卵巢惡性腫瘤的化療

卵巢惡性腫瘤的化療第一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢惡性腫瘤的化療中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

黃惠芳

第二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌發(fā)病率在女性生殖道惡性腫瘤中占第3位，但死亡率居首位。近20年來，在卵巢癌臨床處理方面有三大進展，即手術(shù)病理分期、最大限度的減瘤手術(shù)及鉑類和紫杉醇配伍的聯(lián)合化療，使卵巢癌患者的5年生存率已由70年代的35%左右上升到90年代的50%。盡管如此，仍無法做到早期診斷，70%-80%就診時已屬晚期，難以治愈。即使暫時緩解，無進展生存期延長，但約60%-80%以上的患者最終將復發(fā)。卵巢癌仍然是婦科腫瘤醫(yī)師所面臨的最大挑戰(zhàn)。第三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢惡性腫瘤的治療原則：以手術(shù)為主，化療為輔。手術(shù)原則是盡一切可能將原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤切除，稱為腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery），只有使體內(nèi)殘存腫瘤<2cm時，化療才可能達到緩解甚至根治的效果。在卵巢癌的治療中，手術(shù)是其根本治療手段，而化療是其后盾，沒有一次較為徹底的手術(shù)，術(shù)后化療就不能發(fā)揮預(yù)期的作用，而沒有有效的化療則一次艱巨的腫瘤細胞減滅術(shù)將變得毫無意義，兩者相輔相成，互補不足，成為當前卵巢癌治療的兩根主要支柱。第四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌的化療卵巢上皮性癌屬于對化療藥物低－中度敏感的腫瘤，75%~85%的患者對化療藥物有不同程度的反應(yīng)。化療方案的變遷：1）

1970s：單藥順鉑(Cisplatin)開始用于臨床；2）

1982：開始應(yīng)用PAC方案，隨后GOG47奠定了以鉑類為主的聯(lián)合化療在臨床治療卵巢癌的地位；3）

1989~1990：GOG52經(jīng)800多例卵巢癌化療證實，PC方案心臟毒性低于PAC方案，PC方案作為卵巢癌化療首選；第五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日4）1990年初：紫杉醇問世；5）1990~1996：GOG111和OV10同時發(fā)現(xiàn)TP方案在反應(yīng)率、臨床完全緩解率、二探陰性率、平均無進展期和總生存期等方面均優(yōu)于PC方案，追蹤60個月后，TP方案進展危險率降低28%，死亡率降低34%，奠定了TP方案作為首選的基礎(chǔ)；6）1996：紫杉醇周療開始用于臨床；7）1997年以來，新藥不斷被報道和批準上市，如拓撲替康(topotecan,TPT)、泰索蒂(taxotere)、吉西他賓(Gemcitabin)、脂質(zhì)體阿霉素(Pegylatedliposomaldoxorubicin,PLD)、Vinorelbine(VNR)、乙二酸鉑(Oxaliplatin,L-OHP)、Titanocene(titanocenedichloride,TD)等；8）1999：GOG158證實紫杉醇與卡鉑聯(lián)合化療的毒副作用較紫杉醇與順鉑聯(lián)合應(yīng)用輕，二者的療效無顯著區(qū)別。第六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日(一)早期卵巢癌的化療早期卵巢癌是指FIGOⅠ、Ⅱ期卵巢癌。Ⅰa期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可長期無瘤存活，而且不需要輔助化療。但有高危因素的患者，30-40%有復發(fā)危險，25-30%在首次手術(shù)后5年內(nèi)死亡“預(yù)后好”的早期卵巢癌是指FIGOⅠa期，高分化的卵巢癌。第七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

與復發(fā)有關(guān)的高危因素包括:

(1)包膜破裂;(5)透明細胞癌；

(2)腫瘤表面生長;(6)腹腔沖洗液陽性;(3)低分化(G3);(7)卵巢外轉(zhuǎn)移。

(4)與周圍組織粘連；

因此，目前將早期卵巢癌分為兩大類，一類為低度危險的早期卵巢癌(Ⅰa、Ⅰb期，高、中度分化)，另一類高度危險的早期卵巢癌:(ⅠaG3、ⅠbG3、Ic和Ⅱ期，透明細胞癌)。第八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日早期卵巢癌化療的隨機研究有:1.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupStudies:1976-1986.2.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupprotocol7601.3.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupprotocol7602第九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日分組藥物劑量用法療效5年無瘤生存率（DFS）5年總生存率（OS）治療組馬法蘭0.2mg/kg/day連續(xù)5天，每4周重復,12療程98%98%觀察組無進一步治療措施，隨診，觀察(隨訪6年以上)。91%94%P>0.05,兩組生存率比較無明顯差異卵巢癌研究組和婦科腫瘤研究組

