肝纖維化的診治若干研究進展

肝纖維化診治(zhěnzhì)的若干研究進展施光峰復旦大學(fùdàndàxué)附屬華山醫(yī)院

第一頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機理肝纖維化診斷肝纖維化治療(zhìliáo)

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效的考核第二頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機理(jīlǐ)肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效的考核第三頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化的概述(ɡàishù)

肝纖維化是各種慢性肝病進展中由于肝內ECM生成與降解失衡，導致(dǎozhì)過多的膠原在肝內沉積；肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理學基礎，常伴有炎癥并可發(fā)展為肝硬化。第四頁，共五十三頁。精選ppt常見(chánɡjiàn)肝纖維化病因A.M.GressnerJ.Cell.Mol.Med.Vol10,No1,2006pp.76-99第五頁，共五十三頁。精選ppt常見(chánɡjiàn)肝纖維化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）脂肪肝（非酒精性/酒精性）血吸蟲病膽汁淤滯性原發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝內長期淤膽）繼發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝外長期梗阻）心源性肝纖維化（各種心臟、血管病變所致(suǒzhì)慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纖維化（常染色體隱性遺傳病）第六頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化與肝硬化肝纖維化是各種慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病等）向肝硬化發(fā)展的必經病理過程阻止或減慢這一過程的發(fā)生(fāshēng)與發(fā)展，可預防肝硬化和肝癌的發(fā)生

肝硬化已成為僅次于心腦血管病和惡性腫瘤的重大疾病第七頁，共五十三頁。精選ppt我國肝纖維化總人數大約：7000萬

3500萬（慢乙）+2000萬（慢丙）1280萬（脂肪肝）+145萬（酒精肝）發(fā)生肝硬化人數100多萬人/年（與病毒性肝炎有關），年死亡(sǐwáng)11萬

約11萬人/年（肝硬化）發(fā)生肝癌，80%與HBV、HCV相關，死亡40萬人/年肝硬化與肝癌(ɡānái)流行病學現狀第八頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機理肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效(liáoxiào)的考核第九頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化形成(xíngchéng)機理第十頁，共五十三頁。精選pptDavidA.Brenner,JCI,2005,115(2):209-218第十一頁，共五十三頁。精選pptGressner等認為HSC的激活可分為(fēnwéi)3個階段，即炎癥前期、炎癥期和炎癥后期，肝纖維化則發(fā)生在ECM合成大于降解的炎癥后期近年認為肝纖維化是一種繼發(fā)性基因調控失調肝病

--參與ECM代謝的基因調控失調是造成肝纖維化的原因

--促使基因正常調控是肝纖維化的治療目的肝纖維化的機理(jīlǐ)進展第十二頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療(zhìliáo)

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效的考核第十三頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化的診斷(zhěnduàn)創(chuàng)傷性診斷(zhěnduàn)

--組織病理學診斷非創(chuàng)傷性診斷

--病原性診斷

--臨床評估

--血清生化學診斷

--影像學診斷第十四頁，共五十三頁。精選ppt組織學半定量評估(pínɡɡū)系統目前有若干個半定量積分系統(xìtǒng)用于評估肝纖維化的分期(F).近年來臨床病理聯系中普遍注重分期診斷中判別有無明顯纖維化的意義.

評估F2與F3之間的纖維化進展較F1與F2之間的進展顯得更為重要。第十五頁，共五十三頁。精選ppt

慢性肝炎分級(fēnjí)、分期標準(病理學診斷)炎癥活動度纖維化程度級G匯管區(qū)及周圍小葉內S期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數點狀壞死1匯管區(qū)纖維化擴大，限局竇周及小葉內纖維化2輕度PN或嗜酸小體變性，點、灶狀壞死2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3中度PN融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4重度PNBN廣泛，累及多個小葉，（多小葉壞死）4早期肝硬化PN：碎屑壞死（界面炎）；BN：橋接壞死。病理診斷以病因為(yīnwèi)基礎，按G，S確定慢性肝炎的輕、中、重度，診斷內附分級分期。如中度慢性乙型肝炎G3S2。第十六頁，共五十三頁。精選ppt組織(zǔzhī)病理學診斷的局限性創(chuàng)傷性檢查的限制性:病變和評估系統的影響:

肝纖維化的不均勻性分布常導致組織學評估錯誤.

