冷凍干燥技術(shù)

關(guān)于冷凍干燥技術(shù)第1頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三什么是冷凍干燥技術(shù)？冷凍干燥技術(shù)是把含有水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因?yàn)槭抢蒙A達(dá)到除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。第2頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三Contents目錄發(fā)展歷史1特點(diǎn)及應(yīng)用2基本原理3基本過程4凍干機(jī)簡介5第3頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三1發(fā)展歷史第4頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三英國科學(xué)家華萊斯頓首次發(fā)明首次實(shí)現(xiàn)血清的冷凍干燥用于為軍隊(duì)保存青霉素及血漿沙克爾首次對生物制品進(jìn)行凍干引起各國學(xué)者的重視與研究冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展歷史各種形式的冷凍干燥設(shè)備相繼出現(xiàn)其他產(chǎn)業(yè)相繼應(yīng)用冷凍干燥技術(shù)1813年1909年1933年1935年1950年1940年1980年第5頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三2特點(diǎn)及應(yīng)用第6頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍干技術(shù)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：藥物是在低溫真空條件下進(jìn)行干燥的，所以分解率很低，純度高；凍干制品基本保持原溶液凍結(jié)時(shí)的體積，疏松多孔、外形美觀、色澤均一；凍干制品遇水極易溶解，立即恢復(fù)原有的藥物性質(zhì)；污染機(jī)會(huì)少，異物少，能夠改善藥物的溶解性能,提高制劑的澄明度。凍干制品含水量為0.5%，較輕，可長期保存，便于運(yùn)輸。裝量準(zhǔn)確，因?yàn)樗幬锸且匀芤盒问教钛b進(jìn)入安瓿，可以精確到μg，其它的干燥方法是以粉末填裝，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到這樣的要求第7頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍干技術(shù)的特點(diǎn)缺點(diǎn)：設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、一次性投資大；干燥過程中制冷、加熱系統(tǒng)能耗占總能耗的80％以上，生產(chǎn)成本高，效率低；干燥產(chǎn)品呈多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，暴露于空氣中容易吸濕和氧化，對包裝和貯藏條件有特殊的要求。第8頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用1.冷凍干燥在藥學(xué)上的應(yīng)用2.冷凍干燥在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用3.冷凍干燥在生物制藥方面的應(yīng)用4.冷凍干燥的其他應(yīng)用第9頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一.冷凍干燥在藥學(xué)上的應(yīng)用1.用于不穩(wěn)定藥物的干燥主要適用于受熱不穩(wěn)定、易氧化、貯存過程易水解的藥物。例如青霉素、鏈霉素、苯巴比妥納、激素類及藥用酶等制劑。2.在藥物劑型方面的應(yīng)用主要是解決藥物劑型不穩(wěn)定的問題，可以解決在乳劑和混懸劑中出現(xiàn)的油滴、粒子發(fā)生沉降絮凝等現(xiàn)象,保持良好的分散狀態(tài)。3.可使固體藥物粒度減小可以較好地解決固體藥物的分散,不但使藥物粒度減少,而且能夠改善疏水性藥物的溶解性能,增加它們的溶解度第10頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三二.冷凍干燥在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用冷凍干燥由于在低溫及真空狀態(tài)下完成對制品的脫水干燥,使孢子處于休眠狀態(tài),且保存其原有活性。對于生物組織和細(xì)胞體損傷較少,能減少活菌體及病毒的死亡。并且便于運(yùn)輸,延長保存期限,而成為醫(yī)學(xué)生物制品中首選的干燥保存方法如各種抗菌素、疫苗、酶制劑、血漿等。三.冷凍干燥在生物制藥方面的應(yīng)用

我國中藥品種數(shù)量豐富,對其進(jìn)行深加工,可以增加附加值,或者對不易保存的中藥進(jìn)行干燥貯藏,利用冷凍干燥技術(shù)能夠確保藥效及活性成分完整保留。如:人參、蜂王漿、蘆薈等。第11頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三四.其他應(yīng)用空氣干燥