(OCSGandGOGprotocol)7601號研究

將Ⅰ期低度危險卵巢癌81例隨機分為兩組第十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

OCSG和GOG另一項研究(7602號)

將高度危險Ⅰ期，Ⅱ期卵巢癌141例隨機分為兩組藥物劑量用法療效5年無瘤生存率（DFS）5年總生存率(OS)馬法蘭0.2mg/kg/day連續(xù)5天,每4周重復,12療程80%78%32Pl5mCi腹腔灌注

80%81%P>0.05,兩組生存率比較無明顯差異

第十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日OSCG/GOG7601和7602的研究結(jié)果

提示：1.分期探查術(shù)可明確哪類病人需要化療，哪類病人不需要化療。2.預(yù)后好的早期卵巢癌，經(jīng)過全面分期探查術(shù)后，可不用輔助化療。3.高?；颊?，馬法蘭和P32治療可獲得相同的治療效果，P32使用簡單，毒性較少。4.透明細胞癌患者預(yù)后差，40%的復發(fā)為透明細胞癌。第十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日在這些早期研究的基礎(chǔ)上，GOG又進行了進一步的研究（GOG95）。該研究將204例經(jīng)過全面分期探查術(shù)(Comprehensivestaginglaparotomy)具有高危因素的早期卵巢癌分為兩組:第十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

藥物劑量及用法療程療效5年無瘤生存率（DFS）5年總生存率（OS）PC方案DDP100mg/m2/d，IVCTX1000mg/m2/d，IV21天為

一療程，

總共3程78%83%32Pl5mCi腹腔灌注

66%76%兩組生存率比較無明顯差異第十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日盡管在生存率方面，兩組并沒有統(tǒng)計學的差異，但是PC組具有較好的疾病緩解期，而且使用方便，并發(fā)癥少。GOG推薦PC方案應(yīng)作為早期卵巢癌化療的首選方案。第十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日除了GOG的研究外，歐洲很多腫瘤中心也對早期卵巢癌的化療進行了研究。其中較有影響的是意大利婦科腫瘤協(xié)作組的研究。

共有278例早期卵巢癌患者進入該項研究，研究分兩部分進行。第十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日預(yù)后好的早期卵巢癌

藥物劑量療效(無瘤生存率)治療組DDP50mg/m283%觀察組觀察隨訪64%

P>0.05第一部分第十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日第二部分具有高危因素的早期卵巢癌藥物劑量療效(無瘤生存率-隨診6年)DDP50mg/m281%32Pl5mCi腹腔灌注

56%P<0.01第十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日Norwegian

RadiumInstitute

對早期卵巢癌化療隨機研究

藥物療效腸道并發(fā)癥5年無瘤生存率（DFS）5年總生存率（OS）DDP75%81%2%32Pl5mCi腹腔灌注81%83%9%

P>0.05

第十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

根據(jù)上述的研究結(jié)果，可對早期卵巢癌的化療小結(jié)如下：·全面分期探查術(shù)是早期卵巢癌首選的基本治療，以此來確定哪些患者需要化療，哪些患者不需要化療?！けM管32P腹腔灌注，烷化劑等均可用于術(shù)后化療，但以鉑類為主的聯(lián)合化療是首選的輔助治療。第二十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日·聯(lián)合化療是否比單獨使用順鉑或卡鉑好?輔助治療是否能明顯提高生存率?仍沒有明確結(jié)論。·歐洲正在進行的全面分期探查術(shù)術(shù)后不用任何治療的觀察，及美國GOG的DDP/Taxol的研究結(jié)果將會對早期卵巢癌的化療作出明確的結(jié)論。第二十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日(二)晚期卵巢癌的化療卵巢癌對化療屬低－中度敏感，對鉑類藥物聯(lián)合化療有75－85％的反應(yīng)率。但大部分腫瘤都會產(chǎn)生耐藥，尚有15－25％患者對化療無反應(yīng)。三十年來卵巢癌的化療經(jīng)歷了三個里程碑的時代，即70年代的烷化劑，80年代的順鉑類藥物和90年代的紫杉醇。

