第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第六章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一節(jié)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第一頁，共八十三頁。精選ppt作用(zuòyòng)使發(fā)熱(fārè)的體溫恢復(fù)正常消除疼痛，鈍痛作用機(jī)制(jīzhì)--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛第二頁，共八十三頁。精選ppt

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶環(huán)氧酶異構(gòu)酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物PG類是作用(zuòyòng)最強(qiáng)的致熱物質(zhì)第三頁，共八十三頁。精選ppt致痛物質(zhì)(wùzhì)H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛致炎物質(zhì)解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛、消炎第四頁，共八十三頁。精選ppt區(qū)別(qūbié)作用機(jī)制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴(yán)重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導(dǎo)無手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛第五頁，共八十三頁。精選ppt分類(fēnlèi)水楊酸類：阿司匹林(āsīpǐlín)苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近第六頁，共八十三頁。精選ppt一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(liánjià)合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。第七頁，共八十三頁。精選ppt水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注(guānzhù)的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。第八頁，共八十三頁。精選ppt阿司匹林(āsīpǐlín)

Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid第九頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)

無水操作(cāozuò)反應(yīng)終點控制：Fe3+第十頁，共八十三頁。精選ppt

水楊酸、酚

主要雜質(zhì)(zázhì)及檢查

游離(yóulí)水楊酸、酚類、酯類紫堇色第十一頁，共八十三頁。精選ppt

酯類不溶第十二頁，共八十三頁。精選ppt副反應(yīng)產(chǎn)生(chǎnshēng)的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制(kòngzhì)在0.003%以下。第十三頁，共八十三頁。精選ppt性質(zhì)(xìngzhì)

水解(shuǐjiě)性↑↑阿司匹林(āsīpǐlín)在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸?！班徶?yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán)存在時，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)第十四頁，共八十三頁。精選ppt醌類（有色(yǒusè)）顆粒、溫度、濕度(shīdù)、pH片劑潤滑劑

酸性，可作為(zuòwéi)?；噭┑谑屙?，共八十三頁。精選ppt阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸(zhújiàn)變?yōu)榈S色、紅棕色甚至黑色。第十六頁，共八十三頁。精選ppt

是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄?zǔduàn)了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。作用(zuòyòng)機(jī)制

第十七頁，共八十三頁。精選ppt臨床(línchuánɡ)應(yīng)用具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。

第十八頁，共八十三頁。精選ppt缺點(quēdiǎn)：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性(suānxìnɡ)，

PG（保護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻第十九頁，共八十三頁。精選ppt結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造

掩蔽(yǎnbì)-COOH,方法：

成鹽成酰胺成酯5位加氟代苯第二十頁，共八十三頁。精選ppt拼合原理(yuánlǐ)(combinationprinciples)：是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi),或者將兩個藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一分子內(nèi),以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯(lián)合效應(yīng)。水楊酸衍生物，表6-1,6-2

第二十一頁，共八十三頁。精選ppt二、苯胺(běnàn)類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大(jiàodà)，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)(tǐnèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。第二十二頁，共八十三頁。精選ppt合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀(jì)中期(zhōngqī)，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。第二十三頁，共八十三頁。精選ppt另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物(yàowù)中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物(yàowù)的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。第二十四頁，共八十三頁。精選ppt對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基(qiǎngjī)苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學(xué)名第二十五頁，共八十三頁。精選ppt性質(zhì)(xìngzhì)為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶?？諝庵泻芊€(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)(yǒuguān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化偶合反應(yīng)本品Fe3+藍(lán)紫色第二十六頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)雜質(zhì)，對氨基酚如何(rúhé)檢查？第二十七頁，共八十三頁。精選ppt代謝(dàixiè)途徑中毒如何(rúhé)解救？第二十八頁，共八十三頁。精選ppt內(nèi)容(nèiróng)小結(jié)

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制，臨床用途，分類，代表藥阿司匹林，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，結(jié)構(gòu)改造(gǎizào)撲熱息痛，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，中毒解救鄰助效應(yīng)、拼合原理第二十九頁，共八十三頁。精選ppt第二節(jié)非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第三十頁，共八十三頁。精選ppt非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其(yǔqí)在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第三十一頁，共八十三頁。精選ppt吡唑酮類：羥布宗吲哚(yǐnduǒ)乙酸類：吲哚(yǐnduǒ)美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型：第三十二頁，共八十三頁。精選ppt一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)(jiégòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，均退出了臨床。第三十三頁，共八十三頁。精選ppt

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用，在當(dāng)時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第三十四頁，共八十三頁。精選ppt能烯醇化的二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失(sàngshī)抗炎作用。此類化合物的活性與酸性(suānxìnɡ)密切相關(guān)4位上的H帶來了藥物(yàowù)的酸性第三十五頁，共八十三頁。精選ppt酸度↑，抗炎活性↓，排尿(páiniào)酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄(páixiè)劑，抗痛風(fēng)

3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮(fāhuī)抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜的酸性。第三十六頁，共八十三頁。精選ppt構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第三十七頁，共八十三頁。精選ppt二、吲哚(yǐnduǒ)乙酸類在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平(shuǐpíng)較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺第三十八頁，共八十三頁。精選ppt后利用(lìyòng)炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第三十九頁，共八十三頁。精選ppt吲哚(yǐnduǒ)美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第四十頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)