：主要是對空壓機(jī)高品質(zhì)高要求壓縮空氣的冷凍干燥,可得到無油的干燥壓縮空氣。食品行業(yè)的應(yīng)用：幾乎所有的農(nóng)副產(chǎn)品，如肉、禽、蛋、水產(chǎn)品、蔬菜、瓜果等都可以制成凍干食品。在材料制備中的應(yīng)用：作為一種先進(jìn)的低溫化學(xué)制備方法,可以應(yīng)用于材料制備領(lǐng)域中,用來制備金屬超微粉體,合成金屬氧化物、復(fù)合氧化物等精細(xì)陶瓷粉末。生物行業(yè)的應(yīng)用：動(dòng)物的器官、組織；鮮花等植物類的等亦用此法干燥保存。第12頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三3基本原理第13頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三純水的三相圖凍干通常以水為溶劑，其所處狀態(tài)與溫度和壓力有關(guān)。降低壓力，冰點(diǎn)變化不大，可沸點(diǎn)卻會(huì)大大降低。當(dāng)壓力降到某一值時(shí)，沸點(diǎn)即與冰點(diǎn)重合，固態(tài)冰就可以不經(jīng)液態(tài)而直接轉(zhuǎn)化為氣態(tài)。這時(shí)的壓力稱為三相點(diǎn)壓力，相應(yīng)的溫度為三相點(diǎn)溫度。14第14頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三純水的相平衡圖ABCO氣相區(qū)液相區(qū)固相區(qū)·a·b·d·c凍結(jié)升華溫度/T壓力/P0.01℃610Pa從理論上講，OC先可以延伸到絕對零度，升高溫度或者是降低壓力均可以打破氣、固兩相平衡，使整個(gè)系統(tǒng)朝冰轉(zhuǎn)化為氣的方向進(jìn)行，這即是真空冷凍干燥最基本的原理。第15頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三物料中的水分

按物料中水的結(jié)合方式分類機(jī)械結(jié)合水：包括表面濕潤水分、孔隙中的水分和毛細(xì)管中水分等。這類水分與物料的組織結(jié)合強(qiáng)度較弱，完全滿足純水升華的條件。物化結(jié)合水：包括吸附、滲透在物料的細(xì)胞或纖維皮壁及生物膠體纖維毛細(xì)管中的結(jié)合水。它們與物料的結(jié)合強(qiáng)度較大，一般蒸發(fā)可除掉一部分，但升華則較難達(dá)到干燥要求。化學(xué)結(jié)合水：指結(jié)晶形態(tài)的水，如葡萄糖鈣（C6HO6Ca(OH)2·H2O）、石膏（CaSO4·2H2O）等，這種結(jié)合形態(tài)的水不能用凍干法去除。第16頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三4基本過程第17頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三基本過程：①制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。②制品的凍結(jié)（預(yù)凍）：將制品凍結(jié)成固態(tài)。③第一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去。④第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分，使殘余水分達(dá)到預(yù)定要求。⑤密封包裝：已干制品一般應(yīng)在真空或充惰性氣體條件下密封包裝，以利于儲存。第18頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三最簡單的冷凍干燥曲線預(yù)凍升華干燥解析干燥第19頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第20頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三基本概念預(yù)凍冷源凍結(jié)參數(shù)預(yù)凍方式退火凍干保護(hù)劑一、凍結(jié)過程第21頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一、凍結(jié)過程藥品凍干之前，把需要凍干的藥液定量分裝在容器內(nèi)，一般是玻璃瓶或安瓿，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些，然后放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行凍干。凍結(jié)：容器與冷表面接觸后，產(chǎn)品底部溫度最低，最易產(chǎn)生冰核，溶液各位置的溫度分布不同，因而形成了不同的結(jié)構(gòu)。第22頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一般完全凍結(jié)的溶液產(chǎn)品內(nèi)部存在三個(gè)部分：第一部分為底部均勻的冰晶層，晶核主要在此區(qū)形成，溶質(zhì)較少；第二部分為柱狀區(qū)，為冰晶生長區(qū)，溶質(zhì)主要存在于冰晶間隙，并且隨冰晶向上推進(jìn)和溫度梯度的存在，溶質(zhì)產(chǎn)生由下至上的遷移；第三部分為表面濃縮層，在這部分由于預(yù)凍過程中溶質(zhì)的遷移而形成高濃度的表層區(qū)。冰晶區(qū)域冰柱區(qū)域表面濃縮區(qū)域第23頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三共晶點(diǎn)（共熔點(diǎn)）多組分的凍干溶液不是在某一固定溫度完全凝結(jié)成固體，而是在某一溫度時(shí)，晶體開始析出，隨著溫度的下降，固體的數(shù)量不斷增加，最后才全部凝結(jié)的。冷卻時(shí)開始析出晶體的溫度稱為冰點(diǎn)溫度溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn)。由于凝固點(diǎn)就是融化的開始點(diǎn)（熔點(diǎn)），對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶劑共同融化的點(diǎn)，所以又叫做共晶點(diǎn)或共熔點(diǎn)。共晶點(diǎn)（共熔點(diǎn)）才是溶液真正全部凝成固體的溫度。第24頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三在冷凍干燥過程中，如果產(chǎn)品溫度超過最低共晶點(diǎn)，部分溶質(zhì)或全部溶質(zhì)處于液體中，冰晶升華就會(huì)被液體蒸發(fā)取代，干燥后的產(chǎn)品易發(fā)生萎縮，溶解度下降，故最低共晶點(diǎn)溫度是獲得最佳凍干效果的臨界溫度。共晶點(diǎn)（共熔點(diǎn)）第25頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三共晶點(diǎn)（共熔點(diǎn)）測定方法

