研一上課分子細(xì)胞學(xué)復(fù)件adhesion molecule

粘附分子cell

adhesion

molecule1Cell

adhesion

moleculesConceptThe

molecules

that

mediate

contact

andbinding

between

cells

orbetween

cells

andextracellular

matrix

are

referred

to

as

cell

adhesionmolecules

(CAM).2一、簡介CAM是一大類膜糖蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)以及某些血漿蛋白間的識(shí)別與結(jié)合，并在細(xì)胞的增殖、分化、移行；細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；免疫調(diào)節(jié)；炎癥反應(yīng)；血栓形成；損傷修復(fù)；病原體感染；腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理生理過程中發(fā)揮重要作用。3Classification4Most

of

the

CAMs

can

be

grouped

by

structure

andfunction

into

5

families:Immunoglobulin

(Ig)

superfamily（IgSF)Integrin

familySelectin

familyCadherin

familyOthers

(CD)567粘附分子介導(dǎo)細(xì)胞識(shí)別和黏附的方式

1）同親型結(jié)合：同種黏附分子間

2）異親型結(jié)合：不同種粘附分子間

3)鏈接分子依賴性結(jié)合：連接分子中介

大多Ca2+/Mg2+依賴性，細(xì)胞骨架參與下形成細(xì)胞鏈接，如黏著斑CAM的命名8以功能命名：如細(xì)胞間粘附分子(ICAM),血管細(xì)胞粘附分子（VCAM），TCR(T

cell

receptor

)，LFA-1(leukocyteadhesive

protein)等。以CD命名：統(tǒng)稱為CD抗原/分子[白細(xì)胞(簇）分化抗原（白細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等]（cluster

of

differentiation：uses

of

McAb應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原稱CD)Cell

surface

molecules

expressed

(or

disappeared)

ondifferent

developmental

and

differential

phases

of

bloodcells

.CAM

的結(jié)構(gòu)9

絕大多數(shù)粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由較長的細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和較短的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)：配體識(shí)別部位胞內(nèi)區(qū)：與質(zhì)膜下的細(xì)胞骨架成分或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合CAM

家族結(jié)構(gòu)示意圖10sCAM11

粘附分子還能以溶解或循環(huán)形式存在于血清和其他體液中，被稱為可溶性粘附分子（soluble

CAM,sCAM）。他們是粘附分子細(xì)胞外區(qū)脫落形成，與炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等有關(guān)，由于他們易于檢測，故有較大臨床價(jià)值。

能與膜型相應(yīng)的粘附分子競爭結(jié)合配體，抑制由膜型黏附分子介導(dǎo)的相應(yīng)反應(yīng)（如內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附）CAM的配體12細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular

matrix,ECM)：ECM成分是一些粘附分子的重要配體，如透明質(zhì)酸(hyaluronic

acid,HA)是CD44家族的配體；膠原(collagen)，纖維結(jié)合素(蛋白），纖連蛋白(fibronectin,FN)、層粘連蛋白(laminin)等是整合素家族的配體。ECM分子中含有典型的三肽序列Arg-Gly-Asp，簡稱

RGD序列。含有RGD序列的合成肽可抑制整合素與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合，從而阻斷由整合素介導(dǎo)的血小板聚集、感染、炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程。同種或者異種粘附分子的胞外區(qū)3）細(xì)胞表面的寡糖血漿中的可溶性蛋白(血清蛋白）：纖維蛋白原表面有多個(gè)RGD序列，可作為連接分子介導(dǎo)血小板之間的粘附反應(yīng)。另外細(xì)胞表面的CAM通過與一個(gè)可溶性的多價(jià)分子結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞之間的粘附，是細(xì)胞間粘附的又一方式。細(xì)菌、病毒等：HIV（RGD）；鼻病毒，瘧原蟲。13CAM與細(xì)胞骨架的聯(lián)系及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)14已證明多種CAM的胞內(nèi)區(qū)通過肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（actin

binding

protein，ABP）與肌動(dòng)蛋白組成的細(xì)肌絲相連。這種結(jié)合不僅加強(qiáng)了粘附的力度，還參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。已知多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，如酪氨酸蛋白激酶（PTK）、酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）等通過對(duì)粘附分子胞內(nèi)區(qū)和與其結(jié)合的ABP可逆磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白依賴的多種細(xì)胞功能（粘附、變形和運(yùn)動(dòng)）CAM的調(diào)節(jié)15

粘附分子在胚胎發(fā)育期、免疫炎癥反應(yīng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移過程中有嚴(yán)格的時(shí)相性表達(dá)，受到胞外信號(hào)，包括激素、生長因子、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等因素的調(diào)節(jié)。

這些胞外信號(hào)與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后能激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在這些通路中激活的PTK等可使粘附分子胞內(nèi)區(qū)磷酸化進(jìn)而激活多條胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組，造成細(xì)胞形態(tài)的變化以及細(xì)胞的增生、分化、凋亡等改變。二、重要的CAM結(jié)構(gòu)與功能16（一）cadherin：鈣粘著蛋白17一類依賴Ca2+的跨膜單鏈糖蛋白，在Ca2+存在條件下，通過同種親和性結(jié)合介導(dǎo)同源細(xì)胞間的粘附，參與構(gòu)建細(xì)

胞間的粘合連接（adherencejunction）（橋粒、粘著帶，配體為它本身）。同種親和性結(jié)合（同親型結(jié)合，homophilicbinding,相鄰細(xì)胞表面的同種粘附分子間的識(shí)別和粘附）對(duì)胚胎發(fā)育中的細(xì)胞識(shí)別、遷移和組織分化以及成體組織器官構(gòu)成具有重要作用。不同細(xì)胞及其發(fā)育的不同階段，其表面的cadherin的種類與數(shù)量均有所不同。與免疫應(yīng)答無關(guān)1.結(jié)構(gòu)、分類18不同cadherin體內(nèi)分布和抗原性不同，但分子結(jié)構(gòu)相似，胞外區(qū)有5個(gè)CAD重復(fù)序列，其4個(gè)Ca2+