卵巢癌的一線治療:目前國內(nèi)仍以順鉑+環(huán)磷酰胺(PC)和順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺(PAC)為主要的一線方案。但在國外，則以泰素+順鉑，泰素+卡鉑或泰素每周療法為主要的一線方案。第二十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日美國GOG111研究結(jié)果表明:泰素/順鉑與順鉑/環(huán)磷酰胺比較使復發(fā)率下降28％,死亡率下降34％。歐洲OV-10研究結(jié)果也表明:泰素/順鉑化療使卵巢癌的復發(fā)率下降34％。因此，泰素/順鉑聯(lián)合化療推薦為卵巢癌首選的一線化療方案。但是，泰素/順鉑方案比順鉑/環(huán)磷酰胺毒性反應(yīng)大，主要為腎毒性，神經(jīng)毒性，肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。為了解決這個問題，GOG又進行了158#研究。該研究目的是比較卡鉑/泰素與順鉑/泰素的療效及毒性作用。第二十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日GOG158#研究結(jié)論:卡鉑/泰素與順鉑/泰素具有相同的療效。泰素3小時滴注與24小時滴注具有相同的效果?？ㄣK/泰素優(yōu)于順鉑/泰素，因為它易于給藥，毒副作用輕，病人易接受。第二十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日PC方案

*一次為一療程，間隔3～4周。藥物劑量用藥途徑DDP70-100mg/m2ivdrip或

ipdripCTX700-1000mg/m2iv第二十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日紫杉醇＋順鉑化療（TP)

用藥順序：先用紫杉醇，然后再用順鉑21天重復一程

劑量 途徑時間紫杉醇135～175mg/m2ivD1滴注3小時順鉑70-100mg/m2ivD1第二十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日紫杉醇＋卡鉑化療

(要先用紫杉醇，然后再用卡鉑；21天重復一程)

計算體表面積及紫杉醇、卡鉑的Excel表格可在上找到

劑量 途徑時間紫杉醇135～175mg/m2ivD1滴注3小時卡鉑按AUC=5計算ivD1第二十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日紫杉醇+順鉑每周療法

周TaxolDDP160-80mg/m2100mg260-80mg/m2-360-80mg/m2-460-80mg/m2100mg560-80mg/m2-660-80mg/m2-六周為一個療程，完成后休息一周再開始化療。即第六周化療后2周又開始新療程化療第二十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日紫杉醇+卡鉑每周療法

周TaxolCarbo160-80mg/m2AUC=5260-80mg/m2-360-80mg/m2-460-80mg/m2AUC=5560-80mg/m2-660-80mg/m2-六周為一個療程，完成后休息一周再開始化療。即第六周化療后2周又開始新療程化療第二十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日腹腔化療

理論上說，腹腔化療是卵巢癌最為理想的化療途徑。主要優(yōu)點有:1.腫瘤局部的藥物濃度明顯增高;2.增加了藥物與腫瘤的廣泛接觸和藥物對腫瘤的滲透;3.血循環(huán)中濃度較低，減少了化療的毒副作用；4.利用血漿和腹腔中藥物濃度差，可加大化療藥物的劑量；5.可經(jīng)門靜脈吸收，治療肝轉(zhuǎn)移。第三十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日因此，腹腔化療引起了臨床醫(yī)生們的很大興趣和廣泛研究，已有很多方案間世，大多數(shù)方案都是以順鉑、阿霉素、阿糖胞苷和5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，有效率為40-70%。第三十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

目前，腹腔化療對卵巢癌的治療價值原則上局限于1.盆腹腔表面有廣泛種植的病灶2.全身化療失敗，耐藥或復發(fā)的病人3.控制惡性腹水生長4.第二次探查陽性者第三十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日主要禁忌證1.腹腔嚴重粘連，2.全腹放療史，3.病變己超過腹腔范圍。主要并發(fā)癥感染、化學性腹膜炎、腸穿孔、腸粘連及腸梗阻。第三十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日腹腔靜脈聯(lián)合化療(PAF－BC)

藥物劑量用藥途徑用藥天數(shù)DDP100mgipdrip×2天Ara-C300mgipdrip×2天5-FU750mgipdrip×2天平陽霉素10mgim（深部）×2天CTX400mgiv×2天國外資料31例晚期患者4年存活率80+％，無瘤生存率60+％。第三十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日腹腔化療藥物的選擇1.分子量較大的藥物2.藥物與腫瘤接觸能直接殺傷腫瘤3.刺激性小4.水溶性5.藥物能通過血漿清除第三十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日影響腹腔化療臨床應(yīng)用的因素1.腹腔內(nèi)有嚴重的粘連，影響藥物分布。2.化療藥物滲透到腫瘤內(nèi)部的能力有限，局部給藥后藥物通過毛細血管進入腫瘤的藥物劑量不足，所以腫瘤過大效果差。3.在腹腔內(nèi)要達到克服腫瘤耐藥的高劑量受限等。第三十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日腹腔化療給藥方式的改進

