精神藥物不良反應(yīng)總覽

精神藥物不良反應(yīng)總覽第一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五前言藥物在治療作用外,還有副作用(不良反應(yīng)).精神藥物也有眾多的不良反應(yīng)(發(fā)生率10-80%).精神藥物的不良反應(yīng)可引起病人的明顯煩惱,降低生活質(zhì)量,

減少服藥依從性;

增加照顧者負擔(dān);

增加疾病的直接和間接費用;

達不到良好康復(fù),降低總體結(jié)果.第二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五APD不良反應(yīng)清單錐外系副作用(EPS)*過敏反應(yīng)(Hypersensitivity)鎮(zhèn)靜作用(Sedation)光敏反應(yīng)(Photosensitivity)直立性低血壓(Orthostatichypotension))節(jié)律障礙(Dysrhythmias)色素沉著(Pigmentation)心臟毒性(Cardiotoxicity皮膚眼部抗膽鹼作用(anticholinergic)體溫調(diào)節(jié)(Temperature)高催乳素血癥(Hyperprolactinaemia)乳溢(Galactorrhoea)膽汁阻塞性黃疸閉經(jīng)(Amenorrhoea)(Cholestaticjuandice)性功能減退(Sexualdifficulties))IgM增高白細胞減少(Leukopenia)凝血酶時間延長(ProlongedPTT)體重增加(Weightgatn)戒斷反應(yīng)(Withdrawalreaction)粒細胞缺乏(Agronulocytosis惡性綜合征(NMS)*

參照Keks(1996)第三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五ADD副作用清單抗膽鹼副作用(anticholinergicsideeffects)心血管副作用(cardiovascularsideeffects)鎮(zhèn)靜(sedation)失眠(insomnia)躁狂癥(hypomaniaandmania)性功能障礙(sexualdysfunction)食欲亢進和體重增加

(appetitestimulationandweightgain)頭痛(headache)認知功能減退(cognitiveimpairment)激活緊張不安(Activationof“jitteriness”)Parathesias(肢端刺痛或僵硬感,與B6缺乏有關(guān))

參照McElroyetal.1996第四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五精神藥物的不良反應(yīng)目錄錐體外系副作用鎮(zhèn)靜作用抽搐心血管副作用心臟毒性反應(yīng)抗膽鹼作用,認知功能減退胃腸道反應(yīng),肝臟影響血液學(xué)變化過敏反應(yīng)性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙體重增加惡性綜合征血清素綜合征急性高血壓第五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)錐體外系副作用(一)EPS是應(yīng)用APD時最常見的副作用之一,其發(fā)生率達20-80%;發(fā)生機理主要為藥物阻斷了黑質(zhì)紋狀體的DA系統(tǒng):與阻斷DA受體亞型有關(guān),D2受體/其他亞型的比值.與阻斷DA/Ach受體的比值有關(guān),與阻斷DA/5-HT受體的比值有關(guān).EPS的發(fā)生與患者的性別,年齡,個體因素;用藥的品種,劑量,加藥速度等有關(guān).第六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(二)EPS的急性類型有三種臨床形式:(1)肌張力障礙(dystonia)為一組肌群的急性或持續(xù)性痙攣,短暫的或固定的姿勢異常(涉及眼,舌,頸,肢體和軀干);