結(jié)合部位均含有

His-Ala-Val（HAV）三肽序列，胞內(nèi)區(qū)通過連環(huán)蛋白?與細(xì)胞骨架中的肌動(dòng)蛋白絲相連。目前已發(fā)現(xiàn)幾十種cadherin，多以所在組織的第一個(gè)字母命名：上皮-鈣粘素（epithelial…E-cadherin）；胎盤-鈣粘素(placental…P-cadherin)；神經(jīng)-鈣粘素（neural…N-cadherin）等。1920212.功能221）表達(dá)同種cadherin的細(xì)胞之間的特異性識(shí)別對(duì)胚胎發(fā)育和維持組織結(jié)構(gòu)的完整性和極性具有重要意義。將小鼠E-、N-、P-cadherin的cDNA分別轉(zhuǎn)染到不表達(dá)cadherin的細(xì)胞中去，然后混合培養(yǎng)，則表達(dá)同種cadherin的細(xì)胞彼此粘附，而表達(dá)不同種cadherin的細(xì)胞則不能形成集落。胞外區(qū)為CAD重復(fù)序列?，胞內(nèi)高度保守，通過連接蛋白與細(xì)胞骨架成分相連，穩(wěn)固細(xì)胞間的粘附。cadherin表達(dá)異常與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，

cadherin為腫瘤抑制因子,多種具有侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細(xì)胞癌中E-cadherin表達(dá)減少或者有結(jié)構(gòu)異常，基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)也證實(shí)鈣粘素可限制或者逆轉(zhuǎn)腫瘤的轉(zhuǎn)移行為。23（二）整合素（integrins）24Integrins

consist

of

alpha

and

beta(1

or

2)chains(CD29,CD18),為異源二聚體穿膜粘著蛋白。與配基結(jié)合為異親型結(jié)合，依賴Ca2+、Mg2+，它們介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與ECM之間的相互識(shí)別和粘連。一種Integrin可以結(jié)合多種配體，而一種配體也可以結(jié)合多種Integrin

。18種α亞基和8種β亞基，相互結(jié)合組成24種Integrins。Integrins分三個(gè)主要的亞族，其中每個(gè)亞族為一共同的β亞基和一組特定的α亞基組成。2526β1

subgroup(very

late

antigen)Structure

Name

LigandDistributionα

β1

1LM,

COLα

β2

1COL,

LMα

β3

1FN,

LM,

COLα

β4

1FN,

VCAM-1α

β5

1FNVLA-1(CD49a/CD29)VLA-2

(GPⅠa/Ⅱa)(CD49b/CD29)VLA-3(CD49c/CD29)VLA-4(CD49d/CD29)VLA-5

(GPⅠc/Ⅱa

)(CD49e/CD29)VLA-6(CD49f/CD29)LMLMα6β1α7β1α8β1αVβ1FNAdhsionof

cellswithmatrixHoming

of

lymphocyteAdhesionof

leukocytewith

ECActivatedLymphocyteLeukocyteEpitheliumFibroblastPlatelet（1）β1亞族：（VLA，verylateantigen)亞族：是淋巴細(xì)胞受到絲裂原刺激2～4W后表達(dá)的新抗原。主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分的結(jié)合（細(xì)胞外基質(zhì)的受體）；也參與細(xì)胞間的粘附，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢以及白細(xì)胞與活化內(nèi)皮細(xì)胞的粘附反應(yīng)。27β2

subgroupStructure28NameLigandsDistributionα

βL

2LFA-1(CD11a/CD18)ICAM-1,

2,

3All

Leukocytesα

βM

2Mac-1(CD11b/CD18)IC3b,

FBLPS,

ICAM-1MonocytesNeutrophilα

βx

2GP150/95(CD11c/CD18)iC3b,

FBMonocytesNeutrophilβ2

gene

mutation

:

Leukocyte

adhesion

deficiency

syndrome29由3種白細(xì)胞表面的粘附分子組成：淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1,

lymphocyte-functionassociatedantigen-1,IntegrinaLb2)：存在于所有白細(xì)胞。參與白細(xì)胞之間及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附巨噬細(xì)胞分化抗原-1(Mac-1)：

主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，有多種配體。它除介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞粘附外，還與巨噬細(xì)胞與大腸桿菌等病原菌的結(jié)合有關(guān)糖蛋白150/95(GP150/95)：

主要存在于組織中的巨噬細(xì)胞膜上，血中的單核細(xì)胞和某些激活的淋巴細(xì)胞也可表達(dá)少量GP150/95，GPl50/95可能參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞的粘附。白細(xì)胞上β2亞基組成的整聯(lián)蛋白可以介導(dǎo)其在炎癥部位與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的IgSF成員ICAM-1結(jié)合粘附，白細(xì)胞得以穿出內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)發(fā)揮作用遺傳性“白細(xì)胞粘合缺陷癥”不能合成β2亞基，易發(fā)生細(xì)菌感染β3

subgroupStructure30NameLigandsDistributionαⅡbβ3GPⅡb/Ⅲa(CD41/CD61)FB,FN,VNvWF,TSPPlateletαvβ3VNR(CD51/CD61)VN,

FBvWF,

TSP又稱細(xì)胞粘附素，可與纖維蛋白原、纖連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白和vonWillebrand

