臨床藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

關(guān)于臨床藥代動(dòng)力學(xué)基本概念第1頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)臨床藥物動(dòng)力學(xué)

（clinicalpharmacokinetics）

是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的一門(mén)科學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程是隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。是用數(shù)學(xué)的方法定量描述藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程的學(xué)科。第2頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三

一、臨床藥物動(dòng)力學(xué)的主要概念及意義

（一）速率過(guò)程(rateprocess)

與速率常數(shù)(rateconstant)

1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（firstorderkinetics)2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zeroorderkinetics）3.米氏方程與動(dòng)力學(xué)過(guò)程第3頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（firstorderkinetics)藥物的吸收、分布和消除是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快.微分方程：dC/dt＝-KCn

Ｋ：一級(jí)速率常數(shù)，單位：h-1一級(jí)消除微分式:dC/dt＝-ＫeC(n=1)

將上式積分：Ct=C0e-kt取自然對(duì)數(shù)：InCt=InC0-ket換成常用對(duì)數(shù)：LogCt=logC0-（ket/2.303）式中Ｋe表示消除速率常數(shù)

dc/dtc

lnCtt-ke第4頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三一級(jí)速率常數(shù)K：速率常數(shù)Ke:消除速率常數(shù)單位：h-1

意義：藥物體內(nèi)瞬時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)的分?jǐn)?shù)。不表示單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的實(shí)際藥量；也不表示單位時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)藥物的分?jǐn)?shù)例：Ke=0.5h-1(T1/2=0.693/k=1.39h)

表示：1h轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)藥量50%嗎？

1.39h轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)藥量50%嗎？1h后體內(nèi)尚存藥量多少（%）？

(按Ct=C0e-kt計(jì)算1h后體內(nèi)尚存60.7%)第5頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三

一級(jí)消除t1/2

當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，t為藥物半衰期（t?）

t?=Log(C0/Ct)2.303/Ke

=Log22.303/Ke

t?=0.693/Ke

可見(jiàn)：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無(wú)關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒比消除。單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。消除速率常數(shù)（Ke）的單位是h-1，它不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。

第6頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三1級(jí)消除動(dòng)力學(xué)體內(nèi)消除與累積n(t1/2)體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%第7頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥-時(shí)曲線

藥-時(shí)曲線對(duì)數(shù)藥-時(shí)曲線CTlogCT第8頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zeroorderkinetics）

藥物的吸收、分布和消除都是以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，此時(shí)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無(wú)關(guān)；dC/dt＝-KCnC0=1其微分式為：-dC/dt=K積分得：Ct=C0-Kt,藥物消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。

t1/2=0.5C0/Ｋ可見(jiàn)：按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，血漿半衰期隨C0

降低而縮短，不是固定值。第9頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥-時(shí)曲線藥-時(shí)曲線藥-時(shí)半對(duì)數(shù)曲線CTlogCT第10頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.Michaelis-Menten

動(dòng)力學(xué)

dCVmC───=────dtKm＋C當(dāng)C>>Km時(shí)，Km

可忽略不計(jì)，dC/dt=Vmax

dC/dt=K例：酒當(dāng)Km>>C時(shí)，C可忽略不計(jì)，dCVmC───=────dtKmdC/dt=KC第11頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)過(guò)程曲線的零級(jí)動(dòng)力學(xué)部分曲線的一級(jí)動(dòng)力學(xué)部分一級(jí)動(dòng)力學(xué)logCT低濃度高濃度第12頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)

以血漿藥物濃度(簡(jiǎn)稱(chēng)血藥濃度)為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪出的曲線稱(chēng)為血藥濃度-時(shí)間曲線(藥-時(shí)曲線)。

坐標(biāo)軸和藥-時(shí)曲線之間所圍成的面積稱(chēng)為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（

areaunderthecurve)代表被吸收入血的總藥量

是藥物生物利用度的主要決定因素

第13頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三計(jì)算AUC0-∞的梯形法

1.將AUC劃分成若干個(gè)小梯形2.計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積3.再加上Cn/Ke，（Cn：最末一次檢測(cè)的血漿藥物濃度，

Ke：消除速率常數(shù)）。計(jì)算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/Ｋe4.AUC0-t：不加上Cn/KeCTt1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn∞第14頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三計(jì)算AUC的其它方法：積分法求積儀稱(chēng)量法AUC=A/α+B/β程序法第15頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、房室模型(compartmentmodel)