典型表現(xiàn)如動眼危象,扭轉(zhuǎn)痙攣,角弓反張等;常伴有緊張,恐懼等心理癥狀;多發(fā)生于APD治療初期,尤其是劑量遞增過快時;男性青少年患者較易發(fā)生;急性發(fā)作時,肌注抗膽鹼藥可即刻控制東莨菪鹼0.3mg苯甲托品2mg第七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(三)EPS的急性類型有三種臨床形式(2)靜坐不能(akathisia)心神不安,焦慮煩躁等心理癥狀明顯;臨床表現(xiàn)為不能靜止,坐立不安,舉步不止,踱步搖擺等運動癥狀;發(fā)生于APD治療的早期;多見于女性病人;治療措施抗帕金森征藥,口服或肌注;安定類藥物;普奈洛爾(propranolol,心得安).賽庚啶(cyproheptadine,Periactin,5-HT2拮抗劑).第八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(四)EPS的急性類型有三種臨床形式(3)帕金森氏征(Parkinsonism)臨床表現(xiàn)為運動徐緩(假面,手臂擺動減少,拖步),靜止性震顫,和強直(肌張力增高);心理癥狀為淡謨(apathy),快感缺失(anhedonia),活動力缺乏(anergia);常見于APD治療達一定劑量后;女性及老年病人易發(fā)生;治療可加用抗帕金森征藥物.第九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(五)抗帕金森征藥物抗膽鹼藥苯海索(benzhexol,Artane,安坦)#2mg.苯甲托品(benztropine,Cogentin)#2mg,1mg/amp東莨菪堿(scopolamine,Hyocine,海俄辛)#0.2mg,0.3mg/amp.丙環(huán)啶(procyclidine,Kemadrin,開馬君)#5mg.其他藥物抗組胺藥安定類藥-阻斷劑-普奈洛爾10mgtid5-HT拮抗劑-賽庚啶4mgtid第十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(六)引起EPS的精神藥物:APD引起EPS常見:傳統(tǒng)APD高效價藥物>低效價藥物丁酰苯類,哌嗪類,硫雜蒽類(氨砜,氟哌,氯噻噸)>氯丙嗪,泰爾登>哌啶類;吩噻嗪哌啶類(如硫利達嗪)EPS少見;苯酰胺類,如舒必利,可發(fā)生靜坐不能,其他EPS少見,非典型APD較少發(fā)生EPS利培酮,奧氮平,奎硫平等在冶療劑量時少見EPS;劑量大時也可發(fā)生EPS;氯氮平基本不引起EPS,有報道cloz可引起靜坐不能,但也有用cloz治療靜生不能的報告.其他精神藥物鋰鹽治療偶有EPS;氟西汀有報道可引起或加重EPS(Gelenberg,1996).第十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(七)遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia,TD)系長期應(yīng)用APD后發(fā)生的一種不自主運動綜合征發(fā)生機理DA受體超敏假說:黑質(zhì)紋狀體DA受體敏感性增高.神經(jīng)毒性假說.TD的發(fā)生率Grane(1973)調(diào)查發(fā)生率為23.9-50%;Yassaetal.(1992)對1989年前文獻的meta分析,TD發(fā)生率平均為24.2%(3.3-62%)Kaneetal(1981):APD維持冶療病人中患病率為20%,(不用藥者為5%?)第十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(八)TD發(fā)生的相關(guān)因素:女性>男性;高齡,有腦損害,及并用抗膽鹼藥為危險因素,年齡40歲以上>40歲3倍;有器質(zhì)性腦病者易患;藥物種類:傳統(tǒng)APD多見,其他如ADD也可發(fā)生;用藥時間APD治療者中每年發(fā)生3%.第十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(九)TD的臨床類型:Sigwald(1959)“頰-舌-咀嚼運動異?！?Grane(1968):”遲發(fā)性運動障礙““Tardivedyskinesia,TD“口-舌-頰三聯(lián)癥(BLMsynd.)肢體不自主運動軀體不協(xié)調(diào)運動肌張力低下—麻痹型Jeste(1986):”遲發(fā)性錐體外系綜合征““Tardiveextrapyramidalsyndrome,TEPS”遲發(fā)性運動障礙TardivedyskinesiaTD.遲發(fā)性肌張力障礙TardivedystoniaTDt遲發(fā)性靜坐不能TardiveakathisiaTA.遲發(fā)性Tourette綜合征TaediveGillesdelaTourettesyndTGTS.遲發(fā)性肌陣攣TardivemyoclonusTM.遲發(fā)性帕金森氏征TardiveParkinsenismTP第十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(十)TD的治療效應(yīng):治療TD尚無高效藥物;TD的治療效果常與臨床類型有關(guān):肌強直性TD(dystonicmovementTD)---

治療效果較好;舞蹈徐動運動TD(choreoathetoidmovementTD)—

療效差.可逆性型TD(占1/3)—年輕患者,TD發(fā)現(xiàn)早,停藥換藥后可自行緩解,藥物治療效果也好;持久性型TD(占2/3)—可能存在結(jié)構(gòu)改變,療效差.TD治療的思路:黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)有二條神經(jīng)環(huán)路—DA—Ach—GABA—DA環(huán)路DA—P物質(zhì)—DA環(huán)路第十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(十一)TD的藥物治療(1)DA能藥物DA阻斷劑:Halp,pimozide,Sulp,ClozDA耗竭劑:Reserpine,tetrabenazine(四苯嗪)—

對TDt有效(2)Ch能藥物擬Ch藥:Deanol(三甲氨乙醇,Ach前體).抗Ch藥:--對TDt可能有效.(3)GABA能藥物直接促效劑:baclofen(巴氯芬),valproicacid,間接促效劑:clonazepam2-4.5mg/d.(Thakeretal,1990)(4)其他如VitE,VitB6等;肉毒素(botulinum),局部注射,治療局限性TDt,如斜頸,瞼痙攣.(Marsalek,2000;Tarsy,2000).第十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五錐體外系副作用(十二)TD的預(yù)防TD治療困難,應(yīng)以預(yù)防為主;治療分裂癥,盡可能應(yīng)用EPS少的APD,