電導(dǎo)（或電阻）測定法：

純水幾乎是不導(dǎo)電的，當(dāng)物料中的水分被完全凍結(jié)，帶電離子也隨之被固定下來，不能自由移動(dòng)，物料的導(dǎo)電能力因而顯著下降，而少量液體存在時(shí)，電導(dǎo)會(huì)顯著增加。電容測定法：

在冷凍與加熱過程中，隨著水分的結(jié)晶與熔化，電容量將發(fā)生顯著變化，利用給這一性質(zhì)，可以測定共晶點(diǎn)并探測產(chǎn)品是否凍結(jié)完全。熱分析法（DSC）：

DSC是基于凍結(jié)的藥品在升溫過程中溫度達(dá)到共熔點(diǎn)時(shí)會(huì)有能量的吸收，用熱分析儀來測定該能量吸收峰，可計(jì)算得到共晶點(diǎn)溫度。第26頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第27頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg’）

許多溶質(zhì)在冷凍過程中不能形成共熔相，當(dāng)溫度降低時(shí)，冷凍濃縮液會(huì)變得更濃更粘稠，同時(shí)有冰產(chǎn)生；當(dāng)溫度降低到某一溫度時(shí)，很小的溫度變化就可能引起冷凍濃縮液粘度顯著增加，同時(shí)冰的結(jié)晶停止，此時(shí)的溫度叫做玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg’）。