Factor等結(jié)合，介導(dǎo)血小板的聚集和血小板與基底膜的粘附，參與血栓形成。血小板GPIIb/IIIa的表達(dá)量減少和結(jié)構(gòu)異?？芍卵“骞δ懿蝗Y，又稱Granzamann血小板無力癥。這是一種少見的具有出血傾向的常染色體隱性遺傳病。在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，由GPIIb/IIIa介導(dǎo)的血小板的聚集可導(dǎo)致血栓形成，造成心腦血管的梗死。31Integrin的活化：細(xì)胞因子等胞外信號(hào)啟動(dòng)的細(xì)胞信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶，使Integrin胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)其與細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的連接，導(dǎo)致

Integrin的聚集，從而提高Integrin與配體結(jié)合的親和力，增強(qiáng)其粘附力。32負(fù)調(diào)節(jié)作用：由PKC催化的Integrin胞內(nèi)區(qū)以及ABP

的絲/蘇氨酸殘基的磷酸化可使Integrin與胞外基質(zhì)的親和力下降，粘附斑蛋白被磷酸化后能快速地從粘附接觸部分消失。33Integrin的配體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)34Integrin的配體可分為兩大類：一類是ECM成分，integrin一般通過特定序列識(shí)別（如RGD）;另一類是免疫球蛋白家族如ICAM、VCAM。integrin與配體的結(jié)合是一個(gè)依賴二價(jià)陽離子的過程，一些intergrin只是在特定的時(shí)間、部位、條件下被激活，活化的integrin才能與配體結(jié)合并轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的信號(hào)。粘附斑：ECM與Integrin結(jié)合后，在Integrin細(xì)胞內(nèi)區(qū)有序聚積的多種蛋白，如ABP，骨架蛋白以及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成的復(fù)合物，通過integrin把ECM和細(xì)胞骨架蛋白偶聯(lián)起來。Integrin與基質(zhì)結(jié)合、聚集→粘附斑（focaladhesion,FA）的組裝→FAK（focal

adhesionkinase）活化→啟動(dòng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（鈣離子內(nèi)流、

IP3合成、蛋白質(zhì)酪氨酸的磷酸化）。通過整聯(lián)蛋白激活的信號(hào)影響細(xì)胞的形狀、運(yùn)動(dòng)、生長、增殖、分化和存活等。3536由Integrin介導(dǎo)的粘附斑的結(jié)構(gòu)3738Inside-out

signaling

by

integrin

cell

adhesionreceptorsWhite

cellICAMInteracting

cellForeignnessrecognitionActivationsignalrecognitionIntegrininside-outsignalingBinding

toligand(ICAM)Intracellularsignalstalin

binding39Integrinoutside-insignaling活性狀態(tài)的整聯(lián)蛋白可以作為受體介導(dǎo)信

號(hào)從細(xì)胞外環(huán)境向細(xì)胞內(nèi)傳遞，稱“由外向內(nèi)”的信號(hào)傳導(dǎo)（outside

in）如正常細(xì)胞需要附著在胞外基質(zhì)才能生長分裂，懸浮在液體培養(yǎng)基中就會(huì)死亡。因?yàn)樯L刺激信號(hào)（life

saving

signal)是細(xì)胞膜上結(jié)合配體的整聯(lián)蛋白發(fā)出的。而癌細(xì)胞可以懸浮生長，因?yàn)檫@時(shí)細(xì)胞的存活不在依賴整聯(lián)蛋白與胞外配體的結(jié)合。40整聯(lián)蛋白還介導(dǎo)信號(hào)“由內(nèi)向外”（inside

out）的傳遞。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞啟動(dòng)→細(xì)胞內(nèi)事件→改變整聯(lián)蛋白胞質(zhì)域的構(gòu)象→激活整聯(lián)蛋白（通常以無活性形式存在于細(xì)胞膜）→增加其對(duì)配體的親和力。如凝血過程：血小板結(jié)合于受損傷的血管或被其它可溶性信號(hào)分子作用后→激活整聯(lián)蛋白αⅡbβ3→對(duì)纖維蛋白原（fibrinogen,含RGD序列)的親和性↑→血小板聚集形成血凝塊含有RGD序列的人工合成肽可以競爭性阻止血小板整聯(lián)蛋白和纖維蛋白原的結(jié)合，抑制血凝塊形成非肽類抗血栓藥：Aggrastat抗αⅡbβ3抗體：ReoPro

用于高風(fēng)險(xiǎn)血管外科手術(shù)4142(Integrilin）EpifibatideTirofibanThrombosisa4a5a6a7a8a9?1?3?5?6?8aVaIIbaE*

?7*:

a

subunits

that

contain

I

domains?2aL*aD*aM*aX*?4a

I

allostericantagonistsa/b

I-likeallostericantagonists

a1*a10*a11*a2*a3Integrin

Therapeutics:

Small

MoleculesIntegrin

Therapeutics:

AntibodiesEfiluzimabPsoriasisAbciximabThrombosisNataluzimabMultiple

Sclerosisa2*a3a4a5a6a7a8a9a1*a10*a11*?1?3?5?6?8aVaIIb?7aE**:

a

subunits

that

contain

I

domains?2aL*aD*aM*aX*?443I*Inside-outsignalingI+L+LLigandbindingIL

I*LL:

ligandI:

resting

integrinI*:

high

affinity

integrin44The

equilibria

for

conformational

change

and

ligand

binding

are

linkedIntegrin

ectodomain

crystal

structures

in

high

and

low

affinity

conformationsbsubunitThighComparison

of

high

andlow

affinity

headpiececonformationsasubunitSwung-in

hybriddomain,

lowaffinity,

closedheadpieceSwung-outhybrid

domain,high

affinity,open

headpiece45b-propellerb

IXiong,

J.-P.,

Stehle,

T.,

Diefenbach,

B.,

Zhang,

R.,Dunker,

R.,

Scott,

D.

L.,

Joachimiak,

A.,

Goodman,

S.L.,

and

Arnaout,

M.

A..