如新型SDA類APD;使用最小有效劑量;不聯(lián)用,尤其是不長期聯(lián)用抗Ch藥;臨床仔細觀察,及早發(fā)現(xiàn)TD癥狀,及時處理.第十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(一)大多數(shù)精神藥物有鎮(zhèn)靜作用;鎮(zhèn)靜尤其發(fā)生于藥物治療的早期,通常在1-2周后會產(chǎn)生耐受性;發(fā)生鎮(zhèn)靜的程度,與藥物的種類(對H1等受體親和力大小);劑量(呈量-效關(guān)系),給藥方法;患者的個體差異等有關(guān).在疾病急性期鎮(zhèn)靜有治療作用,而癥狀緩解后,特別在康復(fù)期則為一種惱人的副作用.第十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(二)APD的鎮(zhèn)靜作用低效價的CPZ,thioridazine,和taractan都是特別鎮(zhèn)靜的藥物,而Cloz的鎮(zhèn)靜更顯;Sulp較少產(chǎn)生鎮(zhèn)靜,在小劑量時還有振奮作用;高效價藥物的鎮(zhèn)靜作用較小;非典型APD中Olanz.QTP等也有中度鎮(zhèn)靜作用,而Risp鎮(zhèn)靜較少.第十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(三)ADD的鎮(zhèn)靜作用TCAs鎮(zhèn)靜常見,其叔胺類>仲胺類;以Amit.Clomi.和doxepine為強;maprotiline雖為仲胺類,但鎮(zhèn)靜作用也較明顯;SSRIs通常認為不具鎮(zhèn)靜作用,其實鎮(zhèn)靜作用很小,但paroxetine,fluvoxamine,citalopran有一定鎮(zhèn)靜反應(yīng);而有時fluoxetine則可出現(xiàn)振奮性;MAOIs一般無鎮(zhèn)靜作用;其中phenelzine(苯乙肼)有中度鎮(zhèn)靜;其他或新型ADD中以trazodone,nefazodone,及mianserin,mirtazaptne也有明顯鎮(zhèn)靜;venlafaxine的鎮(zhèn)靜作用較輕;而bupropion無鎮(zhèn)靜,反而有激活性;值得注意,有些患者對激活型ADD可產(chǎn)生“矛盾性鎮(zhèn)靜(paradoxicalsedation)”第二十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(四)AAD的鎮(zhèn)靜作用BDZs鎮(zhèn)靜作用為其藥理特性,故用作鎮(zhèn)靜-安眠藥物;BDZs日間應(yīng)用或昨宵的后作用,鎮(zhèn)靜嗜睡是為副反應(yīng);常用BDZs中似乎clonazepam的鎮(zhèn)靜為顯,alprazolam為輕,而oxazepam(去甲羥安定)最少鎮(zhèn)靜作用;Non-BDZsHydroxyzine(安泰樂)也有明顯鎮(zhèn)靜;Buspirone,以及普奈洛爾均無鎮(zhèn)靜反應(yīng).安眠藥中triazolam,zopiclone(佐必克隆),zolpidem(佐吡坦)因半衰期短,次日的后作用少;第二十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(五)AMD(MS)的鎮(zhèn)靜作用鋰鹽并無鎮(zhèn)靜作用,因而抗躁狂冶療時常需加用APD或BDZs;鋰維持治療時許多病人反映有鎮(zhèn)靜和嗜睡;CBZ和VPA在較高劑量時有鎮(zhèn)靜作用;新型藥物topiramate(TMP)和lamotrigine(拉莫三嗪)均有鎮(zhèn)靜作用.第二十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五鎮(zhèn)靜作用(六)—防范與處理防止發(fā)生過度鎮(zhèn)靜和嗜睡,可使用鎮(zhèn)靜作用小的藥物;劑量宜逐漸遞增;急性期冶療后可減小劑量,置于睡前頓服;興奮劑如dextroamphetamine(右旋苯丙胺),methyphenidate(哌甲酯,利他林),和L-dopa一般不常應(yīng)用;服用咖啡也可減輕癥狀.第二十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抽搐發(fā)作(一)若干精神藥物可引起癲癇樣的抽搐發(fā)作(convulsion,seizures),臨床表現(xiàn)為肌陣攣抽搐(myoclonicjerk)大發(fā)作(grandmalseizures)傳統(tǒng)的APD(尤其是低效價類),和ADD,都能降低抽搐發(fā)作閾值;通常APD致發(fā)作的危險率為0.5-0.9%;但大多數(shù)藥物即使高劑量也很少引起臨床抽搐,除非病人有特異素質(zhì).可致藥源性癲癇發(fā)作的藥物僅為少數(shù).第二十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抽搐發(fā)作(二)APD中,除氯氮平和氯丙嗪外,其他藥物的抽搐危險性均較低(Hansenetal.1997).應(yīng)用Cloz.特別在>600mg/d時,EEG異常的發(fā)生率明顯增高(Guntheretal,1993);Cloz引起抽搐發(fā)作的發(fā)生率與劑量相關(guān):Cloz100-300mg/d.Seizure1-3%Cloz.600-900mg/d5%(SandozPhermCo.,1995)Keks(1996),Cloz引起myoclone和seizure的發(fā)生率為11%;Lieberman&Safferman(1992):Cloz.治療者中約2%發(fā)生肌陣攣.Cloz引起抽搐發(fā)作有累積危險,Cloz用藥超過3.8年,抽搐發(fā)作在10%(Goff&Shadder1995).第二十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抽搐發(fā)作(三)ADD中,麥普替林,阿莫沙平,和安非他酮(布普品)易致抽搐Maprot.治療劑量應(yīng)控制在150-250mg/d;日量>250mg易引發(fā)抽搐,文獻報道發(fā)生率可高達15.6%!Bupropion劑量<450mg/d發(fā)生率低,>450mg/d時抽搐率達1-2%.Amoxapine高劑量時也易發(fā)生抽搐;其他,如鋰鹽治療時也曾有抽搐發(fā)生的報道.第二十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抽搐發(fā)作(四)—防范與處理有抽搐易感素質(zhì)者,應(yīng)避免應(yīng)用易致抽搐的藥物;肌陣攣發(fā)作可發(fā)展為癲癇大發(fā)作,應(yīng)及時處理;有抽搐發(fā)作者,宜換用藥物或降低劑量;應(yīng)用Cloz時抽搐發(fā)作可能與藥濃峰值有關(guān),故分量服用可把發(fā)作危險減小;其他藥物也然;Cloz.致抽搐發(fā)作并不是Cloz.絕對禁忌.減少劑量,緩慢增量,或合用抗抽搐藥物,有78%的有過發(fā)作者可繼續(xù)使用Cloz.(Pacia&Devinsky,1994)抗癲癇藥物如,丙戊酸,卡馬西平,但卡馬西平不宜與Cloz.合用,因兩者都可引起白減(Gersonetal,1991).第二十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(一)精神藥物對循環(huán)系的副作用有兩類:心血管作用—與藥物的-受體阻斷和抗Ch作用有關(guān),引起低血壓,心動過速,和直立性低血壓;直接心臟作用—與奎尼丁樣作用,心肌復(fù)極化障礙有關(guān),引起EKG改變,心律紊亂,和心肌損害.第二十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(二)腎上腺素受體是與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)的受體:1受體-調(diào)節(jié)血管收縮;2受體-不直接影響周圍血管,但可能在中樞調(diào)節(jié)血壓;1受體-增加心率,加強心收縮力和傳導(dǎo);2受體-調(diào)節(jié)支氣管擴張.血壓控制通過如下兩種機制:壓力感受器(baroreceptor)傳入到延腦血運中樞,調(diào)節(jié)交感和副交感,傳出到靜脈,動脈和心臟.交感N通過-受體調(diào)節(jié)動靜脈和心肌;副交感N通過M-Ach受體調(diào)節(jié)竇房結(jié),影響心率.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem),由腎臟機制調(diào)節(jié)血容量.第二十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(三)直立性低血壓(orthostatichypotension)

