藥劑學綜述阿司匹林的研究進展

阿司匹林的研究進展【摘要】阿司匹林是一種臨床常用的非甾體抗炎藥，廣泛應用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等。小劑量時具有抗血小板聚集作用，但是大劑量時會引發(fā)胃腸道反應，凝血障礙，水楊酸反應等。因為這些副作用，研制出了腸溶劑、阿司匹林的緩釋或控釋制劑等。同時，阿司匹林與氯吡格雷、奧扎格雷、他汀類藥物、尿激酶、EPA+DHA等藥物的聯(lián)合應用可治療多種疾病。本文介紹了阿司匹林的歷史和關于劑型、聯(lián)合用藥的相關研究進展?！娟P鍵字】阿司匹林,歷史，劑型，聯(lián)合用藥阿司匹林，又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)，系統(tǒng)命名為2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoicacid)。分子式：C9H8O4，相對分子質(zhì)量：180．16，熔點：135～136℃，密度：1.40g·cm-3。它是一種臨床常用的非甾體抗炎藥，常用于解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕、抑制血小板聚集作用，還可以降低結腸癌的風險。本文主要對阿司匹林的歷史、劑型、聯(lián)合用藥等進行了綜述。1.阿司匹林的歷史阿司匹林是家喻戶曉的經(jīng)典藥物之一。早在1899年，阿司匹林就作為商品化的藥物進入市場。在長達100多年的時間里，阿司匹林可謂創(chuàng)造了人類史上的一個奇跡。19世紀末期，由FriedrichBayer創(chuàng)辦的拜耳公司只是一家很小的染料公司。由于當時的染料行業(yè)很不景氣，Bayer決定轉行，創(chuàng)辦了自己的藥物研究所。阿司匹林正是在這里誕生的。1897年，拜耳公司的職員FelixHofman聲稱，他在水楊酸分子上裝配了一個乙?；?，得到了一種藥效更好，副作用小很多的抗炎癥藥物——阿司匹林。Hoffman的這一說法得到了拜耳公司的認可，甚至在很長一段時間內(nèi)，人們都認為阿司匹林就是Hoffman發(fā)明的。不過到了1949年，拜耳公司另一位員工ArthurEichengrtin卻宣稱，自己當時是Hofman的領導，是他下令讓Hofman嘗試水楊酸乙?；?，而Hofman本人甚至根本不知情。只是由于Eichengriin是猶太人，在二戰(zhàn)期間德國人對猶太人的壓制，使得拜耳公司始終不肯承認他的貢獻，因而世人也未能得知這樣一位人物。直到20世紀9O年代，英國史學家WalterSneader獲得拜耳公司的特許，查閱了眾多的檔案，才將這一事件公諸于世。有趣的是，事實上，這兩位拜耳員工都不是阿司匹林真正的發(fā)明者。早在1853年，法國化學家CharlesGerhardt就已經(jīng)嘗試過將水楊酸乙酰化，只不過未能得到純品。1859年，vonGilm用另一種方法合成了水楊酸，且獲得了純凈的產(chǎn)物。自阿司匹林問世以來，人們從未間斷過對其新功效的研究。除鎮(zhèn)痛作用外，它還有退燒、消炎的作用。1950年，阿司匹林曾作為“銷量最好的止痛藥”而被載入吉尼斯世界紀錄。然而，阿司匹林的酸畢竟刺激胃腸道，隨著撲熱息痛、布洛芬等鎮(zhèn)痛藥物相繼被開發(fā)，阿司匹林便逐漸被替代，這直接導致了20世紀70年代阿司匹林的銷量大幅衰退。但是，20世紀80年代初，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，阿司匹林除了可以劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能增加患者的依從性的制劑。張曉旭等[6]采用親水凝膠骨架材料HPMC和水不溶性骨架材料EC來研究對阿司匹林緩釋片緩釋效果的探討。此實驗共設計了4個處方，親水凝膠骨架片制備、不溶性骨架片的制備、混合型骨架片的制備(加入HPMC、EC兩種骨架材料)、普通阿司匹林片的制備(對照組)。實驗表明：EC比HPMC的緩釋效果更強一些，HPMC、EC混合骨架材料緩釋效果最強，但存在溶出太慢問題。