常用投藥方式:1.單次細針穿刺：簡便、安全，可反復進行，臨床上使用最多。單次穿刺的并發(fā)癥顯著少于長期導管法。2.導管給藥：以往是在手術(shù)完成后即放置兩根塑料導管，一根置于膈肌下，另一根放入盆腔。但是，固定困難，密封性差，腹水及化療藥物外滲，較易感染和堵塞。之后又改用腹膜透析管，但仍有感染和堵塞問題。近年來主張使用Port-A導管植入，既可使藥物容易彌散，又降低了感染率。隨著導管材料的不斷改進和多種化療藥物相互作用研究的不斷深入，卵巢癌的腹腔化療將顯示出它特有的臨床價值。第三十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日新輔助化療（先期化療）這是指在明確卵巢癌的診斷后，選擇相應(yīng)而有效的化療方案，給予患者有限療程的化療，然后再行手術(shù)治療，期望通過有限的療程的化療，有效地減少腫瘤負荷量，提高手術(shù)徹底性，改善患者的生存率，這種化療最早應(yīng)用于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，又稱為降分期化療。通過這種化療，使原本沒有手術(shù)機會的病人獲得了手術(shù)機會和更好的治療。第三十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日近年來，先期化療也開始應(yīng)用于卵巢癌的治療中。先期化療通常每3~4周進行1次，一般

1～2個療程。更多療程的先期化療可能會誘導腫瘤耐藥性產(chǎn)生，不利于腫瘤細胞減滅術(shù)后常規(guī)化療的進行。就目前的資料來看，先期化療的價值主要是在于它可大大地改善卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)的手術(shù)質(zhì)量，但沒有證據(jù)表明它可延長患者的生存時間。第三十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日超大劑量化療和外周血干細胞移植為了克服卵巢癌耐藥，提高卵巢癌的化療效果，近年來，人們開始研究超大劑量化療(HDC)加上外周血干細胞移植(PBSCT)治療卵巢癌，初步的研究結(jié)果表明，這種化療對卵巢癌還是十分有效的，可將5年生存率提高至60%，無瘤生存率達24～51%。選擇病人十分重要，對化療敏感，手術(shù)基本切凈腫瘤，初治患者，是較好的適應(yīng)證。對“二探”陽性者，也可以試用本方法進一步治療。由于HDC+PBSTC技術(shù)先進，設(shè)備要求很高，費用也很昂貴，目前尚不能取代常規(guī)化療，但對提高卵巢癌的療效仍是一項重要的治療方法，值得進一步研究。第四十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日(三)復發(fā)卵巢癌的化療卵巢癌是實體瘤中對化療較為敏感的腫瘤之一，如果接受正規(guī)的以鉑類藥物和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，80%以上的患者有可能產(chǎn)生有效反應(yīng)。然而，絕大多數(shù)晚期卵巢癌容易復發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥。對復發(fā)性卵巢癌的處理是臨床上較為棘手的問題。在對復發(fā)性卵巢癌進行化療時，首先要對復發(fā)的性質(zhì)進行全面分析。第四十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日

通常，卵巢癌的復發(fā)分為下列4種情況：(1)

化療敏感型卵巢癌：對初次以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療有明確反應(yīng)，且己經(jīng)達到臨床緩解，停用化療6個月以上復發(fā)。(2)

化療耐藥型卵巢癌：患者對初期的化療有反應(yīng)，但在完成化療后6個月內(nèi)復發(fā)。(3)

頑固性卵巢癌：指在初期化療時對化療有反應(yīng)，明顯反應(yīng)的患者在治療中出現(xiàn)腫瘤跡象或停止化療后行“二探”陽性者。(4)難治性卵巢癌：指對化療沒有產(chǎn)生最小有效反應(yīng)的患者，包括在初始化療期間，腫瘤穩(wěn)定或腫瘤進展者，大約20%患者發(fā)生。這類患者對二線化療的有效反應(yīng)率最低。第四十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日在制定二線化療方案時，常把耐藥性，頑固性和難治性卵巢癌考慮為一組，而對鉑類藥物敏感的復發(fā)癌常被分開考慮。但總的來說，對于復發(fā)性卵巢癌的治療目的一般是趨于保守性的，因此，在選擇卵巢癌二線化療方案時，對所選擇方案的預(yù)期毒性作用及其對整個生活質(zhì)量的影響都應(yīng)該加以重點考慮。第四十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日可用于卵巢癌二線化療的藥物有:

和美新(Topotecan)，異環(huán)磷酰胺，紫杉醇，多西紫杉醇，草酸鉑，Vp16，六甲密胺，吉西他賓(Gemeiabine)，和阿霉素脂質(zhì)體等。第四十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日1·和美新(Topotecan，托泊替康)