精神藥物(包括APD,ADD)通過中樞抑制升壓反射和周圍-受體阻斷作用,以及下肢靜脈血池貯血(300-500ml)機制,引起OH.;危險因素:年老體弱,低血壓,應(yīng)用高血壓藥和利尿劑,以及個人易感性;加上突然體位變動.臨床表現(xiàn):頭暈眼花,暈厥虛脫,休克,摔倒;低血壓,脈速.第三十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(四)引起直立性低血壓的精神藥物:APD低效價APD,特別是CPZ,thioridazine,和Cloz.易致OH.SDA中,sertindole有OH發(fā)生;Risp.在應(yīng)用早期可發(fā)生OH.,但以后可產(chǎn)生耐受性.ADDTCAs和MAOIs常見OH;maprotelin也可發(fā)生;nortriptyline是TCAs中最少OH.危險的藥物;SSRIs和其他新一代ADD通常不發(fā)生OH.但trizodone可有OH.;而venlafaxine可有輕度但持久的高血壓.第三十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(五)直立性低血壓的防治在年老體弱或易感患者不宜使用易致OH的藥物,或使用時宜緩慢增量;告訴病人不要突然快速由臥或坐位站立起來,站起有頭暈時要即坐下;發(fā)生OH.后一般平臥即可恢復(fù);僅少數(shù)病員須加用精神興奮劑哌甲酯10-15mg/d;右旋苯丙胺2.5-20mg/d.第三十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(六)心臟副作用精神藥物(APD,ADD等)對心臟的影響復(fù)雜:通過交感和副交感系統(tǒng)對心臟產(chǎn)生影響;奎尼丁樣作用影響傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯Na+快通道,引起傳導(dǎo)阻滯,減慢傳導(dǎo)率,增加心室興奮性,產(chǎn)生前心律失常狀態(tài)(proarrhythmogenicstate)直接心肌作用影響鉀鎂離子,心肌復(fù)極化障礙.第三十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(七)心臟副作用的臨床表現(xiàn):竇性心動過速,常見.心律失常偶見室性快速心律,所謂尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsadedepointes),室顫;(TDP或稱多型性室速,發(fā)生于下列情況:(1)抗心律失常藥物過量;(2)低血鉀或低血鎂;(3)房室或竇房傳導(dǎo)阻滯,伴緩慢室律;(4)QT間期延長.)傳導(dǎo)阻滯,心率減慢,阿-斯氏征,心臟停搏;EKG改變:T波改變,ST段下移,QT延長,QRS波增寬,(與心肌缺血相似),室內(nèi)和房室傳導(dǎo)阻滯.第三十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(八)引起心臟副作用的藥物:APD低效價APD,特別是Cloz.,thioridazine,和pimozide有更多的心臟毒性;Cloz.和Thior.可引起劑量依賴的致死性心律紊亂;高效價APD,Halop.在大劑量注射時可引起猝死;SDAs,sertindole可致QTc延長,導(dǎo)致猝死;(2194例中27例死亡,16例為不良心臟事件,13例為“突然死亡”.Gelenberg1996)Risp.可引起輕度QTc延長,但很少臨床意義.第三十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(九)引起心臟副作用的藥物(續(xù)):ADDTCAs直接心臟作用較明顯叔胺類>仲胺類,和四環(huán)麥普替林.AMD鋰鹽,有良性T波改變,竇房結(jié)功能障礙(竇緩);卡馬西平,偶可發(fā)生AV傳導(dǎo)阻滯,竇緩,阿-斯氏征.第三十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五循環(huán)系副作用(十)心臟副作用的防治:臨床醫(yī)師要認識這些副作用,不僅Thior.,Cloz.有嚴重的心臟毒性作用;而且CPZ.pimozide,Halop.也可有心臟毒性作用(Thomas1994;Faigelatel.1995;GoffandShader1995);sertindole可引起小劑量相關(guān)的QT延長(vanKammenatel.1996);年老,有心臟疾病者慎用精神藥物;EKG監(jiān)察,注意QTc延長;積極處理室性心動過速異丙基腎上腺素心臟起搏.第三十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五下次再見第三十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(一)精神藥物的抗膽鹼能副作用(anti-cholinergiceffects)可分為中樞性和周圍性兩類:中樞性作用,包括記憶認知減退,幻覺和譫妄;周圍性作用,存在于多個系統(tǒng),如口干,心動過速,視力模糊,排尿困難,便秘等;