Science

294,

339-345.Ribbon

diagram

of

highaffinity

aIIbb3

headpiececrystal

structureb

IHybridPSIb-propellera

subunitb

subunitLigandXiao,

T.,

Takagi,

J.,

Wang,

J.-h.,

Coller,B.

S.,

and

Springer,

T.

A.

Nature

432,

59-67.Schematic

of

low

affinityaVb3

crystal

structureLower

legsb

I46Efalizumab

(anti-integrin

LFA-1)administered

for

2

monthsEfficacy

of

Antibody

to

LFA-1

inPsoriasisBefore

treatmentMore

than

2

million

patients

in

the

US

have

psoriasis. Both

drugs

are

giving

verysignificant

relief

to

patients,

and

greatly

improving

their

quality

of

life. Very

fewbasic

research

discoveries

are

translated

into

drugs,

and

to

have

this

happen

twotimes

in

2003

made

this

a

very

exciting

year

for

me. However,

it

was

also

soberingthat

from

basic

discovery

to

therapy

took

over

20

years

in

each

case.psoriasis47細(xì)胞通過整聯(lián)蛋白與ECM成分結(jié)合、分離、再結(jié)合、在分離進(jìn)行遷移。能夠分裂增殖的表皮基底層細(xì)胞表達(dá)β1整聯(lián)蛋白α2β1、α3β1、α5β1

,它們幫助基底層細(xì)胞粘附到下層的基膜上。當(dāng)基底層細(xì)胞分裂后向表面遷移時(shí)，細(xì)胞停止整聯(lián)蛋白合成。如果細(xì)胞離開基底層，β1整聯(lián)蛋白合成沒有中止，細(xì)胞將繼續(xù)分裂，此處表皮非正常增厚，產(chǎn)生類似銀屑病的癥狀。（三）

Ig

superfamily

CAMs48一類存在于細(xì)胞表面，與免疫球蛋白結(jié)構(gòu)相似的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)非鈣依賴性同種和異種細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)。The

structure

of

these

adhesion

moleculesresemble

that

of

Ig.

Members

of

the

Ig

superfamily

include

theintercellular

adhesion

molecules

(ICAMs),

vascularcell

adhesion

molecule

(VCAM-1),platelet-endothelial-cell

adhesion

molecule(PECAM-1),

and

neural

cell

adhesion

molecule(NCAM).491.分類細(xì)胞間CAM（ICAM-1,2,3），血管CAM-1

(VCAM-1)。介導(dǎo)異親型細(xì)胞粘著神經(jīng)CAM（NCAM），血小板CAM-1（PECAM）等。介導(dǎo)同親型細(xì)胞粘著大多數(shù)IgSF細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)淋巴細(xì)胞和免疫應(yīng)答所需細(xì)胞如吞噬細(xì)胞之間特異性相互作用。但VCAM和NCAM介導(dǎo)非免疫細(xì)胞的粘著。501.分類51癌胚抗原(CEA)亦為該家族的粘附分子，它是結(jié)腸粘膜細(xì)胞表面的糖蛋白，介導(dǎo)非鈣依賴性結(jié)腸癌細(xì)胞之間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)膠原間的粘附反應(yīng)。血清CEA升高往往預(yù)示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。2.結(jié)構(gòu)52胞外段較長，包含幾個(gè)在纖連蛋白發(fā)現(xiàn)的類似的重復(fù)結(jié)構(gòu)域（FnⅢ）和位于N端的若干個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域相鄰細(xì)胞表面的兩個(gè)IgSF分子通過Ig結(jié)構(gòu)域的相互作用而產(chǎn)生粘著2.功能表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)，在組織發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有重要作用。53ICAM-1：正常表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，但在內(nèi)皮細(xì)胞活化（細(xì)胞因子，內(nèi)毒素）時(shí)可以顯著上調(diào)。與中性粒細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入炎癥部位。

ICAM缺失小鼠炎癥反應(yīng)缺失。ICAM-2：組織型表達(dá)，不受內(nèi)皮活化的影響,結(jié)合力低。ICAM-3:只表達(dá)在血細(xì)胞。T

細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上的ICAM對(duì)淋巴系統(tǒng)抗原識(shí)別、細(xì)胞毒T細(xì)胞功能發(fā)揮和林巴細(xì)胞的募集有重要作用。ICAM還介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附，腫瘤細(xì)胞ICAM表達(dá)降低可能與腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視有關(guān)。2.功能NCAM：在胚胎發(fā)育早期即開始表達(dá)，參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、軸突生長和突觸形成NCAM-L1：一定濃度的酒精可與

NCAM-L1結(jié)合，使胚胎小腦細(xì)胞之間喪失了相互識(shí)別和粘附能力。母親孕期大量飲酒的幼兒會(huì)出現(xiàn)智力遲鈍、精神異常、無法控制肢體行動(dòng)（痙攣）和顏面畸形→胎兒酒精綜合征。L1基因突變可致新生兒致死性腦積水54VCAM-1：又稱誘導(dǎo)性細(xì)胞粘附分子(inducible

celladhesionmolecule,INCAM)，在IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，最近命名為CD106，VCAM-1的配體是分布在白細(xì)胞表面的VLA-4分子PECAM-1：表達(dá)于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞上，可以同親型和異親型方式與其它粘附分子結(jié)合，介導(dǎo)血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮的粘附，介導(dǎo)穿內(nèi)皮間隙和基底膜。細(xì)胞因子不會(huì)使其表達(dá)明顯增高。55（四）Selectins56The

