細胞癌變機制的幾種假說

細胞癌變機制的幾種假說第一頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三表型水平分子水平化學致癌假說、物理因素致癌假說、內(nèi)分泌失調(diào)假說、病毒致癌假說

分化阻滯假說，體細胞突變假說，基因外調(diào)節(jié)假說，遺傳物質(zhì)易位假說,抗癌基因失活假說和癌基因假說WhatismolecularMechanismofneoplasm?細胞癌變機制第二頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三【幾種不同的癌變假說】

癌變假說分化阻滯說體細胞突變假說基因外調(diào)節(jié)假說遺傳物質(zhì)易位假說抗癌基因失活假說癌基因假說第三頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三分化阻滯說認為，細胞癌變的本質(zhì)是干細胞在增殖分化過程中，DNA構象逐漸演變的過程受到外界各種致癌因素的干擾，使其構象發(fā)生紊亂，以至無法按既定程序向成熟階段演變，從而導致細胞停留在比較幼稚的階段，即分化阻滯。一.分化阻滯假說癌變干細胞分化阻滯分化阻滯說第四頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三發(fā)育為新個體成熟體細胞核卵母細胞植入分化一般來說，分化過程是不可逆的，DNA已形成的構象不會返回到原始低級的構象。但有一種情況例外，即通過核移植試驗將成熟體細胞核取出，移植到去核卵母細胞中，可重新發(fā)育分化為一個新個體。第五頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三體細胞突變假說分兩階段：第一階段：突變階段第二階段：促癌階段體細胞突變假說二.第一階段：各種類型的致癌物質(zhì)首先作用于細胞內(nèi)的DNA，誘發(fā)DNA鏈的結構發(fā)生改變，如轉(zhuǎn)移、移碼突變、DNA單鏈或雙鏈斷裂等。DNA結構改變后，細胞有時采用易錯性DNA修復方式，使細胞繼續(xù)存活，致使成為DNA巴突變但表型仍正常的細胞。這些細胞即為潛在的癌前細胞。至此，體細胞完成了癌變過程的第一階段，即突變階段。體細胞突變說第六頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三【突變假說的相關證據(jù)】

。第二階段：即促癌階段，癌前細胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變，惡性腫瘤細胞的各種性狀得以表達，成為真正的癌細胞.■

大多數(shù)致癌物是致突變物■致癌物的作用目標是DNA，且一些易患腫瘸的病人DNA修復能力差■腫瘤細胞來源于單細胞克隆■一些腫瘤與特定的染色體畸變有關第七頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三在正常的體細胞轉(zhuǎn)變成為癌細胞的過程中，基因的結構即DNA的序列并沒有發(fā)生突變，而是由子基因外的一些物質(zhì)如蛋白質(zhì)、生物膜，RNA，某些激素等發(fā)生了變化。這些變化能影響基因的調(diào)節(jié)·使基因出現(xiàn)不正常的關閉和開放。如果基因表達異常位于某些關鍵部位，細胞就能產(chǎn)生癌變而表現(xiàn)出分化程度低，無限制生長等惡性腫瘤細胞的生物學特性。三.基因外調(diào)節(jié)假說基因外調(diào)節(jié)說第八頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三

在礦物油誘發(fā)的鼠濰巴細胞瘤中，發(fā)現(xiàn)l5號染色體的末端特異地易位到12號染色體上。Wiener等在K鏈型的漿細胞瘸細胞中發(fā)現(xiàn)6和15號染色體相互易位，而6號染色體上帶有免疫球蛋白K鏈的基因。Klein認為15號染色體上帶有控制淋巴細胞——漿細胞生長和分化的基因。當它易位到l2或6號染色體上時，上述基因受淋巴細胞——漿細胞中高度話躍的免疫球蛋白的重鏈和K鏈的基因活性影響而產(chǎn)生淋六致癌的多階段理論【Forexample】控制細胞生長和分化的某些基因可以易位到該細胞中非?；钴S的基因區(qū)域，這些話躍的基因區(qū)域可以通過某種方式，影響控制細胞生長和分化的基因活性，使它們發(fā)生不正常變化，最終導致正常細胞轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細胞。四.遺傳物質(zhì)易位假說第九頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三近年來，醫(yī)學專家們發(fā)現(xiàn)一種涉及到抗癌基因或抑制基因的—種全然不同的致癌機理。該理論指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那種令細胞停止分裂功能的基因?？拱┗蛲ㄟ^產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)原癌基因功能的蛋白質(zhì)來實施其作用。當抗癌基因失活時，原癌基因就處于不受管柬狀態(tài)，它們不斷地發(fā)出細胞分裂指令，經(jīng)年累月形成惡性腫瘤?！綟orexample】：視網(wǎng)膜母細胞瘤雜合性丟失和隱性致癌機制遺傳型（雙側）散發(fā)型（單側）缺失型體細胞Rb/rbRb/RbRb/-腫瘤細胞rb/rb或rb/-rb/rb或rb/-rb/-五.抗癌基因失活假說第十頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三PeytonRous(1910)雞肉瘤的無細胞抽提液→健康雞→誘發(fā)肉瘤致癌病毒：RousSacomaVirus(RSV)RSV是一種RNA病毒:RNA(病毒)→DNA(病毒)→DNA(宿主)