并可引起一系列合并癥,如尿潴留,麻痹性腸梗阻,狹角性青光眼加重等.抗膽鹼能藥物的撤藥反應(yīng):

突然停用有明顯抗Ch作用的藥物可發(fā)生--“膽鹼能反跳(cholinergicrebound)”現(xiàn)象惡心嘔吐,食欲喪失,腹瀉,流涕出汗,不適感等;焦慮,激動和失眠.第三十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(二)精神藥物的抗膽鹼能副作用與M-Ch受體的阻斷有關(guān);M-Ch受體的作用為:M1受體-主要在神經(jīng),降低神經(jīng)節(jié)活性;M2受體,主要在心臟,減慢心率;M3受體,主要在腺體,促使外分泌腺分泌,和內(nèi)臟平滑肌收縮.易致抗Ch副作用的危險人群:老年病人,中樞和周圍性抗Ch副作用都有較大易感性;心臟病,青光眼,胃腸和泌尿道疾病,以及有認知功能減退者.第四十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(三)引起抗膽鹼能副作用的藥物:APD,傳統(tǒng)APD中的低效價藥物都有明顯的抗Ch作用,但Sulp則無;高效價藥物抗Ch作用較小;SDAs中Cloz.抗Ch最強,Olenz.也較強,QTP小,而Risp.則無;Cloz.大多數(shù)病人有不同程度的流涎(sialorrhea),許多患者還訴述夜間有一種窒息感;這種副作用通常不產(chǎn)生耐受性;流涎可能涉及腎上腺素能機制;

藥物治療pirenzepine(哌侖西平,一種選擇性周圍M1拮抗劑);clonidine(可樂定,2激動劑).Cloz.可發(fā)生尿潴留,但也可發(fā)生尿失禁和遺尿,這可能為藥物引起深睡,尿潴留溢出,和-拮抗等有關(guān).第四十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(四)引起抗膽鹼能副作用的藥物(續(xù))ADD,TCAs的抗Ch活性明顯,仲胺類>叔胺類;麥普替林也較少抗Ch作用;MAOIs的抗CH作用相對較小;新一代ADD中,trizodone,paroxetine,和venlafaxine也有少許抗Ch作用;抗Ch藥,抗Ch作用明顯.第四十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(五)周圍抗Ch作用的預(yù)防:對易感危險人群盡可能不用抗Ch強的藥物;周圍抗Ch癥狀?？僧a(chǎn)生耐受,對不能耐受者應(yīng)適當(dāng)減量或換藥;盡量不用或不長期合用抗膽鹼能藥物.第四十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(六)周圍抗Ch作用的對癥處理:口干—最好辦法是飲水;也可應(yīng)用無糖膠姆糖咀嚼,和人造唾液(saliva);干眼—人造淚液;便秘—加強鍛練,增加液體攝入,和高纖維素飲食,可減少便秘.