慢性(mànxìng)肝病(CLD)的炎癥活動性病理分級診斷準確性(DA)

--應用METAVIR系統評估肝臟左右葉之間的炎癥和纖維化可發(fā)現炎癥分級至少差異1級者為24%,而纖維化分期至少差異1期者為33%。

--Siddique等用Knodell系統評估肝右葉同一穿刺部位的2次標本,發(fā)現肝纖維化評估差異1期者高達45%。第十七頁，共五十三頁。精選ppt病原(bìngyuán)性診斷1.相關(xiāngguān)病因:

確認相關致病因素是判斷CLD肝纖維化持續(xù)進展的基本條件。

2.隱源性肝炎及隱源性肝硬化:3.兩種或多種肝病并存:代謝性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎(CHB)和CHC均是常見病因。

第十八頁，共五十三頁。精選ppt臨床(línchuánɡ)評估臨床評估的相關參數:

病史、年齡、性別、病程、發(fā)病過程、治療情況、癥狀和體征等均是臨床評估參數。

預測CHC纖維化進展的危險因素包括:

--男性、感染時年齡>40歲

--感染年限、長期嗜酒(>50g/d)--長期免疫抑制(HIV、器官移植)--體重指數(zhǐshù)(BMI)增加、脂肪肝

--合并HBV感染、鐵負荷及對抗病毒藥無應答第十九頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化進展速率(sùlǜ)的預測:

臨床(línchuánɡ)評估Poynard等依據感染期限與METAVIR系統的關系提出一公式,每年肝纖維化進展速率=METAVIR單位(dānwèi)(0~4)/感染期限(年)。如HCV感染8年,METAVIR為F3,

則每年纖維化進展速率=3F/8年=0.375單位,由此大概推算發(fā)展到肝硬化(F4)時間=4F/每年肝纖維化進展速率

=4/0.375=10.67年。第二十頁，共五十三頁。精選ppt血清(xuèqīng)生化學診斷血清肝纖維化標志物檢測

:--Ⅲ型前膠原肽(PⅢNP),Ⅳ型膠原(CⅣ)--透明質酸(HA)、層粘素(LN)

這些標志物并非肝臟特異性,它們主要反映基質更新率而不是其沉積,其血清水平除受肝外部位炎癥(yánzhèng)活動影響外,

肝竇內皮功能不全及膽道排泌受阻可降低其清除率。

依單一血清肝纖維化標志物對肝纖維化的評估作用有限，聯合檢測可提高對肝纖維化的診斷。

第二十一頁，共五十三頁。精選ppt血清(xuèqīng)生化學診斷血清肝纖維化標志物檢測:

許多研究都表明HA對CHB、CHC及ALD均是現有血清

肝纖維化標志物中最具臨床實用價值的一個指標。

HA水平(shuǐpíng)與肝內膠原沉積量的相關系數約0.6

如與LN、PⅢNP、CⅣ聯合檢測評估,則相關系數可升高達0.93。

第二十二頁，共五十三頁。精選ppt慢性肝炎血清肝纖維化指標（HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN）具有下列實用價值：

⑴慢性肝病肝纖維化的發(fā)現;⑵判斷肝纖維化程度與炎癥活動度；

⑶判斷慢乙肝經降酶治療，ALT復常后肝纖維化有無好轉，如肝纖維化指標長期處于高水平者提示有肝硬化的趨勢

⑷抗肝纖維化藥物療效考核；⑸急、慢性肝炎的鑒別及慢性肝炎輕、中、重度的分類(fēnlèi)

(中華內科雜志2001;40：448)

血清(xuèqīng)生化學診斷第二十三頁，共五十三頁。精選ppt影像學診斷(zhěnduàn)B超

2003年北京陳煜/王寶恩/賈繼東等報道制定了“肝臟超聲參數的積分(jīfēn)標準”

肝實質回聲/肝臟表面/肝臟邊緣/肝靜脈/脾臟面積5項參數綜合而成的超聲總積分,與纖維化分期的相關系數為0.822.超聲總積分>10分,診斷肝硬化的靈敏度為86.1%,特異性為96.5%.

CT和核磁共振(MR)

雖然CT灌注成像和MR頻譜分析對肝纖維化的診斷有一定作用,但其臨床意義仍較為有限

第二十四頁，共五十三頁。精選pptHepatology(47(2):370,380,592及48(5)；1718）Fibroscan(FS)2003年法國學者Sandrin等根據超聲反射波傳導速率與組織硬度相關的原理(yuánlǐ)，采用切變彈性探測儀稱TE測定肝臟硬度，即所謂的纖維掃描（FS，TE）。至今已有很多報道，2008年報道急性病毒性肝炎FS測定肝臟的硬度增加，伴有急性肝損傷時FS發(fā)現肝硬化不可靠。2008年11月有報道肝內膽汁郁積會影響肝臟硬度。第59屆美國肝病年會認為BMI影響TE診斷（NO1374），另認為TE與肝纖維化試驗聯合檢測能判斷治療效果。第二十五頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述(ɡàishù)肝纖維化發(fā)病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效的考核第二十六頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化治療(zhìliáo)發(fā)展史既往：肝纖維化一旦形成即持續(xù)存在發(fā)展晚近：肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的，必須抗肝纖維化治療。慢性肝病治療原則：祛除病因、抗肝纖維化、保肝對癥2002《肝纖維化診斷及療效評估共識》：促使基因(jīyīn)正常調控是肝纖維化的治療目的第二十七頁，共五十三頁。精選ppt公認去除病因后，肝纖維化仍可繼續(xù)發(fā)展。

