調(diào)脂藥分類(lèi)及應(yīng)用原則

冠心病的主要危險(xiǎn)因素高血壓年齡冠心病家族史血脂紊亂吸煙糖尿病不可改變的可改變的NCEP.Circulation1994;89:1329–1445.EurHeartJ1994;15:1300–1331.WoodDetal.

EurHeartJ1998;19:1434–1503.冠心病當(dāng)前第1頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%205-234當(dāng)前第2頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT當(dāng)前第3頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報(bào)告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對(duì)冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率當(dāng)前第4頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：糖調(diào)節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長(zhǎng)了數(shù)十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.鐘學(xué)禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM當(dāng)前第5頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/151、正常情況下的脂質(zhì)代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素促進(jìn)FFATGLDL胰島素抑制FCTG

當(dāng)前第6頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/152、協(xié)同性致動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動(dòng)AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁損害AS當(dāng)前第7頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15一、注重多重危險(xiǎn)因素

糖尿病是CHD的等危癥.

應(yīng)用Framingham預(yù)測(cè)則推斷10年CHD絕對(duì)危險(xiǎn),檢出具有多種危險(xiǎn)因素的患者以便加強(qiáng)治療確定具有多種代謝性危險(xiǎn)因素(代謝綜合征)的患者，加強(qiáng)治療性生活方式改變(

TLC)

NCEPATPIII新特征當(dāng)前第8頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者等同，10年內(nèi)患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡)動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周?chē)鷦?dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病)糖尿病存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年內(nèi)患冠心病的危險(xiǎn)性＞20%CHD等危癥當(dāng)前第9頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15中國(guó)人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無(wú)論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運(yùn)動(dòng)與血脂水平相關(guān)PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-348888當(dāng)前第10頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/158-13年冠心病死亡的危險(xiǎn)度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國(guó)人膽固醇與冠心病的關(guān)系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險(xiǎn)度當(dāng)前第11頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15糖尿病：危險(xiǎn)性與冠心病相當(dāng)Framingham10年冠心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險(xiǎn)因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質(zhì)和脂蛋白分類(lèi)修訂推薦進(jìn)行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進(jìn)行脂蛋白譜檢查篩查/檢測(cè)的新建議當(dāng)前第12頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15CHD或 <100 100 >100to130等同CHD?2+危險(xiǎn)因素 <130 130 >130to1600-1危險(xiǎn)因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標(biāo)及治療建議*權(quán)威人士對(duì)何時(shí)開(kāi)始藥物治療，意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。?本類(lèi)指沒(méi)有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險(xiǎn)的患者（如糖尿病、多危險(xiǎn)因素或其他形式的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病如外周動(dòng)脈疾?。?。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開(kāi)始治療性生活方式改變目標(biāo)開(kāi)始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）當(dāng)前第13頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15大多數(shù)患者沒(méi)有達(dá)到

NCEPATPII的治療目標(biāo)達(dá)到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標(biāo)的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)68371838020406080100當(dāng)前第14頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15ATPⅢ根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險(xiǎn)分層ＬＤＬ－Ｃ目標(biāo)開(kāi)始ＴＬＣ考慮藥物治療·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危癥（１０年危險(xiǎn)>２０％）（可選目標(biāo)（<１００可考

<７０）慮藥物治療）中等高危：２個(gè)以上危險(xiǎn)因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考慮藥物治療）中危：２個(gè)以上危險(xiǎn)因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危險(xiǎn)<１０％）低危０－１危險(xiǎn)因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可選擇降低ＬＤＬ藥）———————————————————————————————————當(dāng)前第15頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15降脂目標(biāo)《血脂異常防治建議》治療目標(biāo)值動(dòng)脈粥樣硬化病(-)其它危險(xiǎn)因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)

其它危險(xiǎn)因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)當(dāng)前第16頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/151999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)科）總達(dá)標(biāo)只有10%，心血管內(nèi)科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達(dá)標(biāo)24.8%，冠心病達(dá)標(biāo)15.8%.降脂達(dá)標(biāo)調(diào)查當(dāng)前第17頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15一級(jí)預(yù)防危險(xiǎn)性分層LDL目標(biāo)值開(kāi)始TLC治療LDL-C水平開(kāi)始藥物治療LDL-C水平一級(jí)預(yù)防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查

0-1種危險(xiǎn)因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險(xiǎn)因素（10年CHD危險(xiǎn)性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危險(xiǎn)性10-20%≥160mg/dl10年危險(xiǎn)性<10%血脂異常的治療當(dāng)前第18頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15二級(jí)預(yù)防≥130mg/dl（100-129：