Tg’是一個(gè)重要的參數(shù)，凍干過程中物料溫度必須控制在Tg’以下，否則冷凍濃縮液將發(fā)生流動(dòng)，從而破壞了冷凍建立起來的微細(xì)結(jié)構(gòu)，就會(huì)發(fā)生塌陷。目前，DSC是測量Tg’最有力的工具之一。第28頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三預(yù)凍冷源干冰和乙醚混合：最低可達(dá)-72℃；液氮：最低可達(dá)-196℃壓縮式制冷機(jī)：單級壓縮機(jī)-30℃，雙級壓縮機(jī)可達(dá)-40~-60℃。兩級單級壓縮機(jī)組成的復(fù)疊式循環(huán)可達(dá)-60~-80℃，一個(gè)單級一個(gè)雙級-100℃。最經(jīng)濟(jì)最方便的冷源，幾乎所有生產(chǎn)用的凍干機(jī)均用此種冷源。抽真空冷凍機(jī)：利用真空時(shí)，產(chǎn)品中水分吸收產(chǎn)品本身的熱量而蒸發(fā)，此時(shí)降低產(chǎn)品本身的溫度而凍結(jié)。第29頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍結(jié)方式：箱內(nèi)預(yù)凍法:直接把產(chǎn)品放置在凍干箱內(nèi)的多層隔板上，由凍干機(jī)的冷凍機(jī)進(jìn)行冷凍。箱外預(yù)凍法：低溫冰箱進(jìn)行預(yù)凍。反復(fù)預(yù)凍：蜂蜜、蜂王漿等共熔點(diǎn)溫度較低或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的粘稠產(chǎn)品在升華過程中，凍塊會(huì)發(fā)生軟化，并產(chǎn)生氣泡，在產(chǎn)品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥和產(chǎn)品外觀。Eg.某產(chǎn)品共熔點(diǎn)為-25℃，可先將產(chǎn)品速凍到-45℃左右，再升溫至共熔點(diǎn)附近，維持30~40min，然后再將溫度降至-40℃左右，如此反復(fù)處理，使產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分的升華逸出。這種方法可縮短冷凍干燥的周期。第30頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三分層凍結(jié)：多組分的凍干產(chǎn)品，為防止產(chǎn)品間的互相干擾，可在特殊的裝置中進(jìn)行分層凍結(jié)，即在瓶中先裝一種溶液進(jìn)行凍結(jié)，待凍結(jié)后再加入另一種溶液凍結(jié)。如果加入第二種溶液會(huì)使已凍的第一種溶液熔化，需在兩種溶液之間加一層惰性材料，以將兩種溶液分隔開。離心式預(yù)凍:離心式凍干機(jī)就采用此方法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。旋轉(zhuǎn)的離心力可防止產(chǎn)品中的氣體溢出，是產(chǎn)品能“平靜地”凍結(jié)成一定的形狀。轉(zhuǎn)速一般為800rpm左右。第31頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三預(yù)凍參數(shù)：預(yù)凍最終溫度預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍速率第32頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三預(yù)凍最終溫度

預(yù)凍溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的共熔點(diǎn)來決定，多數(shù)產(chǎn)品的共熔點(diǎn)在-15℃~-30℃之間，預(yù)凍的最終溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度，通常要比共熔點(diǎn)低5~10℃。對無條件檢測共熔點(diǎn)時(shí)，一般將最終溫度定為-40~-50℃。

瓶裝產(chǎn)品還應(yīng)考慮凍干小瓶對凍干過程中溫度劇烈變化的承受能力。第33頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三有試驗(yàn)證明：在其他條件完全相同的前提下，凍干過程中倒鍋底形凹底小瓶（a）幾乎無掉底現(xiàn)象，圓弧凹底小瓶（b）掉底現(xiàn)象明顯增多，而平底小瓶（c）則掉底嚴(yán)重。第34頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三預(yù)凍時(shí)間

適宜的預(yù)凍時(shí)間應(yīng)確保抽真空之前所有的產(chǎn)品均已凍實(shí)，即保證抽真空時(shí)不致噴瓶，通常根據(jù)凍干機(jī)的情況來決定。

凍干箱內(nèi)存在溫度差，一般在達(dá)到規(guī)定的預(yù)凍溫度以后，還需要保溫一定時(shí)間，通常為2~4h左右。第35頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三預(yù)凍速率

預(yù)凍時(shí)形成的冰晶大小會(huì)影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度，所以應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗(yàn)出一個(gè)最佳冷凍速率。快速凍結(jié)法：一種是先將干燥箱隔板冷卻到-40℃左右，再將產(chǎn)品放入，稱為速凍。緩慢凍結(jié)法：將產(chǎn)品放進(jìn)干燥箱中后再開始對隔板降溫，這樣的冷凍過程稍長，溫度的變化比較緩慢，稱為慢凍。第36頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三冷凍速率對制品干燥速率和溶解度的影響：

快速凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較小，冰晶不規(guī)則，間隙小，升華時(shí)阻力大，不利于升華干燥。但干燥后則基本反映了制品的原有結(jié)構(gòu)，溶解速度較快。緩慢凍結(jié)過程中，溶液逐漸被濃縮，冰晶體逐漸長大，緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，冰晶呈六角對稱形，有利于升華過程中水分的排出，但是溶解緩慢。第37頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三冷凍速率對細(xì)胞和生物產(chǎn)品的影響機(jī)械效應(yīng)：機(jī)械效應(yīng)是由細(xì)胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生機(jī)械力量引起的。特別是對有細(xì)胞膜的生命體影響較大，一般冰晶越大，細(xì)胞膜越易破裂，從而造成細(xì)胞死亡；冰晶小，對細(xì)胞膜的機(jī)械損傷較小。

