對抗生素耐藥性的思考課件

主要內(nèi)容抗生素的發(fā)展歷程抗生素在中國的使用現(xiàn)狀耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理耐藥性的解決辦法警示與思考抗生素的發(fā)展歷程很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物對另外一些微生物的生長繁殖有抑制作用，把這種現(xiàn)象稱為抗生。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們終于揭示出抗生現(xiàn)象的本質(zhì)，從某些微生物體內(nèi)找到了具有抗生作用的物質(zhì)，并把這種物質(zhì)稱為抗生素。抗生素由某些微生物在生活過程中產(chǎn)生的，對某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)由于最初發(fā)現(xiàn)的一些抗生素主要對細(xì)菌有殺滅作用，所以一度將抗生素稱為抗菌素。但是隨著抗生素的不斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了抗病毒、抗衣原體、抗支原體，甚至抗腫瘤的抗生素也紛紛發(fā)現(xiàn)并用于臨床，顯然稱為抗菌素就不妥，還是稱為抗生素更符合實(shí)際了。抗腫瘤（antineoplastic)抗生素的出現(xiàn)，說明微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)除了原先所說的抑制或殺滅某些病原微生物的作用之外，還具有抑制癌細(xì)胞的增殖或代謝的作用，因此現(xiàn)代抗生素的定義應(yīng)當(dāng)為：由某些微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，能抑制微生物和其他細(xì)胞增殖的物質(zhì)叫做抗生素。抗生素的發(fā)現(xiàn)1929年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培養(yǎng)基上的青霉菌長出的菌落周圍沒有細(xì)菌生長，他認(rèn)為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里抑制了細(xì)菌的生長。這種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)的抗生素--青霉素。在第二次世界大戰(zhàn)期間弗萊明和另外兩位科學(xué)家經(jīng)過艱苦的努力，終于把青霉素提取出來制成了制服細(xì)菌感染的物資藥品。因?yàn)樵趹?zhàn)爭期間，防止戰(zhàn)傷感染的藥品是十分重要的戰(zhàn)略物資。所以，美國把青霉素的研制放在同研制原子彈同等重要的地位。1943年，這個(gè)消息傳到中國，當(dāng)時(shí)還在抗日后方從事科學(xué)研究工作的微生物學(xué)家朱繼明，也從長霉的皮革上分離到了青霉菌，并且用這種青霉菌制造出了青霉素。1947年，美國微生物學(xué)家瓦克斯曼又在放線菌中發(fā)現(xiàn)、并且制成了治療結(jié)核病的鏈霉素。從那時(shí)到現(xiàn)在，過去了半個(gè)多世紀(jì)，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近萬種抗生素。不過它們之中的絕大多數(shù)毒性太大，適合作為治療人類或牲畜傳染病的藥品還不到百種。后來人們發(fā)現(xiàn)，抗生素并不是都能抑制微生物生長，有些是能夠抑制寄生蟲的，有的能夠除草，有的可以用來治療心血管病，還有的可以抑制人體的免疫反應(yīng)，可以用在器官移植手術(shù)中。在20世紀(jì)90年代以后，科學(xué)家們把抗生素的范圍擴(kuò)大了，給了一個(gè)機(jī)關(guān)報(bào)的名稱，叫做生物藥物素。1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實(shí)驗(yàn)觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。

1944年在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。

1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。

1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥。

1980年代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。

1992年，這類藥物中的一個(gè)變體因?yàn)樵斐筛文I功能紊亂被美國取締，但在發(fā)展中國家仍有使用?？股卦谥袊氖褂矛F(xiàn)狀中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產(chǎn)大國：年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸，其余自用(包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)，人均年消費(fèi)量138克左右(美國僅13克)

中國74%美英22%~25%我國每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中有40%死于抗生素濫用抗生素濫用的危害

一個(gè)方面是引起細(xì)菌耐藥，細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度。長此以往，我們可能會退回到七、八十年代以前的狀態(tài)，沒有抗生素使用，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅第二個(gè)方面，抗生素也是藥物，進(jìn)入人體以后發(fā)揮治療效果的同時(shí)也會引起很多的不良反應(yīng)。用的藥物越多，引起不良反應(yīng)的機(jī)會越高