↑+病毒蛋白↓病毒←-----------

mRNA(病毒)六.癌基因假說細胞內(nèi)應當存在的能引起癌變的基因，當細胞變到外界致癌因素的作用后這種基因就會被活化而活動起來并產(chǎn)生出癌性蛋白質(zhì)，最終使細胞癌變,這種基因稱為癌基因。1）癌基因的發(fā)現(xiàn)1.癌基因的概述第十一頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三2）.病毒癌基因的結構及作用癌基因假說第十二頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三促進子：最初提出的一種癌基因激活機理叫促進子（promoter）插入致癌模式。該模式認為，病毒只要以其所含的促進子插入到細胞癌基因的上游區(qū)，就可啟動癌基因表達出過量的產(chǎn)物，插入的位置要緊挨著癌基因，離得太遠則無效。人受到病毒感染的機會并不少，但病毒促進子正好插入癌基因旁邊的機率卻相當小，故一般不會引起癌變。癌基因重排：包括插入、缺失、易位和擴增，都可能激活癌基因點突變：在正常細胞中癌基因是以原癌基因狀態(tài)存在著，可能經(jīng)點突變的刺激開始活化，變?yōu)榛顫姷陌┗?.癌基因的激活癌基因假說第十三頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三腫瘤成因的突變學說是一個老學說，很早以前就提出來了，但一直沒有直接的分子證據(jù)，上述發(fā)現(xiàn)第一次為突變學說提供了分子依據(jù)。通常認為，C-Ha-rcsl第12位密碼所在的短序列中含有鳥苷三磷酸（GTP）結合位點，在正常條件下該位點上面復蓋著調(diào)節(jié)蛋白，此種蛋白阻礙了GTP與GTP結合位點的結合，使其不能表達。該序列發(fā)生后，由于改變了GTP結合位點的結構，除卻了調(diào)節(jié)蛋白的阻礙，使GTP可結合上去，從而激活癌基因。點突變癌基因假說第十四頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三有關證據(jù)如下：1．約5—10的已知致癌物不能誘發(fā)微生物和哺乳動物細胞突變。也有一些能誘發(fā)微生物和哺乳動物細胞突變的化合物并非致癌物。2．化學致癌物的反應形式是親電子結合式。它們不但可以和DNA的親接基團結臺，也可以和RNA、蛋白質(zhì)的親接基團結臺。某些RNA和蛋白質(zhì)的功能是調(diào)節(jié)基因的表達，如果它們的功能被破壞，就可以使細胞表型改變，以致癌變。3．類固醇敬索不是前致癌物的一種激素。但有實驗證明，在一定條件下它們能誘發(fā)實驗動物發(fā)生腫瘤。Mintz等認為惡性畸胎瘤細胞原來的惡性性狀是基因表達的畸變，而非基因結構的改變，而基因表達的畸變是可以逆轉(zhuǎn)的。4．很多惡性腫瘤細胞中常常出現(xiàn)一些胚胎時期的嗣功酶和其她酶異棠的表現(xiàn)。癌基因假說第十五頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三

在細胞癌變中，如果癌基因的作用起主導作用的話，除了癌基因必須激活這一前提外，更重要的是要知道癌基因的表達產(chǎn)物如何發(fā)揮作用。主要產(chǎn)物有：1.酪氨酸特異性蛋白激酶、膜糖蛋白、結構蛋白和核內(nèi)結合蛋白。2.細胞膜上糖蛋白。這種膜表面糖蛋白可以認為是細胞的“天線”，是接受外界信息的關鍵部位之一。這種膜蛋白性質(zhì)或數(shù)量不同，接受的信息也不同。3.癌基因產(chǎn)物的功能及其在癌變中的可能作用癌基因假說第十六頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三Src產(chǎn)物（稱為pp60）為例，pp60可嵌入細胞膜并使底物磷酸化，改變疏水區(qū)的氨基酸順序和膜的性質(zhì)，有利于細胞轉(zhuǎn)化。另外它也使一種與細胞骨架有關的蛋白質(zhì)VN（Vinculin）的酪氨酸殘基磷酸化，使VN喪失調(diào)節(jié)微絲集合的能力，導致微絲的網(wǎng)狀結構中心不能形成而使細胞形變。【Forexample】

目前談論最多的是第一類產(chǎn)物的作用.如:Src、abl、tps和tes等癌基因的產(chǎn)物都是酪氨酸特異性蛋白激酶癌基因假說第十七頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三四、癌基因表達的調(diào)控問題對于癌基因的調(diào)控問題，目前仍所知甚少。首先，須了解癌基因的調(diào)控序列在結構上的特點以及在不同狀況下的變化特點，然后才有可能針對一種特定的系統(tǒng)尋找調(diào)控的物質(zhì)基礎。因而在此方面的研究仍需繼續(xù)努力,希望日后能取得突破性的進展。癌基因的開放和表達，是細胞癌變的一個必要前提條件。與其他基因一樣，癌基因的表達亦應受到嚴格調(diào)節(jié)控制，一旦失去正常的調(diào)控就會導致嚴重后果。癌基因假說第十八頁，共二十頁，編輯于2023年，星期三

目前，惡性腫瘤已成為危害人類生命健康的嚴重疾病，我國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)每年約１６０萬，惡性腫瘤在城市居民