模擬分析藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)態(tài)規(guī)律的較常用模型將身體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室(compartment)這些組成模型的基本單位是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來(lái)的，代表著從動(dòng)力學(xué)上把機(jī)體區(qū)分為幾個(gè)藥物“儲(chǔ)存庫(kù)”只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)單位，即一個(gè)室第16頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三室的劃分*按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室。*只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)單位，即一個(gè)室。*與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。第17頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三封閉系統(tǒng)與開(kāi)放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)：藥物進(jìn)入機(jī)體后，僅在各個(gè)室間運(yùn)轉(zhuǎn)，不再?gòu)臋C(jī)體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱(chēng)為“封閉系統(tǒng)”。

開(kāi)放系統(tǒng)：藥物以不同速度，不同途徑不可逆的從機(jī)體排泄或轉(zhuǎn)化著，稱(chēng)為開(kāi)放系統(tǒng)。第18頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、一室模型

最簡(jiǎn)單的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型

假設(shè)靜脈給藥后，藥物立即均勻地分布在可到達(dá)的體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡實(shí)際上這種情況比較少第19頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三DKaDDDDkel一房室模型示意圖第20頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三一房室模型藥時(shí)曲線（靜脈給藥）

CTlogCT第21頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三一房室模型的藥時(shí)曲線（血管外給藥）

logCT第22頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、二室模型靜注時(shí)藥－時(shí)半對(duì)數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室:藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。周邊室:指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織。第23頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三

二室模型中央室周邊室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回第24頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三二房室模型藥時(shí)曲線靜脈給藥血管外給藥βαlogCTlogCT第25頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三第26頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三V1V2V3KaK12K21K13K31K10第27頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka第28頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2第29頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥物進(jìn)入機(jī)體后，以不同濃度分布于各組織進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算時(shí)，可設(shè)想藥物是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所需要的容積稱(chēng)為表觀分布容積（Vd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個(gè)比例常數(shù)Vd=Dt/Ct(單位:L/kg)第30頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三Vd的生理意義及應(yīng)用

估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量第31頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三Vd的生理意義及應(yīng)用估算血容量及體液量：例如：依文氏藍(lán)算得總的血容量。安替比林其分布容積應(yīng)是體重的60/100。反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度

酸性藥物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)合力高,不易進(jìn)入組織,其Vd值常較小,約為0.15~0.3L/kg;

堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超過(guò)體液總量(0.6L/kg)。

地高辛的Vd達(dá)600L(10L/kg)，在“深部”組織大量?jī)?chǔ)存。藥物具有大的分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小的藥物大。根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計(jì)算劑量最為合理,對(duì)小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。第32頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間血漿半衰期(plasmahalf-life):藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算,一般是指血漿半衰期第33頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三消除半衰期:

消除相血漿藥物濃度降低一半的時(shí)間,可以表示藥物在體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除)

消除半衰期的計(jì)算：

t1/2=0.693/Kel

Kel為一室模型的消除速率常數(shù)

t1/2β=0.693/β

β為二室模型的消除速率常數(shù)第34頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三六、總清除率(clearance,CL)

單位時(shí)間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積一室模型:CL=D/AUC

CL=K·Vd二室模型:CL=K10V1

腎清除率:CLr=U·V/C

尿內(nèi)藥物濃度×尿量÷血藥濃度腎排出率=尿內(nèi)藥物濃度×尿量第35頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三清除率和被清除藥量圖解

時(shí)間(min)清除率(min-1)單位時(shí)間內(nèi)被清除藥量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg第36頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steadystateplasmaconcentrationCss)

給藥間隔為一個(gè)半衰期經(jīng)過(guò)4個(gè)半衰期后，血藥濃度水平基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的93.75%6個(gè)半衰期后,達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的98.4%,,,可認(rèn)為基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平(steadystate)。第37頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時(shí)間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985第38頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三八、累積系數(shù)Rc藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱(chēng)為積累系數(shù)

RC=C/C1=1/(1-e-kτ)第39頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三累積系數(shù)RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-keτ)=τ小，Rc大；t1/2長(zhǎng)，Rc大可見(jiàn):τ小（頻繁給藥）或t1/2長(zhǎng)，易累積中毒

τ/t1/2<1,Rc大=1，Rc=2>2，Rc?。ɡ鄯e不明顯）

11-0.5τ/t1/2

τ/t1/2

Rc100501051.01.02.05.1.2.5125●第40頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三九、負(fù)荷劑量(loadingdose)

凡使首次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱(chēng)為負(fù)荷量

負(fù)荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=維持量×積累系數(shù)第41頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三給藥方案(τ=t1/2)：首劑1有效量，用半有效量維持第42頁(yè)，講稿共48頁(yè)，2023年5月2日，星期三十、生物利用度(biovailability)

指藥物吸收進(jìn)血液循環(huán)的相對(duì)量或吸收程度是生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)的一項(xiàng)重要參數(shù)是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)是選擇給藥途徑重要依據(jù)之一絕對(duì)生物利用度(F)=口服AUC/靜注AUC相對(duì)生