長因子激素等細胞外質(zhì)膜細胞質(zhì)受體受體酪氨酸蛋白激酶G蛋白效應(yīng)器跨膜信號轉(zhuǎn)換第二信使cAMPCa2+IP3DGPKCMAPKCa2+結(jié)合蛋白（CaM等）PKACDPKCaM-PKRas途徑P●轉(zhuǎn)錄因子（TF）P●酶蛋白

生理功能調(diào)節(jié)

酶蛋白JAKSTAT胞質(zhì)受體（TF）核受體（TF）mRNA細胞核蛋白質(zhì)可逆磷酸化DAN96醫(yī)學(xué)資料第五節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤

97醫(yī)學(xué)資料一、細胞信號傳導(dǎo)分子異常與腫瘤發(fā)生（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與細胞惡性轉(zhuǎn)化

細胞惡性轉(zhuǎn)化指正常細胞逐步演變?yōu)閻盒约毎倪^程，腫瘤發(fā)生發(fā)展是：多因素作用，多基因參與，經(jīng)過多階段的累積過程。從某種意義上講，腫瘤的發(fā)生是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的一種表現(xiàn)。98醫(yī)學(xué)資料致癌因素（理化和生物致癌物） ↓

DNA損傷（非DNA損傷）↓

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活

↓

體細胞基因改變 ↓癌基因突變與過度表達 ↓抑癌基因失控

DNA復(fù)制保真度降低↓

癌基因表達產(chǎn)物改變↓生長因子和生長因子受體過度表達↓細胞周期校正點控制紊亂

導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化

99醫(yī)學(xué)資料（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與瘤細胞增殖

腫瘤細胞失控性生長是惡性腫瘤的重要特征之一，而腫瘤細胞內(nèi)與其生長相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙則是增殖失控的重要因素。100醫(yī)學(xué)資料

生長因子過度表達

生長因子受體和受體樣蛋白過度表達

細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子功能異常

?

受體功能異常

?

Ras基因突變（轉(zhuǎn)導(dǎo)開關(guān)失控）

?

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶活性改變(變?yōu)榧せ钚?101醫(yī)學(xué)資料

核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白的異常表達（促進核轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成）

促進或加速細胞增殖 ↓ 多克隆增生 ↓ 單克隆增生 ↓形成腫瘤102醫(yī)學(xué)資料（三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤細胞凋亡

●Fas/FasL：T細胞FasL與腫瘤細胞

Fas結(jié)合，腫瘤細胞凋亡●Bcl-2/Bax:Bcl-2抑制細胞凋亡

Bax促進細胞凋亡●P53、C-myc:P53缺失和突變，凋亡過程減弱103醫(yī)學(xué)資料（四）常見信號分子異常與腫瘤A．細胞外信號分子（生長因子）異常

血小板源性生長因子（PDGF）

過度表達～肉瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤104醫(yī)學(xué)資料

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

過度表達～Kaposi肉瘤成纖維細胞生長因子（FGF）

過度表達～乳腺癌105醫(yī)學(xué)資料

B．受體異常

表皮生長因子受體

（EGFR）

過度表達或突變～乳腺癌、膀胱癌、神經(jīng)母細胞瘤

Neu

突變/過度表達～乳腺癌、卵巢癌106醫(yī)學(xué)資料

ALKt(2;5)易位～間變性大細胞淋巴瘤

RET

突變～多發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

Bcr-Ab1

t(9;22)易位～慢性髓細胞白血病107醫(yī)學(xué)資料

KIT

過表達/突變～髓細胞白血病，間質(zhì)瘤等

SrC

過度表達/突變～腸癌、橫紋肌肉瘤等

細胞粘附分子受體異常表達～腫瘤轉(zhuǎn)移108醫(yī)學(xué)資料

C．胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常

Ca2+-CaM：含量增加～腫瘤發(fā)生

Ras：突變

H-Ras

口腔癌、胰腺癌

N-Ras

淋巴瘤、白血病

K-Ras

肺癌、結(jié)腸癌109醫(yī)學(xué)資料

D．核轉(zhuǎn)錄因子異常

bcl-6

過度表達大細胞淋巴瘤

Myc

易位擴增

Burkitt淋巴瘤、

神經(jīng)母細胞瘤

WT1

失活

Wilms瘤110醫(yī)學(xué)資料二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移

A.腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的基本步驟

瘤細胞脫離原發(fā)病灶 ↓ 侵犯周圍間質(zhì) ↓ 進入血管及淋巴管 ↓ 與靶器官內(nèi)皮細胞粘附 ↓ 穿過內(nèi)皮間隙 ↓ 侵入間質(zhì)并繼續(xù)生長111醫(yī)學(xué)資料

B.細胞粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

絕大部分細胞粘附分子都是整合在細胞膜上的糖蛋白，由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。112醫(yī)學(xué)資料粘附分子在細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中