大環(huán)內(nèi)酯類藥物及其合理應用

主要內(nèi)容1.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的發(fā)展歷史2.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的理化性質(zhì)和藥理作用3.大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物及其臨床應用4.總結(jié)本文檔共44頁；當前第1頁；編輯于星期一\15點32分（一）大環(huán)內(nèi)酯類藥物的發(fā)展歷史第一個發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是紅霉素自1952年在美國使用。其對革蘭氏陽性球菌及致非典型肺炎病原體的抗菌作用使其成為對青霉素過敏病人上、下呼吸道及軟組織感染治療的適宜替代藥物。但是，紅霉素有幾方面的重要缺陷，如吸收不規(guī)則，在胃酸中不穩(wěn)定，消除半衰期短，胃腸道刺激及抗菌譜較窄，對流感嗜血桿菌明顯地無抗菌活性.

其他大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素有交叉耐藥，因其敏感菌的百分率僅比紅霉素稍高，由于生物利用度較低，應用劑量較大，不良反應多見限制其在臨床應用。本文檔共44頁；當前第2頁；編輯于星期一\15點32分自20世紀70年代起，發(fā)展了16元大環(huán)內(nèi)酯類藥，如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。到二十世紀八十年代中期以后，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在藥理及微生物學性質(zhì)上才有明顯改進。早期改變包括添加各種酯結(jié)構(gòu)以改善吸收及胃腸道刺激，但新的化合物與紅霉素無明顯不同。20世紀90年代后，該類新品種出現(xiàn)，羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等相繼上市，不僅具有紅霉素相同作用特點，而且增強了抗菌活性，口服易吸收，對酸穩(wěn)定，減少了不良反應，現(xiàn)已成為治療呼吸道感染的主要藥物。

本文檔共44頁；當前第3頁；編輯于星期一\15點32分大環(huán)內(nèi)酯類藥物的市場地位國際上抗感染藥物市場排名前四位分別是頭孢類抗生素(約占抗感染藥物市場50%市場份額)、氟喹諾酮類(約占抗感染藥物市場15%市場份額)、半合成青霉素類(約占抗感染藥物市場13%市場份額)以及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(約占抗感染藥物市場5%市場份額)。雖然頭孢類抗生素等占據(jù)了抗感染藥物市場大部分的份額，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素只是抗感染藥物中的一個小分支，但是仍然表現(xiàn)突出，風光無限。特別是第二代產(chǎn)品中如羅紅霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在國際上的走俏帶動了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素整體地位的提升，而隨著國際市場近年來需求的增大，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素未來前景依然看好。

本文檔共44頁；當前第4頁；編輯于星期一\15點32分（二）大環(huán)內(nèi)酯類藥物的理化性質(zhì)和藥理作用

由鏈霉素產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。分子中含有一個內(nèi)酯環(huán)的十四元、十五元或十六元大環(huán)結(jié)構(gòu)這類抗生素具有一些共同的化學特點，一般均為無色的堿性化合物，易溶于有機溶劑，可與酸成鹽，其鹽易溶于水。其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂。本文檔共44頁；當前第5頁；編輯于星期一\15點32分藥理作用機制大環(huán)內(nèi)酯與細菌的50S核糖體亞基進行可逆結(jié)合,阻止細菌的蛋白質(zhì)生物合成，從而阻礙肽酰tRNA的轉(zhuǎn)移。十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯藥物某些大環(huán)內(nèi)酯藥物可逆結(jié)合細菌核糖體50s亞基抑制肽?；D(zhuǎn)移反應阻止肽?；鵷-RNA從核糖體解離阻斷肽?；鵷-RNA移位選擇性抑制蛋白質(zhì)合成十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯藥物本文檔共44頁；當前第6頁；編輯于星期一\15點32分大環(huán)內(nèi)酯類藥物的分類（一）按化學結(jié)構(gòu)分類14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素、羅紅霉素。15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、羅沙米星、羅他霉素等。本文檔共44頁；當前第7頁；編輯于星期一\15點32分（二）按來源和藥代動力學特點：第一代：天然品種紅霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、羅沙米星等。第二代：半合成品種，對紅霉素大環(huán)內(nèi)酯環(huán)加以改造的衍生物阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素、羅紅霉素、羅他霉素等。第三代：新開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類酮內(nèi)酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一個臨床應用的酮內(nèi)酯）等。本文檔共44頁；當前第8頁；編輯于星期一\15點32分第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點：對革蘭陽性菌抗菌作用強，對許多致病菌如軍團菌、彎曲桿菌、支原體和衣原體等有較強的活性。治療院外獲得性呼吸道感染，皮膚軟組織感染等。難溶于水，對胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低，口服劑量較大，以至消化道不良反應多，病人難以耐受，抗菌譜較窄，且具有誘導耐藥性產(chǎn)生的缺點。本文檔共44頁；當前第9頁；編輯于星期一\15點32分第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點:抗菌譜與紅霉素相仿,增強了對流感嗜血桿菌、腦膜炎莫拉菌等革蘭陰性菌的作用，加強了對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、衣原體、分支桿菌和弓漿蟲等病原體的作用.對葡萄球菌的抗菌活性與紅霉素相仿,某些品種作用略強于紅霉素，對誘導產(chǎn)生的某些耐紅霉素菌株亦有抗菌作用.因為抗菌譜相仿，本類藥物的適應證與第一代基本相同.本文檔共44頁；當前第10頁；編輯于星期一\15點32分第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點：抑制耐藥菌,無誘導耐藥性.酸條件下較好的穩(wěn)定性.抗菌活性明顯增強.本文檔共44頁；當前第11頁；編輯于星期一\15點32分抗菌譜對革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌和厭氧菌有強大的抗菌活性.對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有一定的抗菌活性.對衣原體、支原體、非典型分枝桿菌也有良好的抗菌作用.通常為抑菌藥，高濃度時為殺菌藥.本文檔共44頁；當前第12頁；編輯于星期一\15點32分

