對于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的進(jìn)展

對于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的進(jìn)展【摘要】對于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)可以發(fā)生在外周神經(jīng)、脊髓及脊髓以上的部位，且傳導(dǎo)通路上存在一系列的藥物治療靶點(diǎn)。然而，目前只有三環(huán)類抗抑郁藥及最新的選擇性5羥色胺再吸收抑制劑被證實有抗內(nèi)臟傷害性疼痛的特性，且只對一部分內(nèi)臟高敏感的患者有效。因此靶點(diǎn)特異的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛治療亟待發(fā)展，本文旨在對內(nèi)臟痛潛在治療靶點(diǎn)及其最新進(jìn)展和將來可能出現(xiàn)的治療前景進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)臟；疼痛；靶點(diǎn)

疼痛尤其是內(nèi)臟痛的治療仍然是臨床一大難題，目前對其治療仍是建立在經(jīng)驗而非機(jī)制研究上。對于神經(jīng)性疼痛及腸易激綜合征，三環(huán)類抗抑郁藥及抗驚厥藥已證實有效，并在一定程度上和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑作用相似。然而，這些藥物的作用機(jī)制及位點(diǎn)仍不明確。因此，多目標(biāo)作用于多位點(diǎn)的藥物可能是在短期內(nèi)治療內(nèi)臟痛的最好選擇。盡管如此，仍有證據(jù)使我們相信會出現(xiàn)更好的治療方案。

1瞬時型感受器電位離子通道(TRPV)與蛋白激酶受體(PAR)

TRPV1是一個頗為有趣的內(nèi)臟痛治療靶點(diǎn)。Hammer等[1]的最新研究顯示受試者腸內(nèi)給予辣椒堿表現(xiàn)出多種癥狀，這反映了脊髓與迷走傳入神經(jīng)都表達(dá)TRPV1；辣椒堿誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感呈劑量依賴性，其誘導(dǎo)的灼燒及痙攣高敏感模擬了典型的內(nèi)臟痛及惡心癥狀。

食管炎、非糜爛反流疾病、IBS患者黏膜活檢表達(dá)TRPV1的神經(jīng)纖維增多，且嚴(yán)重排便急切直腸高敏感患者直腸的全層組織切片中也有類似結(jié)果。但并沒有文獻(xiàn)明確表明TRPV1拮抗劑臨床上治療內(nèi)臟痛有效。

最近一系列研究表明PAR2的激活致敏傷害性神經(jīng)元上的TRPV1及TRPV4受體，致敏受體反作用于傷害性神經(jīng)元，使其釋放P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)肽等傷害性肽從而導(dǎo)致痛覺高敏[2～3]。

Barbara等的研究證明IBS患者結(jié)腸活檢黏膜內(nèi)含高水平的絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶與組胺主要位于黏膜肥大細(xì)胞。將IBS黏膜介質(zhì)在體外應(yīng)用于大鼠終末空腸，絲氨酸蛋白酶的失活抑制了74%腸系膜傳入神經(jīng)纖維放電。這些研究初步證明了通過PAR2拮抗劑抑制TRPV1與TRPV4的敏感性較TRP通道拮抗作用治療安全性好，因為離子通道除了在傷害感覺中的作用外還有許多其他重要的生理功能。

TRPV4是內(nèi)臟傷害性疼痛調(diào)節(jié)中極具前景的治療靶點(diǎn)。最近研究工作表明，與對照組相比，在TRPV4-/-的大鼠體內(nèi)結(jié)直腸擴(kuò)張范圍內(nèi)的基本內(nèi)臟啟動應(yīng)答減弱70%～80%。另一項相關(guān)研究表明脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)支配結(jié)腸的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)TRPV4最多，這與鄰近胃腸器官相反。因此，TRPV4的拮抗作用在IBS樣疾患中可能優(yōu)先起效。

2α2δ配體

研究表明加巴噴丁及普加巴林等藥物作為抗驚厥藥治療神經(jīng)痛與焦慮癥是有效的。最新的數(shù)據(jù)證明這兩種藥提高了IBS患者直腸擴(kuò)張的痛閾及感知閾[7～8]。加巴噴丁與普加巴林的藥物機(jī)制是通過與電壓門控的鈣離子通道的α2δ亞基相結(jié)合，減少神經(jīng)末梢去極化所致的鈣內(nèi)流及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮藥效。盡管不是完全清楚α2δ配體確切的作用機(jī)制，但調(diào)節(jié)功能性胃腸紊亂內(nèi)臟痛與焦慮的藥物促進(jìn)了進(jìn)一步的研究，大量臨床試驗正在進(jìn)行中。