第四十一頁，共八十三頁。精選pptFischer吲哚(yǐnduǒ)合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成(héchéng)吲哚衍生物的主要方法。第四十二頁，共八十三頁。精選ppt結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造

3-位的乙酸(yǐsuān)基是抗炎活性的必需基團(tuán)?；綄ξ坏?Cl可被取代齊多美辛第四十三頁，共八十三頁。精選ppt舒林酸體外無活性，在體內(nèi)被代謝(dàixiè)為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。5-位的甲氧基可被-F取代(qǔdài)吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替第四十四頁，共八十三頁。精選ppt三、鄰氨基(ānjī)苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物。具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心(ěxīn)、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。第四十五頁，共八十三頁。精選ppt藥物名稱R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬那酸MeclofenamicAcidClCH3Cl第四十六頁，共八十三頁。精選ppt概念(gàiniàn)：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子(diànzǐ)等排體互換，-HO→NHR第四十七頁，共八十三頁。精選ppt電子(diànzǐ)等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數(shù)目相等，且都有相似的物理化學(xué)性質(zhì)。電子等排體：這一關(guān)系擴(kuò)大到凡是外層(wàicénɡ)電子數(shù)目相同的原子、離子或分子，就稱為電子等排體。第四十八頁，共八十三頁。精選ppt表6-1常見(chánɡjiàn)的的電子等排體一價等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價等排體-O-,-S-,-Se-,-Te-三價等排體-CH=,-N=,-P=,-As=四價等排體環(huán)等排體第四十九頁，共八十三頁。精選ppt生物電子等排體：凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學(xué)性質(zhì)，而生物活性又相似的分子或基團(tuán)都可以稱為生物電子等排體。有時(yǒushí)也稱非經(jīng)典的電子等排體。生物電子(diànzǐ)等排體原理：利用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物中的某一個基團(tuán)逐個進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計研究藥物的經(jīng)典方法。第五十頁，共八十三頁。精選ppt四、苯乙酸類代表(dàibiǎo)藥：雙氯芬酸鈉區(qū)別(qūbié)甲氯芬那酸第五十一頁，共八十三頁。精選ppt抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍藥效(yàoxiào)強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。第五十二頁，共八十三頁。精選ppt抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶，減少(jiǎnshǎo)前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種(sānzhǒnɡ)作用機(jī)制第五十三頁，共八十三頁。精選ppt雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基(běnjī)

)氨基]苯乙酸鈉；雙氯滅痛2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt第五十四頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)

第五十五頁，共八十三頁。精選ppt代謝(dàixiè)

第五十六頁，共八十三頁。精選ppt五、芳基烷酸類是一大類藥物(yàowù)，已上市的藥物(yàowù)有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬第五十七頁，共八十三頁。精選ppt20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長激素(shēnɡchánɡjīsù)（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強(qiáng)(zēngqiáng)副作用降低第五十八頁，共八十三頁。精選ppt構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

S構(gòu)型引入甲基或乙基非共平面(píngmiàn)間位F，Cl，活性增強(qiáng)對位可以(kěyǐ)取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等第五十九頁，共八十三頁。精選ppt布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基(běnjī))丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

第六十頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)

第六十一頁，共八十三頁。精選pptDarzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合(suōh(huán)é)形成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)，稱為達(dá)參斯反應(yīng)。又稱縮水甘油酸酯反應(yīng)。第六十二頁，共八十三頁。精選ppt機(jī)理(jīlǐ)第六十三頁，共八十三頁。精選ppt應(yīng)用：得到(dédào)的α，β-環(huán)氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸，但不穩(wěn)定，受熱即脫去CO2，轉(zhuǎn)化成比原反應(yīng)物多一個C的醛或酮。第六十四頁，共八十三頁。精選ppt（+）布洛芬體內(nèi)(tǐnèi)代謝第六十五頁，共八十三頁。精選ppt六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本(jīběn)結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)第六十六頁，共八十三頁。精選ppt吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）替諾昔康（Tenoxicam）第六十七頁，共八十三頁。精選ppt酸性，芳雜環(huán)取代(qǔdài)時酸性↑，﹥芳環(huán)取代(qǔdài)半衰期都比較長，吡羅昔康可達(dá)36~45h。胃腸道刺激性較小,對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。第六十八頁，共八十三頁。精選ppt吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基(qiǎngjī)-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide第六十九頁，共八十三頁。精選ppt合成(héchéng)

第七十頁，共八十三頁。精選ppt體內(nèi)(tǐnèi)代謝第七十一頁，共八十三頁。精選ppt

以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示(xiǎnshì)酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基(ānjī)苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生第七十二頁，共八十三頁。精選ppt七、非甾體抗炎藥的研究方向(fāngxiàng)和進(jìn)展磷脂酶A2環(huán)氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第七十三頁，共八十三頁。精選ppt研究(yánjiū)方向雙重(shuāngchóng)抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑COX-2抑制劑：塞來昔布目前(mùqián)進(jìn)展第七十四頁，共八十三頁。精選pptCOX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)(jiégòu)

第七十五頁，共八十三頁。精選ppt第七十六頁，共八十三頁。精選ppt八、典型(diǎnxíng)藥物吲哚(yǐnduǒ)美辛布洛芬雙氯芬酸鈉吡羅昔康第七十七頁，共八十三頁。精選ppt吲哚(yǐnduǒ)美辛lndomethacin