機理：活化的肝星狀細胞（HSC）通過自分泌或旁分泌再次激活HSC。故抗肝纖維化治療成為控制(kòngzhì)慢性肝病進展不可缺少的環(huán)節(jié)。病因(bìngyīn)治療與抗肝纖維化治療

徹底(chèdǐ)治療原發(fā)病不能代替抗肝纖維化治療第二十八頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病(fābìng)機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效的考核第二十九頁，共五十三頁。精選ppt乙型、丙型肝炎病毒攜帶者乙肝、丙肝靜止期戒酒后酒精性肝纖維化脂肪性肝纖維化（治療原發(fā)病后）其他(qítā)原因引起的慢性肝病患者肝活檢(huójiǎn)證實肝纖維化程度≥2期（S2）或血清肝纖維化指標>正常2倍《中國(zhōnɡɡuó)消化病學雜志》2002年8月第3卷第四期抗肝纖維化治療的適應癥(一）第三十頁，共五十三頁。精選ppt抗肝纖維化治療(zhìliáo)的適應癥(二）有專家提出抗病毒的同時進行抗肝纖維治療：1）近期有研究發(fā)現活化的HSC具有抑制T細胞活化作用，不利于病毒清除。2）活化的NK細胞具有殺傷活化HSC的作用，臨床證實慢性肝病患者，特別是肝硬化者均有T細胞與NK細胞活性下降，數目減少(jiǎnshǎo)，現也發(fā)現較多的抗肝纖維化藥也具有免疫增強作用。3）美國FDA希望開始抗病毒藥與抗肝纖維化藥聯合治療，單一組分應有生物學的合理性與安全性，但每一組分的自身有效并非需要?，F已開始抗HCV與抗肝硬化治療的研究（Hepatology2008;47(2):605-612）

第三十一頁，共五十三頁。精選ppt總結2007年4篇文獻，HBV攜帶者，552例肝活檢：患者年齡>40歲（80.9%≥S2期）或脾長度>10cm，厚度>4cm者（71.4%≥S2期）建議抗肝纖維化治療肝硬化伴明顯黃疸、腹水者，或伴其他嚴重(yánzhòng)器質疾病，對這類病人不適用IFNγ抗肝纖維化治療，但可用安琺特?？垢卫w維化治療(zhìliáo)的適應癥(三）第三十二頁，共五十三頁。精選ppt臨床醫(yī)生(yīshēng)應明確：

抗纖維化治療的目的是：

阻止或延緩慢性肝病患者發(fā)展(fāzhǎn)成為肝硬化！第三十三頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機理研究進展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應癥

--療效(liáoxiào)的考核第三十四頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化治療(zhìliáo)主要分兩類：

病因治療特異性抗肝纖維化治療(形成過程干預治療)ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107肝纖維化治療認知(rènzhī)進展第三十五頁，共五十三頁。精選ppt第三十六頁，共五十三頁。精選ppt肝纖維化藥物(yàowù)治療三階段A.M.GressnerJ.Cell.Mol.Med.Vol10,No1,2006pp.76-99第三十七頁，共五十三頁。精選ppt已應用于臨床(línchuánɡ)的藥物西藥（1）干擾素：IFN-α與IFN-γ在體外及體內(tǐnèi)均可抑制膠原合成，而IFN-γ更有效。經多年臨床應用，IFN-γ也有諸多不足之處，腹水、黃疸、ALT水平很高，白細胞與血小板明顯減少等病情嚴重者不適使用。摘自《中華(Zhōnghuá)肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期第三十八頁，共五十三頁。精選pptIFN-γ治療(zhìliáo)前、后肝病理改變IFN-γ組（54例）前/后對照組（29例）前/后炎癥程度評分14.4±5.2/7.6±3.614.6±5.4/14.8±5.3肝纖維化程度評分13.8±5.8/10.1±5.113.2±6.8.12.6±4.8肝組織HBV-DNA（原位雜交）40(74.1%)21(72.4%)自ClinGastroentHepatol2005;3(8):819~828第三十九頁，共五十三頁。精選ppt（2）安琺特(復方牛胎肝提取物片）：2007年10月《中華(Zhōnghuá)肝臟病雜志》多中心臨床（上海華山／廣州中山三院／沈陽傳院）研究報道。結果顯示：血清肝纖維化標志物較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統計學意義；肝活體組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P＜0.01)已應用于臨床(línchuánɡ)的藥物第四十頁，共五十三頁。精選ppt血清(xuèqīng)纖維化指標的變化

