11 激素類藥物課件

第十一章激素類藥物hormonedrugs人民衛(wèi)生出版社11激素類藥物第十一章激素類藥物hormonedrugs第二節(jié)肽類激素類藥物第三節(jié)甾體激素1.3.第一節(jié)前列腺素類藥物2.11激素類藥物簡介激素（荷爾蒙）是由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞分泌的一類高效生物活性物質(zhì)，它直接進入血液或淋巴液到達靶部位而起作用。一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為靶器官或靶組織。在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質(zhì)，即激素受體。激素通過與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用。11激素類藥物激素具有調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、神經(jīng)信號傳導(dǎo)、生殖等重要生命活動的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為10-10mol/L，就能檢測出較為明顯的生理活性。在體內(nèi)通過酶的作用而代謝失活。只有結(jié)構(gòu)、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質(zhì)相對穩(wěn)定，有治療價值且能工業(yè)生產(chǎn)的激素，才能作為藥用。11激素類藥物過多：巨人癥過少：侏儒癥過多：低血糖過少：糖尿病激素的影響過多：心悸、多汗過少：肥胖、嗜睡生長激素胰島素甲狀腺素11激素類藥物肽類激素類：胰島素、降鈣素甾體激素類：雌激素、雄激素、孕激素、皮質(zhì)激素按照藥理作用類型可分為兩大類：擬激素藥（激動劑）抗激素藥（拮抗劑，酶抑制劑）按照結(jié)構(gòu)可分為：前列腺素類；終止妊娠和催產(chǎn)；治療胃潰瘍；抗血栓藥。

激素類藥物分類11激素類藥物第一節(jié)前列腺素類藥物prostaglandindrugs11激素類藥物前列腺素（prostaglandins，PGs）是一類含20個碳原子，具有五元脂環(huán)，帶有兩個側(cè)鏈（上側(cè)鏈七個碳原子、下側(cè)鏈八個碳原子）的一元脂肪酸。根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同，將PG分為A、B、C、D、E、F等六種類型，用PGA、PGB、…、PGE、PGF表示；而分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)，則標在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上側(cè)鏈和下側(cè)鏈分別有一個雙鍵，則稱為PGE2或PGF2；再根據(jù)五元脂環(huán)上9位的立體情況，在命名時于數(shù)字之后再加上a、b。

第一節(jié)前列腺素類藥物prostaglandindrugs11激素類藥物常見的前列腺素類化合物11激素類藥物20世紀30年代中期，Goldblatt發(fā)現(xiàn)人體精液中含有一種可引起平滑肌及血管收縮的物質(zhì)。隨后，VonEuler證明此物質(zhì)是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分離出PGF1和PGF2a兩種純品，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，接著采用生物合成方法制備成功。1964年E.J.Corey采用全合成法制備PGs類藥物成功，這是PGs類藥物研究的重大突破?，F(xiàn)在已合成出許多PGs類似物，它們常常比天然的PGs有更好的臨床應(yīng)用范圍及效果?，F(xiàn)已知，PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強烈收縮，可用于終止妊娠和催產(chǎn)；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保護胃壁細胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎；PGI2對血小板功能有多種生理作用，是當前抗血栓類藥物研究的重要對象。11激素類藥物AA是人體一種必需脂肪酸，化學(xué)名為5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情況下，AA是作為大多數(shù)細胞膜磷脂基質(zhì)共軛成分存在的，不能被代謝，只有在一些創(chuàng)傷性事件（如組織損傷、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），響應(yīng)產(chǎn)生釋放的游離AA可能通過環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝。PGs和其他類花生酸是由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）氧化代謝產(chǎn)生的。11激素類藥物PGs除了作為炎癥介質(zhì)外，還可以發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其主要作用機制包括上調(diào)具有神經(jīng)保護作用的熱休克蛋白和阻斷核轉(zhuǎn)錄因子kB的激活；促進神經(jīng)生長因子的合成；抑制腫瘤壞死因子a；增加細胞內(nèi)的能量供應(yīng)，降低細胞內(nèi)自由基的形成；促進軸突生長和阻止神經(jīng)元死亡；抑制谷氨酸鹽的細胞毒性作用，通過減少鈣內(nèi)流而減少神經(jīng)元損傷；抑制乳酸脫氫酶的釋放等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶途徑中的PGs與導(dǎo)致炎癥有關(guān)，其中血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了非甾體抗炎藥的作用機制，同時也發(fā)現(xiàn)了阿司匹林（aspirin）作為預(yù)防血栓的新用途。11激素類藥物11激素類藥物米索前列醇misoprostol化學(xué)名:（±）-11a，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯

(11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oicacidmethylester11激素類藥物

本品為C-16位的外消旋體，其中11R、16S-構(gòu)型的異構(gòu)體是藥效成分

11激素類藥物本品系PGE1的類似物，與PGE1不同的是將C-15羥基移至C-16，同時增加C-16甲基。這是因為天然PGE1的肺和肝首過一次失活達80%，半衰期只有1min。其失活主要原因是在C15-羥基前列腺素脫氫酶作用下PGE1的C-15羥基被氧化成酮基，進而在Δ13還原酶作用下可使C-13雙鍵還原，再經(jīng)b-氧化或w-氧化成代謝產(chǎn)物從尿中排泄

。PGE1的代謝示意圖

11激素類藥物本品系防止PGE1體內(nèi)代謝快的結(jié)構(gòu)改造類似物，當C-15羥基位移到C-16之后，同時又引入了甲基，使C-16上的羥基因位阻增加，這樣一來不受15-羥前列腺素脫氫酶的影響而氧化。這不但使代謝失活的時間變慢及作用時間延長，而且口服有效。

PGE1米索前列醇11激素類藥物第二節(jié)肽類激素類藥物

peptidehormonedrugs11激素類藥物肽類激素是由氨基酸殘基通過肽鍵連接而成的。其主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官（如胃腸道、腦組織、肺以及心臟）中也發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性肽類激素，多數(shù)處于研究階段。最小的肽類激素由三個氨基酸殘基組成，如促甲狀腺激素釋放激素（TRH），而多數(shù)肽類激素可由十個、幾十個或乃至上百個氨基酸殘基而組成。肽類激素按分子量大小分為多肽激素和蛋白質(zhì)激素，兩者無明顯界限。一般認為，分子量大于5000的稱為蛋白質(zhì)激素，而分子量小于1000的稱為寡肽激素。第二節(jié)肽類激素類藥物

peptidehormonedrugs11激素類藥物對于多肽激素一級結(jié)構(gòu)式的描述，按國際慣例將氨基酸從左至右排列，左為氨基末端（N-末端），右為羰基末端（C-末端）。不少多肽激素具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它們通過肽鍵或通過半胱氨酸的巰基形成二硫鍵而環(huán)合，以環(huán)狀接頭的N-末端氨基酸為第一個氨基酸。11激素類藥物降鈣素calcitonin本品是由14種32個氨基酸殘基組成，其中第1位及第7位兩個Cys通過二硫鍵形成環(huán)。另外，本品既含有一個酸性氨基酸（Glu），又含有一個堿性氨基酸（Arg）、一個組氨酸（His）及氨基端，故略帶堿性。本品主要用于治療高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥。11激素類藥物1967年分離出人降鈣素，1968年分離出鮭魚降鈣素，均于1年后合成成功?，F(xiàn)在商品應(yīng)用的降鈣素有人降鈣素、鮭魚及鰻魚降鈣素、Asu1，7-鰻魚降鈣素（ECT）。最常用的人和鮭魚降鈣素均用合成法制得。不同種屬的降鈣素，具有相同的氨基酸個數(shù)，僅種類有所不同。

11激素類藥物（3）肽鏈氨基端的第1個和第7個半胱氨基酸殘基通過二硫鍵組成的環(huán)狀似乎決定著降鈣素的全部生物活性，盡管二硫鍵不是必需的，而且它也可以斷開或被另外的鍵合形式（如Asu1,7-鰻魚降鈣素中的-CH2-CH2-連接）替代。（4）有研究表明，對“降鈣素基本結(jié)構(gòu)”進行的修飾可能不會引起特定降血鈣活性的顯著降低。（1）組成降鈣素的32個氨基酸殘基是必需的，其整個分子的形狀和大小似乎完全決定著它的生物活性。（2）肽鏈羧基末端的酰胺是生物活性必需的。降鈣素的構(gòu)效關(guān)系可歸納為：11激素類藥物第三節(jié)甾體激素SteroidalHormones11激素類藥物