3鈉通道

鈉通道的門控是傷害性痛信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分。有研究支持痛覺傳導(dǎo)中鈉通道的中樞作用有助于調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性痛靶點(diǎn)。有文獻(xiàn)表明IBS患者直腸內(nèi)給予利多卡因，不但可降低直腸對實驗性刺激的敏感性而且可減輕患者腹痛癥狀[10]。鈉通道阻滯部分解釋了TCAs的抗傷害性疼痛的作用。

此外，有充分證據(jù)支持在TRPV1上激活鈉通道可誘發(fā)內(nèi)臟痛相關(guān)的臨床癥狀，例如卡馬西平、利多卡因等藥物通過作用于非選擇性鈉通道緩解臨床患者相關(guān)癥狀。因此，越來越多的選擇性鈉通道因子展現(xiàn)出令人興奮的治療靶點(diǎn)。

4酸敏感離子通道退化蛋白家族。除了作為分子酸傳感器，ASICs在機(jī)械性高敏感形成中發(fā)揮了作用。Page等[11]證明相比對照動物和ASIC1-/-/ASIC2-/-小鼠，ASIC3-/-小鼠顯著降低了機(jī)械敏感性。一項研究進(jìn)一步說明ASIC3調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛的重要性，其顯示ASIC3-/-小鼠胃酸高反應(yīng)性缺失，但在ASIC2-/-小鼠胃酸高反應(yīng)性被完全保留[12]。雖然該研究表明了ASIC3化學(xué)敏感的重要性，但ASIC3在上消化道機(jī)械感覺傳導(dǎo)的重要性還不清楚。與有效地減少結(jié)腸傳入纖維的機(jī)械敏感性相比，非選擇性Deg/ENaC阻滯劑苯羥甲胺只是部分減弱了胃食管傳入纖維的機(jī)械敏感性[13]。與TRPV4相似，ASIC3是支配結(jié)腸的神經(jīng)元中最豐富的ASIC亞型[14]。ASIC3在上下消化道的不同作用是有意義的，同時也突顯這個通道是調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)。

5生長抑素

生長抑素類似物奧曲肽，通過其對生長抑素2受體的拮抗作用調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性痛。實驗醫(yī)學(xué)研究已證明奧曲肽的抗痛性能。Grundy等[15]的研究結(jié)果顯示，SST2受體抑制傳入敏感性，在沒有活化SST2受體的小鼠體內(nèi)，腸系膜傳入纖維形成高敏感。有趣的是，該作者在討論SST2活化的鎮(zhèn)痛作用可能的分子機(jī)制時提出一個假說，認(rèn)為SST受體活化可能是局部加強(qiáng)的抑制trpv1離子通道[15]。

最近有研究強(qiáng)調(diào)β3腎上腺素受體和生長抑素在內(nèi)臟痛調(diào)節(jié)中的作用[16]。這項研究表明，β3AR表達(dá)于腸肌層和黏膜下層神經(jīng)叢的膽堿能神經(jīng)元，β3激動劑激活這些受體誘導(dǎo)人結(jié)腸組織釋放生長抑素。在嚙齒動物模型的內(nèi)臟痛作用中，β3的激動誘導(dǎo)生長抑素依賴性內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用具有劑量依賴性。目前β3激動劑已被用于臨床治療內(nèi)臟感覺過敏癥，其降低內(nèi)臟感覺過敏的療效可能很快會被確認(rèn)。

6益生菌

腸道菌群和胃腸黏膜、免疫系統(tǒng)和大腦-腸軸之間相互作用作為一個整體日益受到科研人員的重視。Gareau等[17]研究表明新生小鼠母嬰分離后，小鼠腸道內(nèi)所有細(xì)菌黏附和滲透力增加且乳酸桿菌物種大大減少。與對照組動物相比，預(yù)先給予兩類乳桿菌可以減少新生小鼠母嬰分離誘發(fā)的小鼠胃腸功能異常及細(xì)菌黏附和滲透力增加的發(fā)生，且干預(yù)后可降低興奮皮質(zhì)酮的水平。臨床上已經(jīng)有若干控制良好的試驗證明了益生菌對IBS患者的療效。在我們開始探索腸道菌群有助于內(nèi)臟敏感性和腦-腸互動的機(jī)制時，這個領(lǐng)域可能會產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)及調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性通路的治療靶點(diǎn)。

總之，內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路敏感性增加，致使一系列胃腸疾病產(chǎn)生臨床癥狀。雖然尚未研制出治療這些疾病持續(xù)有效的藥物，但新的實驗醫(yī)學(xué)技術(shù)允許仔細(xì)評估內(nèi)臟敏感性，并可鑒別在一部分患者胃腸道癥狀中異常疼痛信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。它們的到來，將為我們詳細(xì)檢測這些新藥的效能提供機(jī)會。

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