molecule

consists

of

one

peptidechain

which

has

carbohydrate-bindingdomain.The

three

family

members

include:endothelial

(E)-selectin,

leukocyte

(L)-selectin,

and

platelet

(P)-selectin.P選擇素：血小板和內(nèi)皮細(xì)胞E選擇素：內(nèi)皮細(xì)胞L選擇素：所有白細(xì)胞，也是淋巴細(xì)胞的歸巢受體（四）Selectins又稱凝集素樣細(xì)胞粘附分子，胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，為凝集素樣結(jié)構(gòu)域（CL)、表皮生長因子（EGF)樣結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)域(CCP)。凝集素樣區(qū)結(jié)合和識(shí)別配體；EGF區(qū)協(xié)同；配體為其它細(xì)胞膜上的寡糖Lex和Les。主要參與白細(xì)胞或血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞的識(shí)別和粘著。5758Lectin59迄今為止發(fā)現(xiàn)的selectin分子的配體都是具有唾液酸化的路易斯寡糖(Sialyl-Lewis)或類似結(jié)構(gòu)的分子。與蛋白質(zhì)分子抗原不同，直接決定細(xì)胞表面某種寡糖表達(dá)的因素是與某些特定的糖基轉(zhuǎn)移酶或碳水化合物修飾酶的作用有關(guān)，這些酶的作用可能與細(xì)胞的生長與代謝狀態(tài)有著密切的關(guān)聯(lián)。一種寡糖基團(tuán)可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子

上,并分布于多種細(xì)胞表面,因此selectin分子的配體在體內(nèi)的分布較為廣泛。白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)

胞、某些腫瘤細(xì)胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有selectin分子識(shí)別的碳水化合物基團(tuán)。601. L-選擇素在所有各型白細(xì)胞表面表達(dá)，能與內(nèi)皮細(xì)胞表面的配體呈快速、低親和力的結(jié)合。（白細(xì)胞活化后，其細(xì)胞外區(qū)即脫落，使白細(xì)胞失去和內(nèi)皮細(xì)胞粘附的能力；但這種作用為下一階段的穩(wěn)定粘附創(chuàng)造了條件）。所以白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附表現(xiàn)為滾動(dòng)而不是穩(wěn)定的粘附。L-selectin也是淋巴細(xì)胞歸巢受體61淋巴細(xì)胞定向遷移，分布于淋巴器官和組織的不同部位2.E-選擇素62主要位于毛細(xì)血管、后微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞膜，它們?cè)谖醇せ畹膬?nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子作用后1小時(shí)內(nèi)表達(dá)即開始增加，4-6小時(shí)達(dá)到高峰，24小時(shí)后下降，因此它在炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞粘附中發(fā)揮重要作用，此外，在腫瘤的血路轉(zhuǎn)移中，它還介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。2.E-選擇素63炎癥部位白細(xì)胞的遷移：炎癥部位的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E選擇素，與白細(xì)胞表面唾液酸化的路易斯寡糖（sLex，配體)識(shí)別，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有初步結(jié)合。但親和力較小，加上血流速度的影響，白細(xì)胞在炎癥部位的血管中粘附、分離、再粘附、再分離，呈現(xiàn)滾動(dòng)方式運(yùn)動(dòng)。隨后白細(xì)胞激活自身整聯(lián)蛋白（LFA-1/Mac-1）的表達(dá)上調(diào)和活化，后者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面

ICAM-1結(jié)合形成更牢固的粘著，白細(xì)胞穿過內(nèi)皮細(xì)胞間隙到達(dá)血管外炎癥部位。LAD-II:

II型白細(xì)胞粘附缺陷綜合征（leukocyte

adhesion

deficiency，LAD）為一罕見的原發(fā)性免疫缺陷病。LADⅡ?yàn)閹r藻糖代謝異常，導(dǎo)致白細(xì)胞表面選擇素配體巖藻糖化抗原sLex，缺陷，影響其黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，而致白細(xì)胞的滾動(dòng)功能異常，不能穿透血管壁進(jìn)入炎癥區(qū)域，對(duì)感染的抵抗力降低。642.E-選擇素653.P-選擇素66集中在血小板的α顆粒和小靜脈、微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞

weible-palade小體的膜內(nèi)面。與其它粘附分子以同親型或異親型結(jié)合參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密粘附；P、E-選擇素介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的移動(dòng)誘導(dǎo)表達(dá)后，介導(dǎo)血小板或者內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附，參與凝血、血栓形成和炎癥反應(yīng)。67（五）CD44家族高度異質(zhì)性的跨膜單鏈糖蛋白，在血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。標(biāo)準(zhǔn)型CD44主要表達(dá)于血細(xì)胞。功能：CD44是多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的受體，能介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)（透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素，纖維連接蛋白）的粘附，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和移動(dòng)，參與淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育、活化和成熟；與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。參與淋巴細(xì)胞歸巢,亦稱淋巴細(xì)胞歸巢受體

(lymphocytehomingreceptor)：介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與毛細(xì)血管后小靜脈中的高柱狀內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使淋巴細(xì)胞穿過血管壁回到淋巴組織能與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞偽足形成，并與細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)有關(guān)循環(huán)在血液中的淋巴細(xì)胞傾向于遷移到它們?cè)妊苌阅抢锏牧馨图?xì)胞部位(如淋巴結(jié)),這種現(xiàn)象稱為淋巴細(xì)胞的歸巢。歸巢行為是由淋巴細(xì)胞表面上的歸巢受體（L-選擇蛋白）和淋巴結(jié)高內(nèi)皮微靜脈（HEV）細(xì)胞上的糖鏈配體之間的相互作用介導(dǎo)的。HEV

（high

endothelial

venule）是淋巴結(jié)中的一個(gè)結(jié)構(gòu)。淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)有許多由內(nèi)皮細(xì)胞組成的毛細(xì)血管后微靜脈（post-capillary

venule，PCV），也稱為高內(nèi)皮微靜脈，在淋巴細(xì)胞再循環(huán)中起主要作用。68

CD44能在轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。在人結(jié)直腸腫瘤的浸潤癌及轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)了一種CD44突變型，而針對(duì)這種CD44分子的單抗可以抑制癌細(xì)胞株向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和在肺轉(zhuǎn)移灶中生長。