雄性激素和蛋白同化激素4簡介1甾體雌激素2非甾體雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素5第三節(jié)甾體激素（SteroidalHormones）腎上腺皮質(zhì)激素611激素類藥物一、簡介甾體激素是指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素。是維持生命，調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。治療多種疾病，并且也是計劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。11激素類藥物甾體藥物的發(fā)展概況替補治療：雌激素、雄激素和孕激素。1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴大至皮膚病、過敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥。1950s-1960s，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究。1980s，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。11激素類藥物甾體四環(huán)脂烴化合物：環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素-生理分類性激素雄激素雌激素孕激素皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素11激素類藥物甾體激素-結(jié)構(gòu)分類雌甾烷類雄甾烷類孕甾烷類11激素類藥物結(jié)構(gòu)反-反-反、順-反-反、順-反-順式與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或a鍵與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或e鍵環(huán)平面以上的取代基稱位取代，環(huán)平面以下的取代基稱為位取代11激素類藥物甾體激素的生產(chǎn)20世紀30年代，分離得到天然甾體激素處理過程：15000升尿15mg雄甾酮20000個母豬卵巢20mg黃體酮500kg小牛腎上腺20mg醛固酮1946年，經(jīng)30步合成路線，加工575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松時價$1200萬/kg11激素類藥物生產(chǎn)原料-薯蕷皂苷元在5年的短時間內(nèi)，將孕酮的價格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻。

-杜塞爾.馬克爾40年代，杜塞爾.馬克爾發(fā)明了用薯蕷皂苷元作為甾體激素類藥物的原料，合成各種激素的工業(yè)方法，使甾體激素藥物的普遍應(yīng)用成為現(xiàn)實。

11激素類藥物氫化可的松成本1946年，經(jīng)30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松$1200萬/kg1949年每克價值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元歸功于合成方法的改進11激素類藥物甾體激素的生物合成膽固醇是甾體激素生物合成的主要前體從血漿中攝取，從乙酸開始進行合成。性激素分別在兩性的性腺中合成；在腎上腺皮質(zhì)部分，既可合成腎上腺皮質(zhì)激素，也合成少量性激素。

11激素類藥物二、甾體雌激素促進雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；屬于A環(huán)芳香類甾體化合物。雌二醇11激素類藥物天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1A環(huán)芳香類甾體化合物雌酮雌三醇11激素類藥物

在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化11激素類藥物體內(nèi)合成睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化而成；局部雌激素的產(chǎn)生對腫瘤的增生具有重要作用，芳構(gòu)化酶抑制劑可減少雌激素的合成并且可以抑制腫瘤細胞的生長?？捎脕碇委熑橄侔?1激素類藥物天然雌激素的吸收和代謝可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活。口服無效，可做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。11激素類藥物雌二醇的結(jié)構(gòu)改造雌二醇有極強的生物活性：

10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性。在肝及胃腸道中迅速失活，口服無效。改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長效。

炔基化成醚、成酯成酯11激素類藥物炔雌醇-3-環(huán)戊醚口服及注射長效雌激素；醚化產(chǎn)物的脂溶性增大

–能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用。炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是Estradiol的10－20倍。因17位引入乙炔基后，在肝臟中17羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物的降解作用。11激素類藥物尼爾雌醇乙炔雌三醇的環(huán)戊醚(我國自行研制開發(fā)的)；雌激素活性小于炔雌醚，

–口服一片5mg可延效一個月，

–藥物進入體內(nèi)后緩慢地進行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用。11激素類藥物苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。酯化產(chǎn)物11激素類藥物作用促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥等。用作女性避孕藥的配伍成分。主要副作用是惡心，其他不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。

11激素類藥物三、非甾體雌激素及抗雌激素1.非甾體雌激素二苯乙烯類化合物己烯雌酚反式己烯雌酚有效，順式無效，分子中兩個苯環(huán)取代相對稱

11激素類藥物雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler（1946年）提出：剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm；分子寬度應(yīng)為0.388nm。11激素類藥物己烯雌酚可代替雌二醇，活性更強；可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢；口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用。己烯雌酚丙酸酯作為長效油劑使用，注射一次可延效2～3天；己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性。己烯雌酚11激素類藥物2.抗雌激素2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內(nèi)具有弱的雌激素作用；三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物。11激素類藥物枸櫞酸他莫昔芬(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽本品遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時，光解產(chǎn)物為E-型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲。11激素類藥物他莫昔芬有兩種類型的結(jié)構(gòu)修飾：在相當于甾體母核A環(huán)的苯環(huán)上取代改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈。這兩種修飾對他莫昔芬與受體的親和力產(chǎn)生影響對乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。與雌激素受體競爭結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。11激素類藥物抗雌激素作用機制在二苯乙烯類分子中的C-2位引入大體積的苯環(huán)，產(chǎn)生立體障礙，同時順式結(jié)構(gòu)均使得受體的結(jié)合受到影響。主要是在靶細胞中競爭性阻斷雌激素與細胞漿受體的結(jié)合，形成生物活性較低的抗雌激素化合物-雌激素受體復(fù)合物。后者雖然也能緩慢進入細胞核內(nèi)，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細胞溶質(zhì)不能及時得到受體的補充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用。11激素類藥物抗雌激素藥物的應(yīng)用乳腺癌的治療可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。不孕癥的治療在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過負反饋機制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長成熟過程受抑制。抗雌激素藥物能阻斷雌激素的負反饋，有促使排卵的作用，可用于不孕癥的治療。11激素類藥物結(jié)構(gòu)特點三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物，具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，在雙鍵一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。