和美新是一種半合成的水溶性喜樹堿類衍生物，是第一個用于腫瘤治療的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。它的主要作用機制是在DNA復制過程中，和美新能特異性地與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ/DNA復合物結(jié)合，最終導致DNA雙鏈斷裂，細胞死亡。在紫杉醇和鉑類藥物之后，和美新經(jīng)過最廣泛的試驗被確定為卵巢癌二線化療的藥物，并己經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準。第四十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日最新的研究結(jié)果表明，和美新與紫杉醇一樣，都是對卵巢癌具有很好療效的藥物，由于紫杉醇現(xiàn)常用于卵巢癌的一線化療。因此，和美新是當前卵巢癌二線化療的首選藥物。和美新標準的5天治療方案為:1.25mg/m2/天（國外為1.5mg/m2/天），連用5天。對復發(fā)性卵巢癌的有效反應(yīng)率為20-21%，對鉑類藥物敏感的卵巢癌復發(fā)，有效率為19%，對紫杉醇和鉑類藥物失敗的病例，有效率為13.7%。第四十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日然而，和美新對以前曾接受過放，化療的卵巢癌患者可產(chǎn)生較為嚴重的骨髓抑制，大約70%的患者會產(chǎn)生4度粒細胞減少，25%的患者產(chǎn)生4度血小板減少，但是這種骨髓抑制并不是累積性的，通常發(fā)生在第1個療程，可通過減少用藥劑量和/或使用造血細胞生長因子來處理。為了能減少毒副作用，提高療效，臨床上開始了研究和美新的聯(lián)合化療。第四十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日和美新可以抑制DNA的修復，而鉑類藥物又通過使DNA受損而起作用，因此，和美新與順鉑/或卡鉑的聯(lián)合化療更是受到重視。最新的一些較少規(guī)模的研究表明:和美新與順鉑聯(lián)合化療治療敏感型的復發(fā)性卵巢癌可達80%的有效率，但也仍有較重的骨髓抑制。有關(guān)和美新與順鉑聯(lián)合化療的大規(guī)模前瞻性對比研究目前正在進行中。第四十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日2.吉西他賓(Gemcitabine)

吉西他賓是最近由FDA批準用于胰腺癌，同時也證實它是一種用于卵巢癌二線化療的有效藥物。一系列Ⅱ期試驗己顯示吉西他賓治療預(yù)后不良的晚期卵巢癌有效率為15-20%。吉西他賓一般給予周療方案，即800-1100/m2的劑量在30分鐘輸入，連續(xù)三周，然后間歇一周。吉西他賓具有很好的耐受性，其主要的副作用有粒細胞減少，血小板減少，疲勞，肌肉酸痛，皮疹和發(fā)熱。第四十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日由于吉西他賓也具有抑制DNA修復的能力，目前也正在開發(fā)它與順鉑/或卡鉑的聯(lián)合化療。小規(guī)模的先期研究也證實聯(lián)合應(yīng)用吉西他賓和順鉑有較好的療效。一線治療中聯(lián)合鉑類藥物，紫杉醇和吉西他賓的初步數(shù)據(jù)已經(jīng)呈現(xiàn)，GOG正在指導進行著一線治療的Ⅰ期試驗。吉西他賓與其它非鉑類藥物的聯(lián)合化療也在研究中，可能會顯示出應(yīng)用于二線化療的希望。第五十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日3.草酸鉑(L-OHP)

是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，其化學名為左旋反式二氨基環(huán)己烷草酸鉑，與順鉑結(jié)構(gòu)上的差異在于順鉑的氨基被1,2-二氨基環(huán)己烷基團所取代。錯配修復缺陷（MMR）:與順/卡鉑的耐藥有關(guān);在順/卡鉑治療后發(fā)生頻率升高。草酸鉑的抗瘤活性在MMR的腫瘤中仍保持，與其它對卵巢癌有效的藥物（順鉑、卡鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、和美新）有協(xié)同或超相加的相互作用。第五十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日草酸鉑聯(lián)合化療時劑量：

130mg/m2，每三周一次。草酸鉑的抗腫瘤活性較順/卡鉑略強，且與順鉑無交叉耐藥，而其毒副反應(yīng)輕，無腎及耳毒性，骨髓抑制和消化道反應(yīng)也較輕。對初治患者有效率60%-80%，而復發(fā)患者達33%。第五十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日4·脂質(zhì)體阿霉素(Doxil)