項目

治療前（0周）

治療后（24周）

隨訪（36周）

HA279.17±81.39136.84±56.6786.88±40.70LN170.78±73.04112.51±39.4960.77±31.82Ⅳ-C153.72±60.08112.41±43.1096.31±44.11三項肝纖維化指標治療(zhìliáo)后（24周）與治療前（0周）P＜0.05三項肝纖維化指標治療后（36周）與治療前（0周）P＜0.05《中華肝臟病雜志》2007年10月第15卷第10期

肝纖維化指標較治療前明顯降低且停藥三個月后依然(yīrán)維持降低效果第四十一頁，共五十三頁。精選ppt肝臟活組織(zǔzhī)病理的變化

S0S1S1-2S2S2-3S3S3-4S4治療前(0周)020829116治療后(24周)510180734治療(zhìliáo)前:S3-S4占74%治療后:S1-S2占50%，S0占13%n=38例《中華肝臟(gānzàng)病雜志》2007年10月第15卷第10期

第四十二頁，共五十三頁。精選ppt

首都醫(yī)大附屬佑安醫(yī)院最新報道，安琺特對NASH大鼠的研究，結果顯示治療后ALT、AST、膽固醇、血糖水平明顯降低，肝脂肪變性程度、炎細胞浸潤程度、壞死程度減輕(jiǎnqīng)。中華肝臟病雜志2009年2月（17（2）：141-142）第四十三頁，共五十三頁。精選ppt（3）皮質類固醇激素：目前僅在兩類慢性肝病時證實有效。一類是自身免疫性肝炎，另一類是重癥酒精性肝炎特別是對有腦病癥狀的患者。（4）秋水仙堿：從1986年開始報道對原發(fā)性膽汁(dǎnzhī)性肝硬化患者的許多生物化學指標有改善，近有報道秋水仙堿對于纖維化和生存率均沒有明顯改善。（5）水飛薊素：有抗脂質過氧化和纖維形成的作用，但是對抗纖維化的結果不一致。摘自《中華(Zhōnghuá)肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期已應用(yìngyòng)于臨床的藥物第四十四頁，共五十三頁。精選ppt（6）熊去氧膽酸：用于原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療（7）多不飽和磷脂酰膽堿：對肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應激過程進行有效的抗氧化作用。（8）白細胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的細胞因子，可以減輕(jiǎnqīng)肝內炎癥和纖維化（9）血管緊張素轉換酶抑制劑：應用血管緊張素轉換酶抑制劑可以觀察到肝組織纖維化程度減輕（10）吡非尼酮（Pirfenidone）：在多種肝纖維化動物模型中證實了吡非尼酮可阻斷纖維化（11）其它：已酮可可堿、過氧化物酶體增殖物受體γ激動劑等摘自《中華(Zhōnghuá)肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期已應用(yìngyòng)于臨床的藥物第四十五頁，共五十三頁。精選ppt中醫(yī)藥比較有代表性的抗肝纖維化中藥(zhōngyào)復方有：861合劑

319方（扶正化瘀膠囊）復方鱉甲軟肝片等摘自《中國消化(xiāohuà)病學雜志》2002年8月第3卷第四期已應用(yìngyòng)于臨床的藥物第四十六頁，共五十三頁。精選ppt抗肝纖維化療效(liáoxiào)評價療效評估的基本原則：1.分別按肝組織(zǔzhī)病理學和臨床評定系統評估其療效，不以“總有效率”作為判定療效標準；2.療效考核包括治療終止時效果及停藥3月或更長時間隨訪的持續(xù)效果；3.有效者應在停藥后病情無反復或再次用藥仍有效。肝纖維化診斷及療效評估共識(ɡònɡshí)《中華肝臟病雜志》2002年10月第四十七頁，共五十三頁。精選ppt非創(chuàng)傷性肝纖維化療效判定(pàndìng)標準：（1）顯效：主要血清肝纖維化指標（HA）治療后較治療前下降60%以上，或未達此標準，而Ⅳ-C、PCⅢ、

LN三項中有兩項較治療前下降60%；癥狀消失；肝門脈主干內徑寬度達正常；脾臟縮小者．（2）有效：HA下降40%以上，或Ⅳ-C、PCⅢ、LN三項中有兩項下降40%以上；癥狀基本消失；肝門脈主干內徑寬度及脾臟縮小者．