11激素類藥物四、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素是促進男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用。可促進男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢垂體功能。臨床用于男性性腺機能減退癥、無睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。促進蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細胞的生成。老年骨質(zhì)疏松及小兒再生障礙性貧血。11激素類藥物雷洛昔芬1998年上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。能呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性。是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平。11激素類藥物

可看作是三苯乙烯類化合物，有更好的剛性。對雌激素受體的親和力比較強，拮抗子宮和乳腺細胞中的雌激素受體，激動骨細胞和心血管系統(tǒng)的雌激素受體。因此用于治療絕經(jīng)后的婦女的骨質(zhì)疏松癥，降低冠心病的發(fā)生率。其療效與雌激素替代療法相近，但沒有雌激素的種種不良作用。本品不會增加任何器官癌癥的發(fā)病率，不良反應(yīng)輕微。11激素類藥物蛋白同化激素對雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強的新化合物。即促使蛋白質(zhì)的合成代謝作用(同化作用)，抑制蛋白質(zhì)的代謝，使肌肉發(fā)達，骨骼粗壯，體重增加。

臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進，如慢性消耗性疾病：營養(yǎng)不良、嚴重燒傷、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。11激素類藥物

主要副作用：雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂等反應(yīng)，此時應(yīng)立即停藥。雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強，對睪丸素的結(jié)構(gòu)稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A環(huán)取代，A環(huán)駢環(huán)等修飾。但目前未能得到無雄性活性的藥物。也就是說，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。11激素類藥物常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。11激素類藥物1.雄性激素睪酮Testosterone17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。最早獲得的天然雄性激素純品。11激素類藥物丙酸睪酮睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。11激素類藥物生物轉(zhuǎn)化活性比二氫睪酮：Testosterone：4雄烯二酮

=150：100：104雄烯二酮活性很小–是Testosterone在體內(nèi)的貯存形式；–不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。11激素類藥物結(jié)構(gòu)改造目的：使用方便和長效。戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物，

–可每周或每月使用一次。11激素類藥物睪酮的17-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。常用的口服雄激素。副作用：肝臟的毒性。甲睪酮11激素類藥物2.同化激素17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。副作用是男性化及對肝臟的毒性。苯丙酸諾龍11激素類藥物3.抗雄激素藥物5-還原酶抑制劑5-還原酶是使睪酮轉(zhuǎn)化為有活性的二氫睪酮的重要酶，選擇性的抑制5-還原酶可降低血漿中和前列腺組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。11激素類藥物非那雄胺

非那雄胺為4-氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可競爭性抑制5-還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%，從而導(dǎo)致前列腺上皮細胞凋亡、腺體縮小。11激素類藥物雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺11激素類藥物苯丙酸諾龍17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。副作用是男性化及對肝臟的毒性。11激素類藥物五、孕激素和抗孕激素

（一）孕激素孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。天然孕激素是黃體酮及17-羥基黃體酮。11激素類藥物孕激素的生理作用促進子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，利于著床和保胎；輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的治療；孕激素可用于替補療法；與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。11激素類藥物1.天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睪酮用于先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性失血等癥。黃體酮11激素類藥物代謝特點從胃腸道吸收的黃體酮，在通過腸黏膜和肝臟時受到還原酶作用被破壞失活。體內(nèi)代謝途徑：3,20-二酮代謝為3-OH和20-OH；4位雙鍵還原，再以結(jié)合形式排出；6位羥基化；以油劑注射使用，并且需要在較短時間內(nèi)重復(fù)注射。11激素類藥物2.孕酮類孕激素在研究皮質(zhì)激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17-羥基黃體酮，無口服活性，經(jīng)乙?；罂诜钚栽黾?，其口服活性僅有炔諾酮的1/100，從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素。17α-羥基黃體酮11激素類藥物醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮屬于強效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。11激素類藥物3.19-去甲睪酮類孕激素第一個成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而是睪酮類衍生物—炔孕酮(妊娠素)。17位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黃體酮強15倍，但仍保留相當于十分之一睪酮的雄性激素活性。炔孕酮睪酮11激素類藥物