革蘭氏陽性菌金葡菌溶血性鏈球菌肺炎球菌白喉桿菌炭疽桿菌梭形芽胞桿菌……革蘭氏陰性菌

腦膜炎雙球菌淋球菌百日咳桿菌流感桿菌布氏桿菌部分痢疾桿菌大腸桿菌

……一些特殊的致病菌

軍團菌支原體肺炎衣原體沙眼衣原體……本文檔共44頁；當前第13頁；編輯于星期一\15點32分耐藥機制

1．產(chǎn)生滅活酶包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)和核苷轉(zhuǎn)移酶(nucleotidyltransferase)，使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙?；蚝塑栈Щ睢?．靶位的結(jié)構(gòu)改變細菌可以針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥基因，由此合成一種甲基化酶，使核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥。3．攝入減少細菌可以使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進入菌體內(nèi)的量減少。4．外排增多某些細菌可以通過基因編碼產(chǎn)生外排泵，可以針對性的泵出大環(huán)內(nèi)酯。

本文檔共44頁；當前第14頁；編輯于星期一\15點32分注意！細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復；本類藥物存在不完全交叉耐藥性：

對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；

對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；

對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥.

本文檔共44頁；當前第15頁；編輯于星期一\15點32分藥代動力學

1．吸收紅霉素不耐酸，易被破壞，口服吸收少，故臨床一般服用其腸衣片或酯化物。新大環(huán)內(nèi)酯類不易被胃酸破壞，生物利用度提高，血藥濃度和組織細胞內(nèi)藥物濃度均增加。2．分布大環(huán)內(nèi)酯類能廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。3．代謝主要在肝臟代謝，并能通過與細胞色素P-450系統(tǒng)相互反應而抑制許多藥物的氧化。4．排泄紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收?？死顾丶捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。

本文檔共44頁；當前第16頁；編輯于星期一\15點32分藥物不良反應（1）胃腸道反應：胃腸道反應是大部分此類藥物口服后表現(xiàn)最迅速和最直觀的不良反應，可引起惡心、嘔吐、食欲降低、腹痛、腹瀉等，停藥后可減輕癥狀。（2）局部刺激：注射給藥可引起局部刺激，故此類藥物不宜用于肌肉注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，故滴注液應稀釋至0.1%以下，且靜滴速度不宜過快（3）對前庭的影響：靜脈給藥時可發(fā)生如耳鳴、聽覺障礙癥狀，停藥或減量后可恢復。故靜脈滴注時不宜量大或長時間用藥。

本文檔共44頁；當前第17頁；編輯于星期一\15點32分（4）過敏反應：主要表現(xiàn)為藥熱、藥疹等，反應嚴重時應停藥。（5）對肝臟的毒害：在正常劑量時對肝臟的毒害較小，長期大量應用可引起膽汁郁積，肝酶升高等，一般停藥后可恢復，但酯化后的這類藥如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等對肝臟的毒性更大、應短期減量使用，故肝功能不全者應慎用。（6）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用：有報道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢或意識模糊。停藥后癥狀逐漸減輕至消失。（7）部分藥物易透過胎盤如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕婦和哺乳婦女均須慎用，必要時宜暫停哺乳。（8）本類藥物可抑制茶堿的正常代謝，故不宜和胺茶堿類藥物合用，以防茶堿濃度升高而引起中毒、甚至死亡。必須使用時應到醫(yī)院進行茶堿血藥濃度監(jiān)測，以防意外。