阿霉素是一種對卵巢癌有效的化療藥物，但由于其心臟的毒性作用，限制了在臨床上的進一步應(yīng)用。脂質(zhì)體阿霉素(Doxil)是一種將聚乙二醇脂質(zhì)體包裹的阿霉素，包裹后其藥代動力學發(fā)生了很大的變化:循環(huán)時間延長，分布容積縮小，最終可通過有異常滲透力的血管進入血管外達腫瘤組織。從理論上說，脂質(zhì)體阿霉素可以轉(zhuǎn)送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。脂質(zhì)體阿霉素引起的心肌病的危險也較自由阿霉素明顯減少。第五十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日臨床Ⅰ期研究結(jié)果表明:每三周的最大耐受量為50mg/m2。并以此劑量進行了臨床Ⅱ期研究，即對以往以紫杉醇和鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療失敗的患者應(yīng)用單藥脂質(zhì)體阿霉素進行了評估。在這組已經(jīng)過反復治療的患者中，對脂質(zhì)體阿霉素的反應(yīng)率為25.9%(9/35)，且其無進展的中位緩解期為5.7個月。根據(jù)這些研究結(jié)果，GOG已經(jīng)開始了脂質(zhì)體阿霉聯(lián)合卡鉑和紫杉醇作為卵巢癌一線化療的Ⅰ，Ⅱ期研究，同時還進行了脂質(zhì)體阿霉聯(lián)合一些非鉑類藥物的卵巢癌二線化療。第五十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日5.口服足葉乙甙(VPl6)

最近幾項研究表明，口服低劑量足葉乙甙(方案100mg/day，10天一程)作為卵巢癌的二線化療可獲得25%的客觀反應(yīng)率?？诜闳~乙甙的主要毒性作用是骨髓抑制，此外還可引起骨髓發(fā)育不良和急性白血病的危險，這種情況與累積劑量和治療時間有關(guān)。其它的毒性作用可有惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)。這種治療的最大優(yōu)點是患者不需住院，在家就可治療。不過，在治療其間患者應(yīng)每周監(jiān)測血象，并需要專業(yè)人員進行評估。對復發(fā)性卵巢癌的化療，單藥治療是最合適的選擇。第五十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日6·其它藥物和方案目前國內(nèi)使用較多的卵巢癌二線化療藥物是紫杉醇、草酸鉑、異環(huán)磷酰胺和六甲密胺。有研究表明，作為卵巢癌二線化療藥物，紫杉醇的有效率20-37%。與粒細胞刺激因子(GSF)合用，可加大紫杉醇的劑量，有效率達50%。這些研究對象都是一些難治療的卵巢癌，其中18%為進展型卵巢癌，24%為治療無效的卵巢癌，39%為復發(fā)性卵巢癌。紫杉醇對這些難治的卵巢癌取得如此好的療效，是很令人鼓舞的。