炔諾酮炔孕酮炔諾酮的口服活性比炔孕酮強5倍，并且雄性激素活性僅為睪酮的1/20，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。

本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥，但不用于先兆性流產(chǎn)，因為維持妊娠作用太弱。炔諾酮是短效孕激素，口服后0.5～4h內(nèi)達到峰值，必須每日口服。

19去甲基11激素類藥物左炔諾孕酮炔諾酮左炔諾孕酮C-18甲基的作用，使孕激素活性↗，其它激素活性↘，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。第一個用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物，也有一定的雄激素及同化激素作用。

藥效、藥代整體評價比炔諾酮有更多優(yōu)點及更小的副作用，廣泛使用。C-18甲基化11激素類藥物炔孕酮，17位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。睪酮炔諾酮，C-19去甲基，孕激素活性增強，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。左炔諾孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增強。11激素類藥物（二）抗孕激素抗孕激素可以拮抗孕激素與受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應(yīng)過程，達到抗早孕的目的?？乖屑に仡愃幬锏倪x擇性較好，副作用較小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。11激素類藥物簡介1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物；促進了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展；甾體藥物研究歷史上的一個里程碑。11激素類藥物米非司酮與炔諾酮11位取代一個體積大的二甲胺基苯基，增加了與孕激素受體的親和力并提高了穩(wěn)定性，是成為抗孕激素的活性的主要原因；在17位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，也增加了其親和力；9,10雙鍵的引入減弱了孕激素的活性，并且使整個甾體母核的共軛性增加。

11激素類藥物米非司酮的作用特點及臨床應(yīng)用為孕激素受體拮抗劑，注射無孕激素活性，與子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比黃體酮高出5倍左右。作用于子宮，不影響垂體-下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。臨床應(yīng)用妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕時與前列腺素類藥合用，如口服200mg后再口服１mg，對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率。11激素類藥物六、腎上腺皮質(zhì)激素Addison氏病又稱慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。是由腎上腺皮質(zhì)組織破壞（至少破壞95％以上）所引起。1955年認識到該病與腎上腺皮質(zhì)的功能有關(guān)。1927年，發(fā)現(xiàn)用腎上腺提取物靜脈注射，可以取得良好的效果。目前從中分離至少有40種以上的化合物。

11激素類藥物主要的天然腎上腺皮質(zhì)激素11激素類藥物天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點以孕甾烷為基本母核3,20-二酮、21-羥基11-位含有羥基或羰基4,5-位有雙鍵17位可有-羥基氫化可的松11激素類藥物按生理作用分類糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素同時具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為糖皮質(zhì)激素不同時具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為鹽皮質(zhì)激素11激素類藥物鹽皮質(zhì)激素醛固酮及去氧皮質(zhì)酮主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。本身的臨床用途不確切，只限于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。代謝拮抗物作為利尿劑。11激素類藥物糖皮質(zhì)激素主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系;還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫。臨床用途：治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂；自身免疫性疾病，如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘等；與抗生素合用治療嚴重感染，治療炎癥等。副作用：鈉潴留；產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥（庫欣綜合征）、誘發(fā)精神癥狀、骨質(zhì)疏松等，臨床應(yīng)用要慎重。注意：對于急性感染和嚴重的應(yīng)激反應(yīng)如手術(shù)和創(chuàng)傷，不能突然停藥；長期使用大劑量可導(dǎo)致腎上腺萎縮。11激素類藥物結(jié)構(gòu)修飾目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開，以減少副作用。幾十年來，在甾環(huán)上引進過可能進入的各種基團。找到了活性強、副作用小的、令人相當滿意的藥物。氫化可的松是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。11激素類藥物氫化可的松

Hydrocortisone

11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮黃體酮（Progesterone）的11

，17及21位的三羥基取代物11-酮：可的松體內(nèi)膽固醇經(jīng)17-羥基黃體酮在酶促下生物合成。17-羥基黃體酮11激素類藥物氫化可的松的體內(nèi)代謝11激素類藥物1.C-21位的修飾：C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激