本文檔共44頁；當前第18頁；編輯于星期一\15點32分（三）大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物及其臨床應用1.紅霉素

由紅鏈霉菌(Streptomyceserythreus)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一種抗生素。其游離堿供口服用，乳糖酸鹽供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙紅霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸鹽（依托紅霉素）供藥用。

本文檔共44頁；當前第19頁；編輯于星期一\15點32分乳糖酸紅霉素規(guī)格：0.25g（25萬單位）性狀本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦。本品在水或乙醇中易溶，在丙酮或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。

本文檔共44頁；當前第20頁；編輯于星期一\15點32分抗菌作用本品為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜與青霉素近似，對革蘭陽性菌，如葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞鏈球菌、溶血性鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等有較強的抑制作用。對革蘭陰性菌，如淋球菌、螺旋桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、軍團菌、腦膜炎雙球菌以及流感嗜血桿菌、擬桿菌、部分痢疾桿菌及大腸桿菌等也有一定的抑制作用。此外，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數(shù)分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用。金黃色葡萄球菌對本品易耐藥。

本文檔共44頁；當前第21頁；編輯于星期一\15點32分適應癥適用于支原體肺炎、沙眼衣原體引起的新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性尿道炎）、軍團菌病、白喉（輔助治療）及白喉帶菌者、皮膚軟組織感染、百日咳、敏感菌（流感桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、鏈球菌咽峽炎、李斯德菌感染、風濕熱的長期預防及心內(nèi)膜炎的預防、空常彎曲菌腸炎，以及淋病、梅毒、痤瘡等。臨床上主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染及對青霉素過敏的金黃色葡萄球菌感染。亦用于溶血性鏈球菌及肺炎球菌所致的呼吸道、軍團菌肺炎、支原體肺炎、皮膚軟組織等感染，此外，對白喉病人，以本品及白喉抗毒素聯(lián)用則療效顯著。

本文檔共44頁；當前第22頁；編輯于星期一\15點32分用法用量靜脈滴注：成人一次0.5～1.0g，每日2～3次。治療軍團菌病劑量可增加至一日3～4g,分4次。成人一日不超過4g。小兒每日按體重20～30mg/kg，分2～3次。乳糖酸紅霉素滴注液的配制，先加滅菌注射用水10ml至0.5g乳糖酸紅霉素粉針瓶中或加20ml至1g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力震搖至溶解。然后加入生理鹽水或其他電解質(zhì)溶液中稀釋，緩慢靜脈滴注，注意紅霉素濃度在1%～5%以內(nèi)。溶解后也可加入含葡萄糖的溶液稀釋，但因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。

本文檔共44頁；當前第23頁；編輯于星期一\15點32分不良反應胃腸道反應有腹瀉、惡心、嘔吐、胃絞痛、口舌疼痛、胃納減退等，發(fā)生率、反應與劑量大小有關。過敏反應可有蕁麻疹及藥物熱。表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、嗜酸粒細胞增多等，發(fā)生率為0.5~1%。肝臟損害可引起肝臟損害，如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，出現(xiàn)黃疸等。

本文檔共44頁；當前第24頁；編輯于星期一\15點32分

注意事項

1．溶血性鏈球菌感染用本品治療時，至少需持續(xù)10日，以防止急性風濕熱的發(fā)生。2．腎功能減退患者一般無需減少用量。3．用藥期間定期隨訪肝功能。肝病患者和嚴重腎功能損害者紅霉素的劑量應適當減少。4．患者對一種紅霉素制劑過敏或不能耐受時，對其他紅霉素制劑也可過敏或不能耐受。5．因不同細菌對紅霉素的敏感性存在一定差異，故應做藥敏測定。

本文檔共44頁；當前第25頁；編輯于星期一\15點32分關于紅霉素的補充可以促進胃腸道蠕動。據(jù)此紅霉素曾試用于治療新生兒胃內(nèi)食物壅滯癥和胃食道返流，提高喂養(yǎng)耐受性，治療慢性動力性腸梗阻，減少闌尾炎手術后的并發(fā)癥，及治療兒童功能性消化不良治療和兒童周期性嘔吐綜合征。本文檔共44頁；當前第26頁；編輯于星期一\15點32分羅紅霉素

羅紅霉素Roxithromycin是新一代半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要作用于革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等。其體外抗菌作用與紅霉素相類似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強1—4倍。