抗生素的濫用導(dǎo)致胎兒畸形，殘害兒童的身體器官，使兒童體內(nèi)的正常菌群遭到破壞，細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，機(jī)體抵抗力下降而引起二重感染?！爸尾∷帯薄爸虏∷帯钡谝唬瑖业难芯磕芰?、原創(chuàng)能力不強(qiáng)，藥品以仿制為主，眾多的藥廠都在生產(chǎn)抗生素第二，同一種抗生素有上百家的藥廠家生產(chǎn)，這樣市場銷售就可能存在惡性競爭，這種競爭會導(dǎo)致抗生素不合理使用的情況出現(xiàn)第三，醫(yī)學(xué)發(fā)展專業(yè)分工越來越細(xì)，每個(gè)醫(yī)生都有自己專業(yè)方面的問題，抗生素是常用藥專業(yè)性不如本專業(yè)那么強(qiáng)，這樣就會存在誤用或者濫用的情況抗生素濫用原因第四，患者和患者家屬習(xí)慣性服用抗生素治病“三素一湯”

第五，處方藥可隨意購買第六，抗生素在畜牧業(yè)的大量使用2011年世界衛(wèi)生日主題：抵御耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用！耐藥性產(chǎn)生機(jī)理耐藥性的發(fā)展耐藥性的存在并不是自抗生素大量使用后才開始的。他也是依照物種之間互相對抗求生存的法則，既然某霉菌能分泌抗生物如盤尼西林來消滅某細(xì)菌，那么該細(xì)菌若沒有對抗之方法豈不就滅種了。所以該細(xì)菌自古以來便發(fā)展出對抗抗生素的方法，或是改變其細(xì)胞壁，或是產(chǎn)生抗生素分解？所以耐藥性是物競天擇的結(jié)果，自古即有。然而自發(fā)現(xiàn)抗生素以后至今之大量使用抗生素，卻使得只有對抗生素產(chǎn)生抵抗力的細(xì)菌能夠存活下來，于是具有抗藥性的病菌就越來越多，人類用來對抗病菌的武器“抗生素”有效的也就愈來愈少。雖然仍有新藥在研發(fā)，細(xì)菌發(fā)展抗藥性的速度卻不下于人們發(fā)明新藥的速度。所以有人悲觀的預(yù)期“后抗生素時(shí)代”--抗生素?zé)o效的時(shí)代就要來臨了。耐藥性定義耐藥性（ResistancetoDrug）又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細(xì)胞對于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體，如細(xì)菌的某一株也可存在天然耐藥性。當(dāng)長期應(yīng)用抗生素時(shí)，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使細(xì)菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認(rèn)為后一種方式是產(chǎn)生耐藥菌的主要原因。為了保持抗生素的有效性，應(yīng)重視其合理使用。耐藥性機(jī)理(1)改變細(xì)菌胞漿膜通透性

細(xì)菌可通過各種途徑使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體，如革蘭陰性桿菌的細(xì)胞外膜對青霉素G等有天然屏障作用;綠膿桿菌和其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁水孔，或外膜非特異性通道功能改變，引起細(xì)菌對一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥;細(xì)菌對四環(huán)素耐藥主要由于所帶的耐藥質(zhì)?？烧T導(dǎo)產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了細(xì)胞壁水孔，使藥物無法進(jìn)入;革蘭陰性桿菌對氨基甙類耐藥除產(chǎn)生鈍化酶外，也可由于細(xì)胞壁水孔改變，使藥物不易滲透至細(xì)菌體內(nèi)。耐藥性機(jī)理(2)產(chǎn)生滅活酶滅活酶有兩種，一是水解酶，如β-內(nèi)酰胺酶可水解青霉素或頭孢菌素。該酶可由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，某些酶的產(chǎn)生為體質(zhì)性(組構(gòu)酶);某些則可經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生(誘導(dǎo)酶)。二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多數(shù)對氨基甙類抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于NH2基上，磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶作用于OH基上。上述酶位于胞漿膜外間隙，氨基甙類被上述酶鈍化后，不易與細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而引起耐藥性。耐藥性機(jī)理(3)細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變