緩慢凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較大，快速凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較小，所以快速冷凍對細(xì)胞的影響較小，緩慢冷凍容易引起細(xì)胞的死亡。第38頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三溶質(zhì)效應(yīng)：溶質(zhì)效應(yīng)是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電解質(zhì)濃度增加。蛋白質(zhì)對電解質(zhì)是較敏感的，電解質(zhì)濃度的增加引起蛋白質(zhì)的變性而使細(xì)胞死亡；另外電解質(zhì)濃度的增加會(huì)使細(xì)胞脫水而死亡。

溶質(zhì)效應(yīng)在某一溫度范圍最為明顯。若能以較高的速度越過這一溫度范圍，就能減弱溶質(zhì)效應(yīng)。第39頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三退火

在實(shí)際凍結(jié)過程中，形成的冰晶形態(tài)各異而且大小分布不均勻，導(dǎo)致升華干燥過程水蒸氣的流動(dòng)阻力很大，降低了干燥效率。同時(shí)在非晶態(tài)區(qū)域內(nèi)也會(huì)有多余的未凍結(jié)水存在，即沒有現(xiàn)實(shí)真正意義上的最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，增加了解析干燥的解析量。

針對上述問題，研究者發(fā)現(xiàn)在升華干燥之前引入退火操作。

退火是指以一定的升溫速率把凍結(jié)產(chǎn)品溫度升至低于其熔點(diǎn)溫度的某一特定溫度，保持一段時(shí)間，然后再以一定速率降溫到凍結(jié)溫度的過程。退火是一個(gè)等溫過程，一般在Tg’以上的溫度進(jìn)行。第40頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三退火的效果：強(qiáng)化結(jié)晶提高非晶相的最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率

為了達(dá)到目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時(shí)間等參數(shù)。目前理論知識比較缺乏，對退火機(jī)理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。第41頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍干保護(hù)劑

為了保護(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)作為保護(hù)劑。這些保護(hù)劑通常需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。常用的凍干保護(hù)劑有：糖類與多醇類：蔗糖、甘露醇等；聚合物：PVP、PEG等；無水溶劑：甘油、DMSO等；表面活性劑：吐溫80等；氨基酸：丙氨酸、甘氨酸等；鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽等。第42頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三最簡單的冷凍干燥曲線預(yù)凍升華干燥解析干燥第43頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三二、升華干燥

(一)崩解溫度(collapsetemperature)——產(chǎn)品發(fā)生塌陷的的臨界溫度，即凍干制品所能承受的最高溫度。凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，已干層產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應(yīng)該是疏松多孔的，以便凍結(jié)層升華出來的水蒸汽順利通過，使全部產(chǎn)品都能干燥。但有時(shí)當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時(shí)，已干層構(gòu)成的“骨架”剛性會(huì)降低而出現(xiàn)類似“塌陷”的現(xiàn)象，干燥產(chǎn)品出現(xiàn)發(fā)黏、比重增加等現(xiàn)象，導(dǎo)致堵塞了凍結(jié)層水蒸汽升華逸出的通路，阻止升華的進(jìn)行，并引起凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升，當(dāng)溫度上升至共晶點(diǎn)溫度以上時(shí)，產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，使凍干失敗，這個(gè)臨界溫度叫做崩解溫度。第44頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三崩解溫度