CD44的表達(dá)量與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力也有關(guān)。英國一實(shí)驗(yàn)室從黑色瘤細(xì)胞中克隆到幾株CD44表達(dá)水平不同的細(xì)胞，其中有兩種細(xì)胞的表達(dá)水平相差近10倍。將這兩種細(xì)胞靜脈接種后發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)CD44細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移能力明顯高于低表達(dá)者，并且前者具有更快的細(xì)胞遷移力。已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞CD44的表達(dá)量明顯增加。69三、CAM的生理和病理生理70（一）在生長發(fā)育中的作用CAM可與多種生長調(diào)控因子協(xié)同作用，共同參與對(duì)細(xì)胞生長分化的調(diào)節(jié)。已知多種類型的正常細(xì)胞的生長具有停泊依賴性（貼壁依賴性），當(dāng)這種粘附被阻斷時(shí)，細(xì)胞便停止生長，甚至發(fā)生凋亡。傳代后貼壁生長的細(xì)胞必須貼壁后才能生長，表明由粘附分子介導(dǎo)的細(xì)胞粘附作用是細(xì)胞對(duì)生長刺激因子反應(yīng)的必要條件。已證明粘附分子如整合素與作為配體的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合后，可通過激活FAK（粘附斑激酶）啟動(dòng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)

致細(xì)胞的增殖。個(gè)體發(fā)育成熟后，粘附反應(yīng)有維持上皮細(xì)胞的極性和組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的作用。細(xì)胞粘附分子與基質(zhì)配體的結(jié)合還可改變基質(zhì)中膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白籌纖維狀分子的排列，促進(jìn)細(xì)胞的固

著和組織器官的形成。細(xì)胞的極性是指細(xì)胞（群）兩端具有不同的形態(tài)或功能上皮組織的細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的極性,即細(xì)胞的兩端在結(jié)構(gòu)和功能上具有明顯的差別.上皮細(xì)胞的一面朝向身體表面或有腔器官的腔面,稱游離面；與游離面相對(duì)的另一面朝向深部的結(jié)締組織,稱基底面7172（二）參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)73已知抗原特異的T細(xì)胞的激活是免疫反應(yīng)的開始，其激活過程需要兩個(gè)刺激信號(hào)：一、T細(xì)胞接受抗原刺激所產(chǎn)生的信號(hào)，即由抗原提呈細(xì)胞(antigen

presenting

cell，APC)攝取并分解抗原形成抗原肽，然后將后者與II類主要組織相容性抗原(MHC-II)分別在高爾基體和內(nèi)吞小體內(nèi)結(jié)合，并以抗原肽-MHCII復(fù)合物的形式被運(yùn)送裝配到膜上，T細(xì)胞表面的抗原受體

(TCR)-CD3復(fù)合物識(shí)別APC上的抗原肽-MHCII復(fù)合物并與其結(jié)合所產(chǎn)生的信號(hào)為第一信號(hào)，該信號(hào)決定免疫反應(yīng)的特異性;二是共刺激信號(hào)，也稱第二信號(hào)，由APC、

T細(xì)胞表面的相互對(duì)應(yīng)的粘附分子以及細(xì)胞因

子與其受體結(jié)合所提供。第二信號(hào)是非抗原特異性的，但沒有第二信號(hào)的協(xié)同，T細(xì)胞與抗

原的結(jié)合將導(dǎo)致無反應(yīng)或耐受。激活的T細(xì)胞表達(dá)的粘附分子可與B細(xì)胞表面的作為配體的相應(yīng)粘附分子結(jié)合，這種T-B細(xì)胞間的相互作用和由此引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與分化。74粘附分子還參與淋巴細(xì)胞的歸巢和再循環(huán)。淋巴細(xì)胞定居于外周淋巴器官或組織后，通過血液和淋巴的再循環(huán)回歸到原來的淋巴組織。粘附分子VLA-4、VCAM-l以及