鏈霉素耐藥菌株的細(xì)菌核蛋白體30s亞基上鏈霉素作用靶位P10蛋白質(zhì)發(fā)生改變;林可霉素和紅霉素的耐藥性，系細(xì)菌核蛋白體23s亞基上的靶位蛋白質(zhì)發(fā)生改變，使藥物不能與細(xì)菌結(jié)合所致。某些淋球菌對青霉素G耐藥，以及金黃色葡萄球菌對甲氧苯青霉素耐藥，乃因經(jīng)突變引起的青霉素結(jié)合蛋白改變，使藥物不易與之結(jié)合。這種耐藥菌株往往對其他青霉素和頭孢菌素類也都耐藥。耐藥基因傳遞與超級細(xì)菌誕生詞條導(dǎo)讀——后抗生素時(shí)代所謂后抗生素時(shí)代，是指當(dāng)今有越來越多的細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重威脅了人來的生存和健康，全球?qū)⒚媾R藥品無效，好像有回到了以前沒有抗生素的時(shí)代一樣。抗生素與細(xì)菌的不斷抗衡引起了世人從微生態(tài)的角度來看待疾病，由微生物與宿主和環(huán)境的互動關(guān)系考慮，進(jìn)而轉(zhuǎn)向到微生物的防止方法上來解決疾病。這就進(jìn)入了后抗生素時(shí)代。后抗生素時(shí)代，人來利用微生態(tài)制劑調(diào)整人體微生態(tài)的平衡達(dá)到治病目的。這樣就克服了應(yīng)用抗生素所產(chǎn)生的菌群失調(diào)，耐藥性菌株的增殖，以及藥物的不良反應(yīng)！它是從萬病之源－－－－微生態(tài)的環(huán)境平衡的角度解決問題。通過微生態(tài)制劑，讓人體內(nèi)的有益菌抗衡有害菌，解決有害菌給人體造成的傷害，而不是像抗生素把所有的菌群都?xì)⑺纴斫鉀Q有害菌給人造成的傷害！耐藥性產(chǎn)生的因素及預(yù)防措施耐藥性多由人為因素誘發(fā)而加快:諸如藥物配伍的不合理使用,處方中過量使用或?yàn)E用抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要誘因;另外,濫用抗生素飼喂家禽、家畜和水產(chǎn)養(yǎng)殖對象,為提高農(nóng)業(yè)產(chǎn)量和凈化環(huán)境而大量施用的殺蟲劑、除草劑,以及食品中添加的防腐劑和抗菌劑等,均可誘發(fā)和助長細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。開發(fā)新藥是解決耐藥問題的有效方法

主要有:1利用抗生素特定的酶抑制劑克服酶介導(dǎo)的抗藥性來開發(fā)新藥;2根據(jù)細(xì)菌利用外排泵系統(tǒng)來產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn),可以研發(fā)細(xì)菌主動外排泵抑制劑;3針對細(xì)菌通過改變膜通透性產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制,研發(fā)用于破壞膜的通透性,使抗生素可以順利到達(dá)細(xì)菌的靶部位的藥物,如抗菌多肽類藥物;4對現(xiàn)有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,使一種或幾種耐藥酶失活,也是新藥開發(fā)的一個(gè)重要途徑。通過藥敏試驗(yàn)選擇合理的最有效的藥物臨床上應(yīng)用抗生素之前,盡可能通過藥敏試驗(yàn)對患者感染的病原體做出病原學(xué)檢查,根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果暫停應(yīng)用耐藥性強(qiáng)的抗生素、選用適宜的抗菌譜窄的抗菌藥物、減少和避免不必要的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。合理使用抗生素根據(jù)抗生素在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)和其他理化性質(zhì)確定合理的給藥方案。首先是給藥時(shí)機(jī)的選擇,如針對β-內(nèi)酰胺類抗生素具有時(shí)間依賴性殺菌的特點(diǎn),可確定具體的給藥時(shí)間間隔以獲得有效血藥濃度。可以采用抗生素輪流替用,使細(xì)菌在一定時(shí)間內(nèi)與一部分抗生素