導(dǎo)瀉劑祗宜于間竭應(yīng)用,長期使用可發(fā)生失效和腸功能紊亂.第四十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(七)周圍抗Ch作用的藥物治療:擬副交感藥物Bethanechol(氨甲酰膽鹼,鳥拉膽鹼)宜小劑量開始,10-30mg1-2次/d.可減輕口干,視力模糊,排尿困難,和便秘等癥狀;但可有震顫,腹瀉,腹部痙攣痛等反應(yīng).1%pilocarpine溶液口干時嗽口,3次/d;視力模糊,滴眼4次/d.(真瑞滴眼液0.5%,1%)Physostigmine用以抗Ch能性譫妄時,靜注2mg.第四十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(八)認知功能減退(cognitiveimpairment)認知功能減退近年來受到重視;精抻活動的認知過程包涵廣泛,而通常所說的認知功能減退,主要指稱注意記憶智能方面的障礙;認知功能減退可見于多種情況:精神疾病本身有認知功能的障礙,晚近發(fā)現(xiàn)精神藥物可致認知減退;藥源性認知功能減退,主耍與藥物的抗Ch作用有關(guān);另外藥物的鎮(zhèn)靜嗜睡作用也起一定影響;除上述具明顯抗Ch作用的藥物外,BDZs(尤其是三唑侖)也可導(dǎo)致認知減退.第四十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五抗膽鹼能副作用(九)認知功能減退的癥狀:臨床表現(xiàn)為,注意減退,集中思想困難,短時記憶減退,定向障礙;甚至意識模糊或譫妄;撿查:記憶測定,智能測驗,Wisconsin卡片測驗(WCST).認知功能減退的治療:認知功能減退為可逆性,停藥,減量后可改善;藥物冶療可用擬副交感藥,如bothanechol;精神興奮劑,如右旋苯丙胺;或抗抑郁藥,如bupropion(布普品).第四十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五消化系副作用(一)精神藥物的胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為食欲抑制.厭食,惡心嘔吐,腸功能紊亂等;食欲亢進,體重增加;便秘.胃腸道反應(yīng)的可能機制:藥物的中樞H1受體阻斷作用可導(dǎo)致食欲增加;藥物的胃腸道5-HT3能激動可抑制食欲;藥物阻斷周圍M1受體抑制胃腸功能.第四十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五消化系副作用(二)引起胃腸道不良反應(yīng)的精神藥物:ADDSSRIs的胃腸反應(yīng)明顯,以Fluox.,Cital.為多,約20-30%有之;Fluvox.也較明顯;其他如TCAs;vanlafaxine,nefazodone,trazodone等胃腸反應(yīng)較輕;Maprotiline,bupropion,和mirtazapine則無胃腸反應(yīng)AMD鋰鹽對胃腸道的刺激,引起厭食,惡心嘔吐,腹瀉等反應(yīng)常見;CBZ,VPA的胃腸反應(yīng)也不少.第四十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五消化系副作用(三)胃腸道反應(yīng)的處理:SSRIs的胃腸道反應(yīng)?？芍饾u產(chǎn)生耐受性;減少劑量也能減輕癥狀;鋰鹽在餐后服用,或用腸溶片,緩釋劑可減少對胃部刺激;VPA若有嚴重胃腸反應(yīng),需注意肝臟情況.第五十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五消化系副作用(四)精神藥物的肝臟影響:APD早期應(yīng)用CPZ可發(fā)生膽汁阻塞性黃疸,可能為過敏性反應(yīng),目前已減少到1/萬;但約30-50%的患者有肝轉(zhuǎn)氨酶升高;此外,Cloz.也有肝酶升高(Youngetal.1998);Risp曾有肝酶升高的個例報道(Fulleretal.1996);AMD等藥物CBZ(卡馬西平)可發(fā)生肝功能異常,肝酶增高;VPA的肝毒性應(yīng)予重視,特別在幼兒(二歲以下),可發(fā)生肝功能衰竭,為特發(fā)性,罕見;也有良性肝轉(zhuǎn)氨酶升高!第五十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(一)精神藥物可導(dǎo)致一系列的血液學(xué)變化:白細胞減少leukopenia(leuko.<3500/mm3)中性白細胞減少neutropenia粒細胞減少granulocytopenia粒細胞缺乏agranulocytosis(granulo.<500/mm3)白細胞增多l(xiāng)eukocytosis嗜酸細胞增多eosinophilia再生障礙性貧血(aplasticanemia)血小板減少(thrombopenia)第五十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(二)血液學(xué)變化的機制未明免疫學(xué)機制(Pisciotta&Konings1994);藥物(Cloz.代謝物)的直接細胞毒性

(Gersonetal.1994);遺傳危險因子(Leibermanetal.1990).第五十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(三)可發(fā)生血液學(xué)變化的精神藥物(1):APD低效價藥物,如CPZ,Thioridazine可有一過性白減,但發(fā)生粒缺僅為1/3000-4000(Gelenbergetal.1991);Cloz.的中性白細胞減少約22%;粒缺危險性為1-2%(Kaneetal.1988;Alviretal.1994);

粒缺在女性,老年,和小于21歲的患者為多(AlvirandLeiberman1994);

由此所致中性白減性敗血癥死亡率為3-4%(Gerson1994);Cloz.的輕度白細胞增多發(fā)生率有0.6-40.9%;常為短暫性(hummeretal.1994);