程三芳等[7]以主藥阿司匹林和崩解劑為片芯，乙基纖維素(EC)為包衣材料，聚乙二醇6000(PEG6000)為致孔劑,羥丙甲基纖維素(HPMC)為增塑劑，采用壓制包衣法制備出脈沖控釋片。2.4阿司匹林的泡騰片泡騰片是以適宜的酸和堿為崩解劑制成的一種片劑。泡騰片入水后會產(chǎn)生大量二氧化碳氣體從而迅速溶解,藥物起效迅速,生物利用度高,攜帶方便且成本低,故近年發(fā)展較快。王文星[8]使用了高效液相色譜法對阿司匹林泡騰片的有關物質(zhì)及含量進行了檢測，這樣可以避免其中輔料對檢測的影響。3.聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應用。用藥品種偏多，使藥物相互作用的發(fā)生率增加，影響藥物療效或毒性增加。本文敘述阿司匹林聯(lián)合用藥。陳玉輝等[9]探討奧扎格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死(ACI)的安全性。此實驗使用阿司匹林腸溶片和奧扎格雷鈉氯化鈉注射液，患者根據(jù)用藥情況分為聯(lián)用奧扎格雷組和單用阿司匹林組，記錄使用抗血小板藥物相關的不良反應，觀察到奧扎格雷聯(lián)合阿司匹林治療ACI并未增加出血相關的藥物不良反應，但可能增加對肝功能的損害。馬正榮[10]研究抗血小板藥物阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥對預防腦梗死復發(fā)的臨床效果。將患者分成兩組，每組都給予腦梗死首發(fā)后常規(guī)治療，在此基礎上，治療組給予口服阿托伐他汀鈣片，同時每晚口服阿司匹林腸溶片100mg/d；對照組僅每晚口服阿司匹林腸溶片100mg／d。治療時間為12個月。對兩組患者治療前后頸動脈斑塊情況進行比較，得出治療前，2組患者頸動脈斑塊無顯著差異(P>0．05)。治療12個月后，治療組不穩(wěn)定斑塊率較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；對照組治療后不穩(wěn)定斑塊率亦有下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。治療組治療后不穩(wěn)定斑塊率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥后可降低腦梗死患者復發(fā)率及不穩(wěn)定斑塊率，其在預防腦梗死復發(fā)事件上具有明顯的作用。肖育[11]研究阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作。將120例TIA患者隨機分為觀察組和對照組各60例，對照組阿司匹林、氯吡格雷等常規(guī)治療，觀察組在其基礎上加用阿托伐他汀治療；連用15天后觀察兩組患者的臨床療效、凝血功能變化，并觀察有無藥品不良反應，隨訪1年觀察兩組TIA患者腦梗塞發(fā)生率。本研究結果顯示，阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療TIA療效較單純抗血小板治療為優(yōu)，更好的改善了患者的血液流變學，降低了發(fā)展為腦梗塞的風險，且并未增加不良反應發(fā)生率。周萬輝[12]對尿激酶阿司匹林聯(lián)用靜脈溶栓治療急性心梗進行臨床觀察?；颊唠S機分為尿激酶阿司匹林聯(lián)用組和尿激酶組，疼痛劇烈患者給予硝酸甘油或哌替啶鎮(zhèn)痛治療，若出現(xiàn)出血傾向，立即停止給藥，予以抗纖維蛋白溶酶藥治療。對出現(xiàn)的不良反應結果進行統(tǒng)計處理，尿激酶與阿司匹株聯(lián)合治療急性心肌梗死可顯著降低病死率，安全可靠。CathyM.Helgason等[13]對阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合治療血小板聚集和補充進行研究，使30位慢性缺血性腦卒中患者使用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合治療3個月，并觀察體外血小板聚集，血小板補充和尿11脫氫血栓素B2的排泄。阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合應用可降低血小板的聚集和補充，并可減少尿11脫氫血栓素B2的排泄。