CD44等介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的活化、成熟。這種由歸巢受體（如L-選擇素）介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞再循環(huán)是機(jī)體提高特異性免疫系統(tǒng)工作效率的重要機(jī)制之一。75（三）在感染、炎癥和組織損傷修復(fù)中的作用761.病原體的感染已證實(shí)一些粘附分子可介導(dǎo)某些細(xì)菌、病毒和原蟲的感染，如某些細(xì)菌、病毒存在類似細(xì)胞外基質(zhì)中的RGD結(jié)構(gòu)，如艾滋病病毒、口蹄疫病毒等，因此，整合素可能介導(dǎo)這些細(xì)菌、病毒入侵哺乳動(dòng)物細(xì)胞。而存在于氣道上皮和紅細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族的ICAM-l能分別作為感冒時(shí)大部分人類鼻病毒的受體以及瘧原蟲感染紅細(xì)胞的受體。2.粘附分子參與的炎癥反應(yīng)過程77（1）靜息狀態(tài)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附的粘附分子表達(dá)量低。在炎癥介質(zhì)的作用下，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子表達(dá)增多。不同的粘附分子表達(dá)具有不同的時(shí)相性。兩種細(xì)胞上的粘附分子分別作為配體和受體介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)。（2）滾動(dòng)階段78中性粒細(xì)胞在炎癥局部炎性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的作用下內(nèi)皮細(xì)胞也被激活，內(nèi)皮細(xì)胞胞漿小體(Weible-Palade小體)膜內(nèi)側(cè)的P-選擇素迅速轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上來，與白細(xì)胞表面的寡糖配體結(jié)合，起捕獲白細(xì)胞的作用;同時(shí)，白細(xì)胞也可借其表面的L-選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的寡糖結(jié)合，L-選擇素在白細(xì)胞粘附中起“錨”的作用，它隨著白細(xì)胞的透過而隨即脫落。這樣就發(fā)生了白細(xì)胞沿著血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動(dòng)(rolling)現(xiàn)象，這是白細(xì)胞粘附的第一步。（3）細(xì)胞的激活階段在炎癥因子作用2小時(shí)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-l增加約30倍，E選擇素增加約l00倍。其中E-選擇素在4-6小時(shí)達(dá)到高峰，24小時(shí)回到原來水平，而ICAM-l的增高在12-24小時(shí)達(dá)到高峰，可持續(xù)72小時(shí)。此外內(nèi)皮細(xì)胞還能合成釋放趨化因子。白細(xì)胞被激活后膜表面的整合素家族粘附分子LFA-l和VLA-4也增多，白細(xì)胞活化導(dǎo)致的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及整合素與配體結(jié)合所致的整合素的聚集和它們與細(xì)胞內(nèi)的骨架蛋白結(jié)合，都使整合素構(gòu)象變化并因此而活化，使其與配體結(jié)合的親和力增高。7980（4）粘附階段這一時(shí)期激活的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞依賴于表面粘附分子對(duì)的結(jié)合(LFA-l－ICAM-l，2，3、VLA4－VCAM-l)發(fā)生牢固粘附(sticking)。（5）穿血管游走階段粘附階段之后，隨著白細(xì)胞表面L選擇素脫落消失，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用減弱，白細(xì)胞的活化使鈣內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高，白細(xì)胞內(nèi)的骨架蛋白發(fā)生收縮，在炎癥灶炎癥細(xì)胞因子和趨化因子如IL-8以及具有趨化作用的菌體成分、補(bǔ)體C5a、白三烯、血小板活化因子(PAF)等的作用下，白細(xì)胞隨著血液滲出穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移到炎癥灶中。CAMs

in

InflammationTransmigrationCD99CD99LeukocyteECPECAMPECAML-selectinsLexSheddingContraction

ofskeleton8182白細(xì)胞粘附缺陷綜合征(leukcyte

adhension

deficiency，LAD)83LAD是一種白細(xì)胞粘附分子質(zhì)和量異常引起的遺傳病?；颊甙准?xì)胞的粘附、趨化游走、吞噬及釋放功能均發(fā)生障礙，末梢血白細(xì)胞數(shù)異常增高;但炎癥灶中無中性粒細(xì)胞浸潤，重癥者常因嚴(yán)重的反復(fù)發(fā)作性的細(xì)菌和真菌感染而在2歲前死亡。LAD分為兩型:I型為常染色體隱性遺傳病，主要是整合素表達(dá)量或結(jié)構(gòu)異常，粘附分子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞及某些淋巴細(xì)胞的功能降低。II型臨床表現(xiàn)與l型相似，但呈特殊容貌，重癥者小頭、智力低下、身材矮小和肌張力降低。該型是選擇素的配體sLex和sLes缺失，從而導(dǎo)致選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞的功能降低。目前LAD的主要治療手段是骨髓移植和基因治療。843.在組織損傷修復(fù)中的作用85組織損傷引起的炎癥反應(yīng)使損傷部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞被激活，細(xì)胞表面的粘附分子表達(dá)增多，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附加強(qiáng)，通過趨化游走，進(jìn)入損傷部位，清除病菌和壞死組織細(xì)胞，以利于組織的再生修復(fù)。此外，浸潤的單核-巨噬細(xì)胞也可釋放PDGF（血小板源性生長因子）、TGF等生長因子。與血小板相比，巨噬細(xì)胞釋放生長因子持續(xù)的時(shí)間較長，在損傷從炎癥向修復(fù)的過渡中起著重要作用。(四)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是一種高度選擇性的非隨機(jī)的過程，其間涉及腫瘤細(xì)胞之間及腫瘤細(xì)胞與宿主組織之間一系列復(fù)雜的相互作用，腫瘤細(xì)胞要突破宿主細(xì)胞和間質(zhì)屏障，獲得侵襲轉(zhuǎn)移能力，其自身必然發(fā)生一系列相應(yīng)的生化特性的改變。目前已知腫瘤轉(zhuǎn)移是個(gè)復(fù)雜的多步驟的連續(xù)過程，整個(gè)過程有多種基因產(chǎn)物參與，如多種細(xì)胞粘附分子、基質(zhì)分解酶、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子、血管新生因子、生長因子等。它們?cè)谀[瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。腫瘤轉(zhuǎn)移包括以下步驟:解除粘附→粘附增強(qiáng)861.腫瘤細(xì)胞從原位釋放87腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一步是從原位脫離，這與其細(xì)胞表面的Cadherin表達(dá)減少，細(xì)胞之間的粘附性下降有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)多種具有侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細(xì)胞癌，如胃癌、大腸癌、食管癌、乳腺癌等E-cadherin表達(dá)減少或有該粘附分子的結(jié)構(gòu)異常?；蜣D(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了E-cadherin可限制或逆轉(zhuǎn)腫瘤侵襲行為。882.腫瘤細(xì)胞穿過基底膜及ECM進(jìn)人血液系統(tǒng)89腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶后，在CAM的介導(dǎo)下與基底膜及ECM粘附，釋放蛋白酶降解ECM，破壞脈管基底膜進(jìn)入血循環(huán)，這一過程與腫瘤在易位器官與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附后穿過血管進(jìn)入周圍組織相似，3.血循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)90腫瘤細(xì)胞進(jìn)人血循環(huán)后，多數(shù)將死亡。這是由于腫瘤細(xì)胞的變形能力不如血細(xì)胞強(qiáng)，在毛細(xì)血管內(nèi)血壓差及毛細(xì)血管外組織壓力的作用下，破裂而死亡。此外，血中的腫瘤細(xì)胞可通過粘附分子與淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等粘附，使其容易被宿主的免疫細(xì)胞所清除。有研究表明腫瘤細(xì)胞ICAM-l的表達(dá)減少，血中可溶性

ICAM-l升高(封閉LFA-l的作用，使淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的能力降低)、血中腫瘤細(xì)胞自身粘附或與纖維蛋白沉積物結(jié)合形成瘤血栓，或通過Integrin的介導(dǎo)與血小板粘附，都能促進(jìn)腫瘤血運(yùn)轉(zhuǎn)移的形成。4.