產(chǎn)品的崩解溫度由溶液的成分決定，即取決于產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和保護(hù)劑種類，過低的崩解溫度會(huì)延長干燥時(shí)間。一般混合物的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度，因此應(yīng)選擇具有較高崩解溫度的凍干保護(hù)劑以提高藥液的崩解溫度，使升華干燥能在不太低的溫度下進(jìn)行，可節(jié)省凍干時(shí)間和能耗，提高生產(chǎn)效率，降低成本。產(chǎn)品的崩解溫度一般由試驗(yàn)來確定，通過凍干顯微鏡，直接觀察到崩解現(xiàn)象，從而確定崩解溫度。下表為一些物質(zhì)崩解溫度。第45頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三崩解溫度第46頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三升華干燥首先是恒溫減壓過程，然后再抽氣的條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華出去。升華干燥法分兩種：一次升華法和反復(fù)冷凍升華法。一次升華法：適合于共熔點(diǎn)為-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先將預(yù)凍后的制品減壓，待真空度達(dá)到要求時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使得制品中的冰升華，此時(shí)約除去全部水分的90％左右。反復(fù)冷凍升華法：該法的減壓和加熱升華過程與一次升華發(fā)相同，只是預(yù)凍過程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)一下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍，而不是一次降溫完成。本法適合于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、稠度大及熔點(diǎn)較低的產(chǎn)品，如：蜂蜜、蜂王漿等第47頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

真空冷凍干燥中的加熱方式接觸供熱：溶液類產(chǎn)品凍結(jié)后形成的冰塊導(dǎo)熱性能好，采用擱板、玻璃瓶壁到產(chǎn)品的接觸供熱效果好；擱板用循環(huán)介質(zhì)間接加熱，其板溫均勻，所以醫(yī)藥凍干機(jī)廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式輻射加熱：應(yīng)用也較多。微波加熱：更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料，可使加熱周期大大縮短，加工成本低。第48頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

升華時(shí)的溫度限制：(1)產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度；(2)產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的最高溫度(不燒焦或變性)；(3)最高擱板溫度：在凍干過程中應(yīng)控制擱板溫度，使產(chǎn)品溫度維持在共晶點(diǎn)以下10左右。

產(chǎn)品溫度與許多因素有關(guān)，如產(chǎn)品本身的性質(zhì)、冷凝器制冷量與制冷面積、系統(tǒng)真空度等，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據(jù)實(shí)際情況定。

第49頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

升華速率——整個(gè)凍干過程中的一個(gè)重要參數(shù)，它直接影響整個(gè)凍干過程的時(shí)間。通常提高升華速率的措施主要有：(1)提高已干層的導(dǎo)熱性能；(2)減小已干層的厚度；(3)改變干燥室的壓力；(4)盡可能提高升華溫度；(5)改進(jìn)低溫冷凝的方法。第50頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三升華時(shí)產(chǎn)品溫度測定方法

(1)接觸式測溫

(2)壓力測溫法

(3)電阻測量法

第51頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三(1)接觸式測溫

這是凍干生產(chǎn)過程中常用的測溫方法，測溫元件一般為熱電偶或熱敏電阻，它只能準(zhǔn)確反應(yīng)所處局部位置的溫度狀況，若不插入凍干物品內(nèi)部，它不能測量出該物品內(nèi)部的溫度狀況；但插入凍干物品內(nèi)部，測溫元件附近的凍干物品的結(jié)構(gòu)就被破壞，換句話說，導(dǎo)致在測溫元件局部的結(jié)構(gòu)與凍干物品整體結(jié)構(gòu)不同。

(2)壓力測溫法

它是基于在平衡狀態(tài)下，冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函數(shù)這一基本規(guī)律，在升華干燥過程中，突然中斷從凍干室流向冷阱的水蒸氣流，通過測量凍干室內(nèi)壓力回升情況去推算升華界面的溫度。這種方法是一種非接觸式測溫方法，既不破壞凍干樣品的結(jié)構(gòu)，又能較準(zhǔn)確的反應(yīng)凍干移動(dòng)升華界面的溫度，并可用于確定升華干燥終點(diǎn)。

(3)電阻測量法

如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；如果測得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達(dá)到共熔點(diǎn)的溫度。第52頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三影響升華干燥過程的主要因素:

升華界面的溫度(或供熱量)和水蒸氣逸出產(chǎn)品的能力。

前者主要由擱板溫度和干燥箱的壓力(真空度)控制，后者主要由升華界面的溫度所對應(yīng)的水蒸氣飽和壓力和箱內(nèi)空間的水蒸氣分壓差來決定。故為提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性，需控制擱板溫度、干燥箱的真空度和水蒸氣分壓第53頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三擱板溫度