統(tǒng)計分析單獨使用阿司匹林和聯(lián)合氯吡格雷兩組，得到的結果差異較大。每個病人在一段時間內(nèi)聚類和變量的相互作用也會改變。NaozumiKubota等[14]對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）使用他汀類藥物和阿司匹林提高長期治療結果。應用標準阿司匹林治療后冠狀動脈干預，他汀類藥物還規(guī)定防止繼發(fā)性冠狀動脈疾病。實驗表明他汀類藥物加阿司匹林治療改善PCI術后患者的長期臨床結果。RobertC.Block等[15]研究EPA+DHA和阿司匹林對炎性細胞因子和血管生成因子的影響。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林加ω3脂肪酸eicosapentaenoic酸的組合（EPA）和二十碳六烯酸（DHA）協(xié)同抑制血小板功能，阿司匹林，EPA，DHA已經(jīng)證明，反炎癥的性質(zhì)。阿司匹林可治療多種疾病，但同時它的副作用也是不可忽視的。阿司匹林新的劑型可以規(guī)避一些副作用。同時研究阿司匹林與其他藥物的聯(lián)合應用，可以使治療效果加強。這些新的進展可以指導我們更好的使用阿司匹林?！緟⒖嘉墨I】[1]張子旸,陳家華.阿司匹林-充滿生機的百年經(jīng)典.大學化學,2010,4,25:48-53[2]陳強,馬桂芝.阿司匹林片劑的處方優(yōu)選.新疆醫(yī)科大學學報,2010,，33(9):1047-1049[3]周禮玲.不同輔料對阿司匹林片劑穩(wěn)定性的影響.黑龍江醫(yī)藥,2008,6;42-43[4]VeraE.Valkhoff,MDa,b,MiriamC.J.M.Sturkenboom,PharmD.Riskfactorsforgastrointestinalbleedingassociatedwithlow-doseaspirin.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology,2012:125–140[5]RyuichiIwakiri,KazumaFujimoto.RolesofNSAIDsandaspirininbleedingpepticulcers.ClinJGastroenterol(2008)1:33–39[6]張曉旭,陳敏余,陳梓華等.阿司匹林緩釋片不同骨架材料緩釋效果的探討.北方藥學,2012,9(3):33-34[7]程三芳,岳紅坤,常明.阿司匹林脈沖控釋片的研制.石家莊學院學報,2012,3(14):23-28[8]王文星.阿司匹林泡騰片中有關物質(zhì)及其含量測定方法研究.湖北民族學院學報·醫(yī)學版,2011,2(28):22-24[9]陳玉輝，靳令經(jīng)，管強.奧扎格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的安全性.世界臨床藥學,2012,6(33):351-354[10]馬正榮.阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀預防腦梗死復發(fā)臨床療效分析.專用臨J末醫(yī)藥零志,2012,21(16):92-93[11]肖育.阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作的研究.中外醫(yī)療,2010,34:86-87[12]周萬輝.尿激酶阿司匹林聯(lián)用靜脈溶栓治療急性心梗臨床觀察.當代醫(yī)學,2010,28(16):139[13]CathyM.Helgason,EnzoGrossi,DilipPandeyetal.PlateletAggregationandRecruitmentwithAspirin-ClopidogrelTherapy.CerebrovascDis2008;25:392–400[14]NaozumiKubota,TakatoshiKasai,KatsumiMiyauchietal.Therapywithstatinsandaspirinenhanceslong-termoutcomeofpercutaneouscoronaryintervention.