腫瘤細(xì)胞與易位器官血管內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性粘附91轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在易位器官穿過血管壁的第一步是腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的特異性粘附，目前認(rèn)為這是器官特異性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟?，F(xiàn)已明確，腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附主要是內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子與它們的配體相互作用的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的器官特異性與不同器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達(dá)粘附分子有關(guān)，如VCAM-l在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)非常豐富，所以表達(dá)VLA-4的皮膚黑色素瘤和一些淋巴瘤易轉(zhuǎn)移至肺，而EMM-l主要分布在肝內(nèi)血管內(nèi)皮上，因此表達(dá)sLex寡糖的胃、結(jié)腸癌等易轉(zhuǎn)移至肝。5.腫瘤細(xì)胞穿過血管基底膜進(jìn)入轉(zhuǎn)移組織92腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附通常引起內(nèi)皮收縮或損傷暴露內(nèi)皮下基底膜;另外，腫瘤細(xì)胞也可直接穿過內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮下基底膜的完整性構(gòu)成腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要屏障，對(duì)于腫瘤細(xì)胞在原發(fā)部位浸潤入血及在易位器官穿過血管壁進(jìn)入周圍組織起限速作用。腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移時(shí)先與基底膜成分粘附，然后分泌特定的酶降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，再經(jīng)細(xì)胞移動(dòng)穿過血管壁進(jìn)入易位組織。內(nèi)皮下基底膜成分如膠原、透明質(zhì)酸等還可調(diào)節(jié)細(xì)胞的移動(dòng)。9394實(shí)驗(yàn)表明，多種高轉(zhuǎn)移性的惡性腫瘤細(xì)胞能高表達(dá)作為ECM（LN、FN和透明質(zhì)酸）受體的Integrins和CD44。腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮下基底膜的ECM粘附后，基質(zhì)中的成分如LN和FN片段以及體內(nèi)的細(xì)胞因子、生長因子等可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。最后，在易位器官進(jìn)入周圍組織的腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞生長、分裂、瘤組織內(nèi)血管生成等形成轉(zhuǎn)移灶。95發(fā)現(xiàn)多種浸潤性腫瘤細(xì)胞膜上的尿激酶型纖溶酶原(uPA)受體表達(dá)增多，而且表達(dá)主要集中在細(xì)胞的趨化方向上，該受體通過與uPA結(jié)合將其定向募集于細(xì)胞的浸潤方向，結(jié)合于受體上的uPA能將纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶，分解內(nèi)皮下基底膜和ECM以利于腫瘤轉(zhuǎn)移。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新的思路，如實(shí)驗(yàn)表明給裸鼠接種轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞后，用含RGD序列的合成多肽阻斷粘附能減少肺中的轉(zhuǎn)移灶。實(shí)驗(yàn)還表明TGFβ能促進(jìn)ECM的合成、抑制蛋白酶的分泌以及PA和MP抑制因子的表達(dá)。96(五)在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用97動(dòng)脈粥樣硬化是血管進(jìn)行性變硬的一種疾病．其改變既包括血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞、平滑肌和成纖

維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)成分的血管彈性纖維的斷裂、血管壁中以I型膠原為主的交聯(lián)性膠原纖維增多、脂質(zhì)與蛋白聚糖分子結(jié)合成復(fù)合物形式以及鈣和脂質(zhì)的沉

積。該病的發(fā)病現(xiàn)認(rèn)為主要與高血脂、氧化LDL(oxLDL)以及多種危險(xiǎn)因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性和免疫損傷有關(guān)。OFR等可氧化LDL生成具有很強(qiáng)細(xì)胞毒作用

oxLDL，OFR和oxLDL可損傷和激活內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)粘附分子VCAM-1以及單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)等．并使脂質(zhì)易于進(jìn)入內(nèi)皮下。同時(shí)，單核細(xì)胞和血小板也被oxLDL和活性氧激活，激活的單核細(xì)胞能釋放TNF、IL-1等細(xì)胞因子并表達(dá)細(xì)胞粘附分子、導(dǎo)致單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附并進(jìn)入內(nèi)皮下，通過其細(xì)胞膜上的清道夫受體介導(dǎo)，大量攝入脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞

(foam

cell)。TNF、巨噬細(xì)胞源性生長因子、血小板源性生長因子等，還可促進(jìn)血管平滑肌增生和結(jié)締組織生成，最終導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。98粘附分子通過多個(gè)環(huán)節(jié)參與了As的發(fā)生發(fā)展內(nèi)皮細(xì)胞 粘附分子表達(dá)增加；

單核細(xì)胞的浸潤；平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移與粘附分子的表達(dá)。As危險(xiǎn)因素與CAM的表達(dá)血脂代謝異常：高血脂與CAMs表達(dá)之間研究關(guān)系較多，無論時(shí)體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均提示高血脂能促進(jìn)CAM表達(dá)以及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。（離體）天然LDL與VEC孵育>2小時(shí)→ICAM表達(dá)增加2～3倍，VCAM-1增加。（在體動(dòng)物）遺傳性高脂血癥兔隨著血脂水平升高，VCAM-1，P-selectin等