在升華干燥階段，產(chǎn)品熱量主要來源于凍干箱的擱板。擱板溫度的高低應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱的壓強(qiáng)(即凍干箱的真空度)、冷凝器溫度三個(gè)因素來確定。在升華干燥的時(shí)，如果產(chǎn)品的溫度遠(yuǎn)低于該產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度和崩解溫度，凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)遠(yuǎn)小于真空報(bào)警設(shè)定的壓強(qiáng)，冷凝器溫度也遠(yuǎn)低于一40℃，則擱板的加熱溫度還可以繼續(xù)提高；但如果擱板溫度提高至某一溫度后，產(chǎn)品的溫度已接近共熔點(diǎn)溫度，或者凍干箱的壓強(qiáng)上升到接近真空報(bào)警的數(shù)值，或者冷凝器溫度回升到一40℃，則擱板溫度不可再繼續(xù)提高。

第54頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)

升華階段凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)應(yīng)控制在一定的范圍之內(nèi)。盡管壓強(qiáng)低有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但壓強(qiáng)太低不利于傳熱，反而降低升華速率。對于生物產(chǎn)品凍干，凍干室內(nèi)的壓強(qiáng)一般認(rèn)為是在10～30Pa之間較合適，在這個(gè)壓強(qiáng)范圍內(nèi)，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行。

凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)是由空氣的分壓強(qiáng)和水蒸氣的分壓強(qiáng)組成的，因此要使用能測量全壓的熱真空計(jì)來測量真空度，而不宜使用壓縮式真空計(jì)。第55頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三決定升華時(shí)間長短的因素①產(chǎn)品的品種②凍干溶液的分裝厚度③升華時(shí)提供的熱量④瓶口阻力⑤凍干機(jī)本身的性能第56頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三三、解析干燥

解析干燥是在一次干燥結(jié)束后，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水，這些水分是未被凍結(jié)的，在一次干燥中不能被除去。

這部分水達(dá)到一定量時(shí)會(huì)為微生物的生長繁殖和某些化學(xué)反應(yīng)提供了條件。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長保存期，需要除去這些水分。這也是解析干燥的目的。

升華完成后，溫度繼續(xù)升高至0℃或者室溫，并保持一段時(shí)間，可使已經(jīng)升華的水蒸汽或殘留的水分被抽盡，二次干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品種類和要求而定，一般在1％一3％之間。第57頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三解析干燥解析干燥時(shí)間與下列因素有關(guān)：(1)產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同，干燥的難易程度不同，最高允許溫度也不同。最高允許溫度較高的產(chǎn)品，由于可維持的溫度更高，解析干燥的時(shí)間可相應(yīng)縮短。(2)產(chǎn)品的含水量：含水量要求低的產(chǎn)品，干燥時(shí)間較長。產(chǎn)品的殘余水分的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不適合。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)來確定。(3)凍干機(jī)的性能：在解析階段后期能達(dá)到的真空度高、冷凝器的溫度低、擱板溫差較小的凍干機(jī)，其解析干燥的時(shí)間可相對短些。(4)是否采用壓力控制法：如果采用壓力控制法，可改進(jìn)傳熱，使產(chǎn)品達(dá)到最高允許溫度的時(shí)間縮短，解析干燥的時(shí)間也縮短，通常此時(shí)控制凍干箱內(nèi)的真空度為20～30Pa。第58頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三確定干燥終點(diǎn)的方法1、溫度趨近法：產(chǎn)品溫度常常用作確定干燥結(jié)束的指示器，它是一種間接測量方法。2、真空度法：真空度法是利用壓力升高的快慢與殘余水分多少之問的相關(guān)關(guān)系來確定凍干終點(diǎn)的。3、稱重法：稱重法是利用產(chǎn)品失重率與產(chǎn)品的含水量之間的關(guān)系來測定的。4、濕度法：在常規(guī)產(chǎn)品溫度響應(yīng)法不能給出準(zhǔn)確信息時(shí)，可采用這種方法。第59頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三5凍干機(jī)簡介第60頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三凍干機(jī)簡介第61頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三技術(shù)要求1、板層降溫速率（20±2℃在60min內(nèi)降至-40℃）2、板層升溫速率（-40℃升溫至20℃在1h內(nèi)完成）3、板層最低溫度（小于-60℃）4、板層最高溫度（一般大于60℃）5、冷凝器降溫速度（20±2℃在30min內(nèi)降至-40℃）6、冷凝器最低溫度（一般小于-75℃）7、真空速率（從大氣壓降至10Pa在30min內(nèi)完成）8、凍干箱極限真空（<0.5Pa）9、負(fù)載運(yùn)行時(shí)凍干箱真空度（不大于10Pa）10、板層溫差和板內(nèi)溫差（板層±1.5℃，板內(nèi)±1℃）第62頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)：冷凍干燥機(jī)的基本組成第63頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三冷凍干燥機(jī)分類