輕度嗜酸細胞增多有5-10%,常為無癥狀性;第五十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(四)可發(fā)生血液學(xué)變化的精神藥物(2):AMDCBZ偶見粒缺,和再障,通常認為系特發(fā)性,發(fā)生于治療早期;VPA罕見粒缺鋰鹽則可刺激粒細胞生成,有增白作用;偶有增加血小扳作用.第五十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(五)Cloz.所致白減,粒缺的防治(1):應(yīng)用Cloz.的患者,合用其他對造血系有毒性的藥物時需謹慎,如卡馬西平等;Cloz.治療早期應(yīng)嚴密觀察白分:粒缺發(fā)生于1年內(nèi)的為0.8%(Alviretal.1993);95%的粒缺發(fā)生于頭6個月(Lieberman&Safferman1992);粒缺危險在頭3月最高;嚴密觀察感染癥狀:特別在Cloz.治療的頭18周內(nèi),病人若有發(fā)熱或感染癥狀(如咽炎),應(yīng)引起重視.第五十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(六)Cloz.所致白減,粒缺的防治(2):WBC+DC計數(shù)曾報道WBC正常,而中性白減(Catesetal.1992)Cloz.治療中第1月WBC+DC1/周;2-3月WBC+DC1/2周;3-6月WBC+DC1/月;6月后酌定.WBC減少WBC<3500/mm3,或在3周內(nèi)下降3000/mm3以上,應(yīng)嚴密觀察,每周驗血2次;WBC<3000/mm3,或中性絕對數(shù)(ANC)低于1500/mm3,應(yīng)中斷Cloz.治療,積極處理;WBC<2000/mm3,或ANC低于1000/mm3,停止Cloz.治療,每日計數(shù)WBC,并考慮骨穿.(SandozPharmaceuticalsCo.1996)第五十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五血液學(xué)變化(七)Cloz.所致粒缺的處理:粒缺是一種醫(yī)療急診,應(yīng)立即停用Cloz.并請血液科會診;病人應(yīng)在ICU觀察,預(yù)防性使用抗菌素;特殊冶療:如應(yīng)用粒細胞群刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor),和粒細胞-巨噬細胞群刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-atimulatingfactor),可減少死亡率,縮短病程(從平均16天減至8天)(Krupp&Barnes1989);可發(fā)生Cloz.粒缺的患者,不可再用Cloz.!因再會更快發(fā)生和惡性病程(Saffermanetal.1992).第五十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五皮膚過敏反應(yīng)(一)精神藥物可致敏,前述氯丙嗪的肝炎和粒細胞減少,可能屬過敏反應(yīng);而較多見者為皮膚過敏:皮膚藥疹,多在1月內(nèi)發(fā)生,輕者在裸露部位呈麻疹樣,和斑丘疹;也可發(fā)展至全身,可有發(fā)熱;皮膚糜爛,剝脫性皮炎則罕見.皮膚光敏反應(yīng)(photosensitivity),在皮膚暴露受日曬部位易出現(xiàn)紅斑,丘疹和水腫.皮膚色素沉著(pigmentation),長期服藥者在面和手背部出現(xiàn)黃褐色或紫褐色色素斑;色素沉著也發(fā)生于眼部,結(jié)鞏膜,角膜及晶體前部呈白色,棕色顆粒沉積,也可產(chǎn)生視網(wǎng)膜色素沉著.第五十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五皮膚過敏反應(yīng)(二)引致過敏的精神藥物:吩噻嗪類,尤其是CPZ可導(dǎo)致過敏反應(yīng)(約10%);卡馬西平(CBZ)不少病員可發(fā)生藥疹;布普品(bupropion)也可引起藥疹.過敏反應(yīng)的處理應(yīng)用CPZ者不宜多日曬;輕度藥疹,可用抗過敏藥治療;嚴重皮疹,要積極措施,皮質(zhì)激素可靜滴.CPZ的輕度皮疹,并非使用CPZ的絕對禁忌.第六十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(一)精神藥物的性功能障礙(sexualdysfunction)臨床表現(xiàn)為:性欲減退reducedlibido性快感缺失anorgasmia性高潮延遲orgasmdelayed陽痿impotence勃起障礙erectiledysfunction陰莖或陰蒂異常勃起penileorclitoralpriapism痛性射精painfulejaculation逆行性射精retrogradeejaculation早泄prematureejaculation第六十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(二)性活動的機理相當(dāng)復(fù)雜,受神經(jīng)遞質(zhì)信息傳導(dǎo),內(nèi)分泌,和精神話動的控制:神經(jīng)遞質(zhì)和受體的作用可直接或間接影響性功能:DA活性支持性興奮;血清素能與性功能有密切關(guān)系;腎上腺素能對勃起和射精有重要作用;膽鹼功能也與勃起和射精有關(guān).第六十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(三)精神藥物對性功能的影響神經(jīng)遞質(zhì)和受體作用DA受體阻斷減少性功能;5-HT2激動抑制性功能;受體(2)拮抗可引起異常勃起,射精困難;抗Ch,M1拮抗抑制勃起和射精;H1受體阻斷引起射精困難.催乳素增高,性激素抑制,則可性欲減退,發(fā)生陽痿,或閉經(jīng).第六十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(四)影響性功能的精神藥物:APD許多APD,如Thior.,CPZ,Cloz.以及Halop.,Sulp.,Risp.,可引起性功能障礙,少見痛性延長勃起(-阻斷);Thioridazine問題較大,可引起逆行性射精,但在停藥后可復(fù);Sertindole有20%的男病人發(fā)生射精減少,其機制不明(vanKammenetal.1996).ADDTCAs,SSRIs,和venlafaxine等可產(chǎn)生性功能減退;Trazodone可引起異常勃起(少見,約1/幾千);但Clomip.,Fluox.,sertraline可減輕早泄;Fluox.可恢復(fù)男性勃起和性能力.第六十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(五)性功能障礙的處理:減少精神藥物劑量可減輕癥狀;停藥后癥狀?？赡?拮抗劑如擬副交感藥bethanechol,或neostigmine治療因抗Ch引起的勃起射精障礙;-阻斷劑Yohimbine(育亨賓),5-HT拮抗劑Cyproheptadine(賽庚啶)治療ADD引起的性功能障礙;溴隱亭(bromocriptine)應(yīng)用于高催乳素血癥有關(guān)的性障礙;抗抑郁藥如trazodone,bupropion等.Viagra(偉哥)可增強男性功能.第六十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(六)精神藥物的內(nèi)分泌副作用;垂體(DA結(jié)節(jié)-漏斗通路)的DA(D2)能興奮,抑制prolactin分泌;而拮抗DA,促進PRL分泌,高催乳素血癥(hyperprolactinaemia)可引起一系列癥狀:乳房增大;乳溢(約5%)galactorrhoea;男性乳房女性化gynecomstia,少見;少經(jīng)oligomenorrhoea,或閉經(jīng)amenorrhoea(與抑制黃體激素LH,和卵泡刺激素FSH有關(guān));性感缺失,陽痿