紫杉醇主要副作用是骨髓抑制，周圍神經(jīng)和心臟毒性以及偶見的過敏反應(yīng)。第五十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日單用異環(huán)磷酰胺治療晚期卵巢癌，有效率為14-20%。對烷化劑耐藥的卵巢癌，異環(huán)磷酰胺與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，可獲得45%的臨床緩解率。大劑量異環(huán)磷酰胺(3g/m2)與小劑量順鉑聯(lián)合治療晚期卵巢癌，可獲得71.5%的臨床緩解。以上結(jié)果均表明，作為卵巢癌的二線化療，異環(huán)磷酰胺還是十分有效的。異環(huán)磷酰胺最嚴重的副作用是出血性膀胱炎和骨髓抑制。因此，在使用異環(huán)磷酰胺時，要同時應(yīng)用美司鈉以防止出血性膀胱炎的發(fā)生。第五十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日另外，與順鉑或卡鉑聯(lián)合應(yīng)用時，異環(huán)磷酰胺的毒性作用會增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)生格外注意。六甲密胺是個老藥，但近年來倍受臨床重視，主要原因是它與常用的一線化療藥物如順鉑、烷化劑等無交叉耐藥，對骨髓的抑制也較輕，口服給藥，使用方便。臨床試驗證明，有效率可達15-25%。使用中主要問題是病人的順應(yīng)性較差，由于胃腸不適，很多病人不能堅持服藥。第五十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日近來，很多臨床研究結(jié)果表明，卵巢癌的二線化療結(jié)果與一線化療后的停藥時間有密切關(guān)系。停藥時間越長，患者對二線化療的反應(yīng)會越好，預(yù)后也較好。第五十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日(四)卵巢生殖細胞腫瘤的化療與卵巢上皮癌相比，卵巢惡性生殖細胞腫瘤較為少見，僅占卵巢惡性腫瘤的5-15%。但是，由于其多發(fā)生于年輕女性，惡性程度大，死亡率高，格外受到臨床醫(yī)生的重視。近20年來，隨著有效化療方案的應(yīng)用，使卵巢惡性生殖細胞腫瘤的治療模式發(fā)生了根本的變化，主要表現(xiàn)為以下三個方面:第六十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日1、卵巢惡性生殖細胞腫瘤對化療十分敏感，化療己成為卵巢惡性生殖細胞腫瘤非常重要的治療手段；2、化療使卵巢惡性生殖細胞腫瘤的預(yù)后大為改觀，生存率由過去的10-20%提高到目前的80-90%;3、化療為卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者保留生育功能提供了有效保證。無論任何期別的卵巢惡性生殖細胞腫瘤，只要對側(cè)卵巢和子宮未受腫瘤累及，都應(yīng)該保留患者的生育功能。因此，化療在卵巢惡性生殖細胞腫瘤的治療中起著舉足輕重的作用。第六十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢惡性生殖細胞腫瘤常用的化療方案藥物劑量途徑用法順鉑20mg/m2靜脈滴注第1天-第5天長春新堿1.0-1.5mg/m2靜脈注射第1天-第2天博萊霉素18-20mg/m2深部肌注第2天l、PVB方案(順鉑，長春新堿和博菜霉素聯(lián)合化療方案)第六十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日PVB方案5天為一療程，3周重復一次。但博萊霉素(或平陽霉素)則每周重復一次，終生劑量為250mg/m2，單次最大劑量不超過30mg(大體表面積者)，小兒劑量不減，PVB方案最早是用于治療男性睪丸生殖細胞腫瘤的，1984年Williams等人首次將PVB方案用于治療卵巢惡性生殖細胞腫瘤，取得令人鼓舞的療效，4年生存率達70%。目前PVB方案是卵巢惡性生殖細胞腫瘤最為重要也是首選的化療方案之一。第六十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日II.PEB方案(順鉑，鬼臼素(VP16)和博萊霉素聯(lián)合化療方案)藥物劑量途徑用法順鉑20mg/m2靜脈滴注第1天-第5天鬼臼素75-100mg/m2靜脈滴注第1天-第5天博萊霉素18-20mg/m2深部肌注第2天第六十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日與PVB方案一樣，PEB方案也是5天為一療程，3周重復一次。但博萊霉素(或平陽霉素)則每周重復一次。PEB方案是Gershenson等人于1990首次用于治療卵巢惡性生殖細胞腫瘤，用鬼臼素來替換長春新堿的目的是為了克服長春新堿的神經(jīng)毒性，腹痛和便秘等毒性作用。很多前瞻性研究表明，PEB方案化療可使60-80%的晚期卵巢惡性生殖細胞腫瘤獲得長期生存。第六十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日PEB方案和PVB方案比較哪個更好?最近Willians等人總結(jié)了美國M.D.Anderson癌癥中心和印第安納大學醫(yī)學院兩家醫(yī)院各自采用PEB和PVB方案治療晚期卵巢惡性生殖細胞腫瘤的情況，發(fā)現(xiàn)PEB和PVB方案的療效并無顯著差異，但是PEB方案的毒副作用明顯減少。該研究提示PEB方案要優(yōu)于PVB方案。但是國內(nèi)情況并非如此。第六十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日化療方案選擇·卵巢惡性生殖細胞腫瘤的化療應(yīng)該個體化，根據(jù)腫瘤的FIGO分期，病理類型和組織學分級選擇化療方案。目前國內(nèi)外一致認為PVB,PEB療效好，尤其是PEB方案，被認為是卵巢惡性生殖細胞腫瘤化療的首選（金標準）方案。不論FIGO分期和病理類型如何，PEB或PVB都應(yīng)作為一線化療方案。第六十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日化療要點強調(diào)正規(guī)、足量、及時的化療正規(guī):每21天一周期，不能隨便拖延足量:按患者的體表面積計算，不要輕易減量

及時:術(shù)后盡早化療(一般術(shù)后一周內(nèi)開始)，不要延誤時間第六十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日化療期限及療程數(shù)療程過多過長過度治療浪費藥物損害身體療程太少治療不足影響治療效果第六十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日PVB或VAC治療EST

不同療程數(shù)的化療效果(PUMCH1995)療程例數(shù)持續(xù)緩解率不足量*1723.5足量**3781.8

*不足量：PVB<4程，VAC<6程**足量：PVB≥4程，VAC≥6程第七十頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日決定療程數(shù)的因素：1.腫瘤的臨床分期2.殘留腫瘤的大小3.病理組織學類型4.腫瘤的分化程度Gershenson:

臨床I期或有轉(zhuǎn)移但病灶已切凈，以3~4個療程為宜

如手術(shù)殘留癌灶較大，可能需要5~6個療程美國婦科腫瘤學組（GOG）:

如手術(shù)僅大部切凈，化療至少應(yīng)在腫瘤標記物正常后再用2個療程或以上第七十一頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日PUMCH：正規(guī)手術(shù)分期為I期的EST、IT、DYS應(yīng)選用PEB或PVB方案3~4程；晚期要6程MT、EC和CC則無論臨床期別如何均選用PEB或PVB方案6程以下情況適當增加化療療程數(shù)：沒有正規(guī)手術(shù)分期者曾治療腫瘤又復發(fā)者，再次CRS術(shù)后化療療程數(shù)應(yīng)增至8程一般術(shù)后化療2程腫瘤標記物就應(yīng)轉(zhuǎn)為陰性，如腫瘤標記物下降不滿意，應(yīng)尋找病灶，并要考慮增加療程數(shù)第七十二頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日IV.持續(xù)性或復發(fā)性卵巢惡性生殖細胞腫瘤的化療自80年代出現(xiàn)有效的以DDP為主的PVB、PEB聯(lián)合化療方案以來，卵巢惡性生殖細胞腫瘤復發(fā)率明顯降低，卵黃囊瘤和混合型生殖細胞腫瘤分別降至15%和25%，未成熟畸胎瘤復發(fā)已不到10%。對于復發(fā)性卵巢惡性生殖細胞腫瘤的處理，應(yīng)該與原發(fā)腫瘤的治療一樣，仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以有效的聯(lián)合化療，必要時加用放療。第七十三頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日初次手術(shù)后沒有化療，或雖化療但沒有用過以DDP和BLM為主的聯(lián)合化療的患者應(yīng)該首選金標準方案—PEB。對以往曾經(jīng)用過這些化療方案且BLM已接近或達到終生劑量的患者選用什麼輔助治療方案一直是個棘手的問題。第七十四頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日我院對已用過PEB或PVB化療復發(fā)的患者

目前主要采用的方案是PEV(DDP:20mg/m2，第1~5天；VP16:70mg/m2，第1~5天；VCR:1~1.5mg/m2，第1~2天)或EMACO。國外復發(fā)性生殖細胞腫瘤治療報道：

VeIP聯(lián)合化療方案[VLB(長春花堿0.11mg/kg/day，第1~2天)、IFO(異環(huán)磷酰胺1.2mg/m2/day，第1~5天)和DDP(20mg/m2/day，第1~5天)]

TIP方案[泰素:劑量從175mg/m2逐漸遞增215mg/m2至250mg/m2；IFO:5g/m2；順鉑:100mg/m2；21天一療程]

對耐藥難治性復發(fā)患者緩解率不到20%。第七十五頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日近年研究表明，大劑量卡鉑和VP16為主的聯(lián)合化療對順鉑耐藥的患者仍有效，可作為標準化療無效時的首選方案，但其化療方案尚不統(tǒng)一。有報道大劑量卡鉑和VP16為主的聯(lián)合化療能獲得57%的持續(xù)無瘤緩解率(平均隨診39月)。新近報道序貫遞增泰素/IFO與卡鉑/VP16化療聯(lián)合周圍血干細胞移植治療以及序貫中頻大劑量VIP[VP16、IFO和DDP]化療對耐藥難治型患者均有較高的臨床緩解率，可達56%～62%，但有待大規(guī)模研究證實。第七十六頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日卵巢無性細胞瘤對放療敏感，腫瘤復發(fā)后采用放射治療也能取得很好的療效。北京協(xié)和醫(yī)院60年代治療的一例無性細胞瘤患者在初次治療后，先后出現(xiàn)腹主動脈旁和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均采用放射治療腫瘤消失，隨診20余年后因消化道腫瘤死亡，尸檢證實無性細胞瘤仍無復發(fā)。第七十七頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日影響復發(fā)瘤的預(yù)后因素復發(fā)前是否用過化療，尤其是否用過以DDP為主的PVB、PEB方案及化療療程數(shù)；腫瘤的組織類型；復發(fā)后再次腫瘤細胞減滅術(shù)腫瘤切凈與否；無瘤生存期<2年；誘導化療未能獲得完全緩解；復發(fā)時腫瘤標記物的高低；PET陽性。第七十八頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日復發(fā)瘤的預(yù)后曾經(jīng)用過DDP為基礎(chǔ)的PVB或BEP方案預(yù)后差；未用過PVB或BEP方案復發(fā)后采用者預(yù)后較好第七十九頁，共八十六頁，編輯于2023年，星期日(五)化療開始條件1．血常規(guī)：

白細胞總數(shù)

>4.0×109/L

（所有方案）

中性絕對值

>1.5×109/L

血小板

>