考慮用藥）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危癥（10年CHD危險(xiǎn)性>20%）二級(jí)預(yù)防因冠脈事件入院的病人在24小時(shí)內(nèi)做血脂檢查危險(xiǎn)性分層LDL目標(biāo)值開(kāi)始TLC治療

LDL-C水平開(kāi)始藥物治療

LDL-C水平血脂異常的治療當(dāng)前第19頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動(dòng)脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復(fù)到理想水平者，應(yīng)給予調(diào)脂治療1當(dāng)前第20頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15調(diào)脂藥物治療應(yīng)考慮的問(wèn)題治療目標(biāo)-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥）最終改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量（evidence）是否利于致AS血脂譜的改變（LDL）藥物作用是否不利于糖代謝（種類(lèi)）聯(lián)合治療的利與弊（單獨(dú)為主，兼顧全面）病人的耐受性（經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、副作用）當(dāng)前第21頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15調(diào)脂藥分類(lèi)１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡(jiǎn)稱(chēng)他汀類(lèi)2當(dāng)前第22頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C當(dāng)前第23頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15立普妥抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調(diào)VLDL生成減少LDL轉(zhuǎn)移和代謝增加能轉(zhuǎn)化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG當(dāng)前第24頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

內(nèi)皮功能

a

血小板聚集

aPAI-1

a

血粘度

a

組織因子

asE-選擇蛋白細(xì)胞增殖

a

細(xì)胞移行

a

氧化

細(xì)胞保護(hù)作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：藥物類(lèi)別特有&單個(gè)藥物特有大規(guī)模臨床試驗(yàn)動(dòng)物和試驗(yàn)室研究發(fā)展類(lèi)似物擴(kuò)大作用范圍降TG作用明顯aLDL-C

中度áHDL-C膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇藥物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀類(lèi)藥物的多重作用當(dāng)前第25頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15他汀類(lèi)藥物抑制膽固醇合成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)LDL受體 細(xì)胞因子或蛋白酶 LDL分解代謝 炎癥反應(yīng)

LDL-C

斑塊穩(wěn)定當(dāng)前第26頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險(xiǎn)：

Framingham心臟研究

HDL膽固醇和TC水平對(duì)CHD危險(xiǎn)的影響：受試者年齡為48至83歲之間。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL膽固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6當(dāng)前第27頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15臨床試驗(yàn)5年心梗發(fā)生率（%）危險(xiǎn)性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點(diǎn)LDL基礎(chǔ)LDL無(wú)冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無(wú)冠心病＋高膽固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心病＋高膽固醇水平當(dāng)前第28頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/155項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的共同特點(diǎn)北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）冠心病事件復(fù)發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對(duì)冠心病的長(zhǎng)期干預(yù)(LIPID)空軍／得州冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

試驗(yàn)所采用的調(diào)脂藥物都是他汀類(lèi)，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對(duì)腦血管事件療效也相當(dāng)顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應(yīng)用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)當(dāng)前第29頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來(lái)適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d當(dāng)前第30頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到爭(zhēng)議當(dāng)前第31頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15現(xiàn)有他汀類(lèi)達(dá)到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)量）藥物劑量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他?。矗埃福埃玻担常盗_蘇伐他汀５－１０３９－４５——————————————————————————————————所估計(jì)的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美國(guó)ＦＤＡ批準(zhǔn)的名產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低ＬＤＬ－Ｃ６％。羅伐他汀，最大劑量為４０ｍｇ；５ｍｇ的療效是在ＦＤＡ報(bào)告１０ｍｇ療效基礎(chǔ)上減去６％估計(jì)的。當(dāng)前第32頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15２、貝特類(lèi)（貝丁酸類(lèi)）3當(dāng)前第33頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15貝特類(lèi)對(duì)血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細(xì)胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL殘?bào)w脂蛋白脂酶游離脂肪酸吉非羅齊當(dāng)前第34頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細(xì)胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。本類(lèi)藥尚能激活過(guò)氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDL當(dāng)前第35頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，現(xiàn)已少用苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，緩釋劑0.4g,qd非諾貝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微?；苿?.2g,qd4當(dāng)前第36頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15益多脂（特調(diào)脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非貝齊(諾衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利貝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.當(dāng)前第37頁(yè)\共有47頁(yè)\編于星期三\11點(diǎn)2023/6/15膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）主要通過(guò)阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽出或膽固醇從糞中排出，促進(jìn)膽固醇降解，從而達(dá)到降TC目的5當(dāng)前第38頁(yè)\共有47頁(yè)\編于