(與睪酮testosterone,和雌激素oestrogen減少有關(guān),Bittonetal.1992).第六十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(七)引起H-PRL的精神藥物:主要為APD傳統(tǒng)APD都有H-PRL(++—+++);Sulp.對內(nèi)分泌影響較明顯,可引起乳泌,閉經(jīng)等.SDAsCloz.有一過性PRL;Risp.有劑量相關(guān)的PRL升高,但通常無臨床問題;Olanz.和sertindol不明顯影響PRL(Beasleyetal.1996;vanKammenetal.1996)第六十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五性功能障礙,和內(nèi)分泌障礙(八)內(nèi)分泌障礙的治療H-PRL問題減少APD劑量,可減輕癥狀;DA激動劑可逆轉(zhuǎn)H-PRL,但可惡化精神癥狀!溴隱亭bromocriptine金剛胺amantadine閉經(jīng)問題中醫(yī)藥調(diào)經(jīng)第六十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(一)許多精神藥物可導(dǎo)致體重增加,血糖和血脂增高,即現(xiàn)在頗時髦的“代謝綜合征;精神藥物的藥源性體重增加(BWG),大多數(shù)出現(xiàn)在治療的早期,前3月增重較快,之后減慢,半至一二年后達穩(wěn)定水平;一般在停藥后體重可減輕;BWG通常在10-15磅以上,可達肥胖;脂肪增加呈中心型分布.第六十九頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(二)導(dǎo)致BWG的機制是多元性的,可能涉及食欲增加,活動減少,以及代謝內(nèi)分泌失調(diào)等:食欲增加—與神經(jīng)遞質(zhì)受體的活性有關(guān):H能活性對食欲有調(diào)節(jié)作用,阻斷H1受體能刺激食欲,增加體重;5-HT2在調(diào)節(jié)食欲中有重要作用,激動5-HT2C受體可減少攝食行為;DA的作用,阻斷DA受體引起攝食和飲水,激動D2受體產(chǎn)生厭食;Ad能活性,3受體促效,使肥胖者體脂下降;拮抗周圍3受體,代謝和耗脂減少.第七十頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(三)BWG的機制(續(xù))能耗減少:活動減少,精神藥物的抑制,鎮(zhèn)靜,嗜睡作用;體重調(diào)節(jié)的代謝-內(nèi)分泌失調(diào):H-PRL,性激素抑制,和胰島素抵抗均與BWG有關(guān);瘦素(leptin)調(diào)節(jié)進食和耗能,APD影響產(chǎn)生瘦素抵抗,增加體重.第七十一頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(四)影響B(tài)WG的精神藥物(1):APD—導(dǎo)致BWG主要是APD.傳統(tǒng)APD,增重以低效價>高效價藥物

CPZ,Perph.,Thior.增重明顯;Sulp也常增重;Halop.較少;molindone和loxapine則無;SDAs大多數(shù)增重明顯,其中

Cloz.>Olenz.,QTP>Risp.(劑量依賴性);Cloz.為BWG之首位,75%的患者半年內(nèi)增重10磅(Lambertietal.1992)服藥3年以上,80%增重10%,38%增重至少20%(Umbrichtetal.1994);

而ziprasidone(齊哌西酮)則無BWG.第七十二頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(五)影響B(tài)WG的精神藥物(2)ADDTCAsBWG以叔胺類>仲胺類,增重程度與劑量,用藥時間有關(guān)(不易發(fā)生耐受性);MAOIs苯乙肼(Nardil)在長期用藥中增重較多;余者BWG不常見;meclobemide則少見;SSRIs可降低食欲,提高基礎(chǔ)代謝率,特別在治療早期可減輕體重;尤其Fluox.較明顯;其他新一代ADD較少引起B(yǎng)WG;Bupropion可降重.一組超重者減肥8周,體重下降6.2%.第七十三頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(六)影響B(tài)WG的精神藥物(3):AMD鋰鹽長期治療中有BWG.一組服藥6-10年患者平均增重10Kg;VPABWG常見.可能機制為增強GABA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞,增加碳水化物攝取,減少能量消耗;CBZ有水潴留和增進食欲,但BWG傾向較少.第七十四頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五體重增加(七)—預(yù)防和處理行為干預(yù):限止進食,營養(yǎng)指導(dǎo),增加活動,增強鍛煉;藥物干預(yù):加用厭食藥物,不可取.

芬氟拉明應(yīng)用于APD源性BWG,雖未引起癥狀惡化或復(fù)發(fā),但對心臟有不良反應(yīng),禁用;

苯異丙胺可使病情惡化.換用對BWG影響小的藥物;或減少劑量;加用SSRIs,bupropion等.第七十五頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五惡性綜合征(一)NeurolepticMalignantSyndrome(NMS,或稱Malinsyndrome);APD引起,發(fā)生率為0.02-3.23%(Lazarusetal.1989);死亡率為10-20%.第七十六頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五惡性綜合征(二)NMS的歸屬:ComprehensiveTextbookofPsychiatry(Sadock&Sadock2000)Medication-inducedmovementdisordersParkinsonismAcutedystoniaAcuteakathisiaPosturaltremorMalignantsyndrome(NMS)Tardivedyskinesia(TD)第七十七頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五惡性綜合征(三)NewOxfordTextbookofPsychiatry(Gelderetal.2000)APDsideeffectsEPSTDNMS第七十八頁，共八十七頁，編輯于2023年，星期五惡性綜合征(四)危險因素:年輕男性多見;興奮激動狀態(tài);APD特別是高效價藥物;劑量遞增快;胃腸道外給藥.病理生理機制:DA阻斷的急性FPS和發(fā)熱癥狀(Levison&Simpson1986);

基底節(jié)和下