按系統(tǒng)分類，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、加蓋系統(tǒng)和控制系統(tǒng)幾部分組成。此外，大中型冷凍干燥機(jī)還常有蒸汽滅菌系統(tǒng)和在位清洗系統(tǒng)。第64頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三冷凍干燥機(jī)示意圖第65頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三制冷系統(tǒng)

制冷系統(tǒng)由制冷壓縮機(jī)及凍干箱、冷凝器內(nèi)部管道等其輔助設(shè)施構(gòu)成，為冷凍干燥箱和冷阱提供冷源，以產(chǎn)生和維持它們工作時(shí)所需的低溫。

凍干機(jī)常用制冷形式有：

1、直接膨脹式制冷的真空冷凝器

2、載冷劑間接冷卻單一制冷方式的真空冷凝器

3、三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)制冷的凍干機(jī)第66頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三真空系統(tǒng)真空系統(tǒng)由凍干箱、冷凝器、真空管道和閥門、真空泵構(gòu)成。第67頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（一）凍干箱凍干箱是凍干機(jī)的主要部分，是產(chǎn)品冷凍及干燥的場所。一般小型凍干設(shè)備使用圓筒形箱體，大中型設(shè)備多采用方形箱體，并在箱外采用加強(qiáng)筋以解決承壓能力問題。干燥箱體的主要作用是形成一個(gè)密封的空間，制品在干燥室中，在一定的溫度、壓力等條件下完成冷凍、真空干燥、全壓塞等操作。第68頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第69頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（二）冷凝器冷凝器又稱水汽凝結(jié)器或捕水器，其內(nèi)部有一個(gè)較大表面積的金屬吸附面，吸附面溫度能降到-40℃以下，并且能恒定維持這個(gè)低溫。凍干機(jī)常用的冷凝器可分為管式換熱和板式換熱兩種，前者主要用于小型凍干機(jī)，后者主要用于大型凍干機(jī)。目前真空冷凝器多采用垂直和水平臥式兩種方式，一般小型凍干機(jī)多采用垂直式冷凝器，大型凍干機(jī)多采用臥式。第70頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（三）真空泵

真空泵是真空系統(tǒng)建立真空的重要部件，其作用是用來減少產(chǎn)品表面上的壓力，保證水蒸氣順利到達(dá)冷凝器。常用真空泵主要有液體泵、油封機(jī)械真空泵、無油機(jī)械真空泵。第71頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第72頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三加熱系統(tǒng)加熱系統(tǒng)是提供制品水分兩次升華干燥所需熱能的裝置，其作用是對凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行加熱，以使產(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華，并達(dá)到規(guī)定的殘余水分要求。冷凍干燥中采用的傳熱方式主要有熱傳導(dǎo)和輻射，近年來也有在干燥箱內(nèi)采用循環(huán)壓力法來實(shí)現(xiàn)強(qiáng)制對流加熱，可極大地提高干燥的效率。不同的凍干機(jī)也有不同的加熱方式，如采用直接電加熱法；或利用中間媒介來進(jìn)行加熱，通過一臺泵使中間媒介不斷循環(huán)來加熱，熱源有電、媒、天然氣等。醫(yī)藥凍干機(jī)多采用直接電加熱。第73頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)由各種控制開關(guān)，指示調(diào)節(jié)儀表及一些自動(dòng)裝置等組成。根據(jù)自動(dòng)化程度的不同，可分為手動(dòng)控制、半自動(dòng)控制、全自