本文檔共44頁；當前第27頁；編輯于星期一\15點32分羅紅霉素膠囊規(guī)格0.15g性狀：本品為膠囊劑內(nèi)容物為白色或類白色粉末。本文檔共44頁；當前第28頁；編輯于星期一\15點32分藥代動力學口服吸收好，血藥峰濃度(Cmax)高，單劑量口服羅紅霉素150mg后約2小時達血藥峰濃度（Cmax)6.6～7.9mg/L，進食可使生物利用度下降約一半。分布廣，扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達有效治療水平。其蛋白結(jié)合率在血濃度2.5mg/L時為96％。以原形及5個代謝物從體內(nèi)排出，7.4％自尿液排出。血消除半衰期(t1/2)為8.4～15.5小時。

本文檔共44頁；當前第29頁；編輯于星期一\15點32分適應癥本品適用于化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎，敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺炎；沙眼衣原體引起的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。用法用量

空腹口服，一般療程為5～12日。成人一次150mg，一日2次；也可一次300mg，一日1次。兒童一次按體重2.5～5mg/kg，一日2次本文檔共44頁；當前第30頁；編輯于星期一\15點32分不良反應主要不良反應為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應，但發(fā)生率明顯低于紅霉素。偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常、外周血細胞下降等。禁忌：

對本品、紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。本文檔共44頁；當前第31頁；編輯于星期一\15點32分注意事項1、肝功能不全者慎用。嚴重肝硬化者的血消除半衰期(t1/2)延長至正常水平2倍以上，如確實需要使用，則一次給藥150mg，一日1次。2、輕度腎功能不全者不需作劑量調(diào)整，嚴重腎功能不全者給藥時間延長一倍（一次給藥150mg，一日1次）。

3、本品與紅霉素存在交叉耐藥性。4、為獲得較高血藥濃度，本品需空腹（餐前1小時或餐后3～4小時）與水同服。5、用藥期間定期隨訪肝功能。

本文檔共44頁；當前第32頁；編輯于星期一\15點32分阿奇霉素阿奇霉素是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素，適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的性傳播性疾病。由于阿奇霉素對流感嗜血桿菌、淋球菌的作用比紅霉素強4倍，而如今性傳播疾病發(fā)病率較多，因此阿奇霉素以其自身獨特的優(yōu)勢穩(wěn)居大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)藥物龍頭。

本文檔共44頁；當前第33頁；編輯于星期一\15點32分阿奇霉素膠囊

規(guī)格0.25g性狀:本品內(nèi)容物為白色或類白色結(jié)晶性粉末。

本文檔共44頁；當前第34頁；編輯于星期一\15點32分適應癥1化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎。2敏感細菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。3肺炎鏈球菌。流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。4沙眼衣原體及非種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎。5敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。本文檔共44頁；當前第35頁；編輯于星期一\15點32分用法用量進食前至少1h，或進食后2h服用本品。成人每日0.5g，1次頓服，療程3日；或首劑0.5g，以后每日0.25g，療程5日。老人可按成人劑量給藥。6個月以上兒童(45kg以下)每日劑量10mg/kg，服法和療程與成人相同。

本文檔共44頁；當前第36頁；編輯于星期一\15點32分不良反應病人對本品的耐受性良好，不良反應發(fā)生率較低，因不良反應而中斷治療者約為0.3%。不良反應中消化道反應占大多數(shù)，主要癥狀包括腹瀉（稀便），上腹部不適（痛或痙攣），惡心、嘔吐，偶見腹脹。一般為輕至中度。偶見肝轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高，發(fā)生率與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較低。本文檔共44頁；當前第37頁；編輯于星期一\15點32分注意事項（1)進食可影響阿奇霉素的吸收,故需在飯前1小時或飯后2小時口服。（2)輕度腎功能不全患者(肌酐清除率＞40ml/分鐘)不需作劑量調(diào)整,但阿奇霉素對較嚴重腎功能不全患者中的使用尚無資料,給這些患者使用阿奇霉素時應慎重。(3)由于肝膽系統(tǒng)是阿奇霉素排泄的主要途徑,肝功能不全者慎用,嚴重肝病患者不應使用.用藥期間定期隨訪肝功能。(4)用藥期間如果發(fā)生過敏反應(如血管神經(jīng)性水腫、皮膚反應及毒性表皮壞死等),應立即停藥,并采取適當措施。(5)治療期間,若患者出現(xiàn)腹瀉癥狀,應考慮假膜性腸炎發(fā)生.如果診斷確立,應采取相應治療措施,包括維持水、電解質(zhì)平衡、補充蛋白質(zhì)等。

本文檔共44頁；當前第38頁；編輯于星期一\15點32分阿奇霉素其他劑型本文