甲亢藥物治療

關(guān)于甲亢藥物治療第1頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三甲狀腺毒癥≠甲狀腺功能亢進癥甲狀腺毒癥：指血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。甲亢：甲狀腺腺體本身功能亢進，合成和分泌甲狀腺激素增加導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。第2頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三

甲狀腺素過度生成（甲狀腺性、垂體性、滋養(yǎng)性腫瘤）甲狀腺毒癥

無甲狀腺功能亢進（卵巢甲狀腺腫、甲狀腺炎、醫(yī)源性）第3頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三甲亢的診斷思路

甲亢的診斷思路

甲狀腺毒癥

甲狀腺功能亢進癥

功能診斷：1.繼發(fā)于垂體-TSH瘤2.原發(fā)于甲狀腺

定位診斷：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?0%

多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫

甲狀腺自主性腺瘤第4頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┒拘詮浡约谞钕倌[（Graves病）簡稱GD，又有原發(fā)性甲狀腺腫伴功能亢進、Basedow病等名稱，臨床上80%以上的甲亢都是GD引起的。TSH受體抗體（TRAb），是鑒別甲亢、診斷GD的指標之一。TRAb中包括刺激性（甲狀腺刺激抗體TSAb：是GD的致病性抗體，陽性可以診斷GD，也是判斷GD預(yù)后和停用抗甲狀腺素藥物的指標。但因測定條件復(fù)雜，未能臨床廣泛應(yīng)用。）和抑制性（TSBAb）和甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI）。當臨床表現(xiàn)存在甲狀腺功能亢進的情況下，一般都將TRAb陽性視為TSAb陽性。第5頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三甲亢的一般治療1、禁碘（無碘鹽、禁食海產(chǎn)品）2、高熱量、高蛋白、富維生素膳食3、精神放松、適當休息4、避免重體力勞動第6頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三甲亢的常規(guī)治療抗甲狀腺藥物（ATD）治療（亞洲主要治療方式）：優(yōu)點：1、療效肯定2、不會導(dǎo)致永久性甲減3、方便、經(jīng)濟、使用較安全。缺點：1、療程長2、停藥后復(fù)發(fā)率高3、可伴發(fā)肝損害或粒細胞減少癥等。適應(yīng)癥：1、病情輕，甲狀腺較小2、年齡<20歲，妊婦、年老體弱或合并心肝腎疾病不宜手術(shù)者3、術(shù)前準備4、甲狀腺次全切后復(fù)發(fā)而不宜用碘131治療者5、碘131治療前后的輔助治療。第7頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三放射性碘131治療適應(yīng)癥：1、中度甲亢，年齡>25歲者2、對ATD藥物過敏或長期治療無效，或治療后復(fù)發(fā)者3、合并心、肝、腎等疾病不宜手術(shù)，或手術(shù)后復(fù)發(fā)者4、GD伴高功能結(jié)節(jié)者。禁忌癥：1.活動性突眼2.妊娠第8頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三手術(shù)治療適應(yīng)癥：1、中、重度甲亢，長期服藥無效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長期服藥者2、甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者3、胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者4、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者?？偨Y(jié)：歐亞藥物治療占77%，美國首選碘131.第9頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三常用抗甲狀腺藥物卡比馬唑：甲亢平，進入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巰咪唑：MMI（首選藥物，占97.3%）丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&備孕婦女）后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物第10頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗甲狀腺藥物作用機理抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（Tg）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降

PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉(zhuǎn)變第11頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三開始治療劑量應(yīng)該多少？理論上：開始劑量越大，抑制甲狀腺素合成的作用也越大，反應(yīng)更好證據(jù)：MMI治療3－6周，甲狀腺功能正常率3周6周15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%第12頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三

起始劑量根據(jù)甲亢程度（輕者劑量?。?、WBC高低（偏低者劑量小）、是否懷疑橋本甲亢（懷疑者劑量?。⑼谎鄢潭龋ㄖ卣邉┝啃。?、肝功損害程度（有則劑量?。﹣矶?。第13頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三首選甲巰咪唑(MMI賽治)15~30mg/日因MMI①藥效強：5mg=PTU75mg②順應(yīng)性好：半衰期長，一天一次即可。而PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8h服用③副反應(yīng)?。篜TU易引起小血管炎（可誘發(fā)33% 患者產(chǎn)生ANCA)而MMI很少引起；PTU可引起20~30%的患者轉(zhuǎn)氨酶升高，且可引 起中毒性肝病，肝活檢為片狀肝細胞壞死，與劑量無關(guān)而MMI引起的肝損害與劑量有關(guān)。第14頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗甲狀腺藥（ATD）特點PTUMMI半衰期75min＞4~6h對5’-脫碘酶作用阻止無作用相當劑量的療效達到正常甲功時間月周第15頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三抗甲狀腺藥物治療甲功恢復(fù)正常所需時間治療時間(周)甲功正常病人的百分數(shù)(％)丙基硫氧嘧啶100mg，每日3次(n=17)051015202550100806040200甲巰咪唑10mg，每日3次(n=66)第16頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）

療效比較累積發(fā)生率（病例%）4周8周12周正常甲狀腺功能MMI11/35（31.4）22/35（62.9）27/35（77.1）*PTU5/36（13.9）6/36（16.7）7/36（19.4）藥物性甲減MMI3/35（8.6）9/35（25.7）*11/35（31.4）*PTU000*MMI與PTU比較，P＜0.05Clin

Endocrinol(Oxf),2001,54:385-390第17頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三如何減量甲功下降速度與劑量相關(guān)治療一個月左右，若T3、T4明顯下降，接近正?；蛘?但TSH仍低)，則可適當減量如甲巰咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一個月左右再查甲功，用最小治療量，直至TSH正常。第18頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三不管原來多大劑量，只要TSH正常，就直接減甲巰咪唑至10mg/日，以免引起甲減。甲巰咪唑10mg/日1個月后，若甲功仍正常則再過1月，同時查甲功及TRAb。第19頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三若TRAb正常，TSH有上升趨勢，則減甲巰咪唑至5mg/日，維持1年左右，總療程1.5~2年，停藥前可再減半量2.5mg/日3個月→2.5mgqod3個月，優(yōu)甲樂做相應(yīng)調(diào)整療程越長，緩解率越高，復(fù)發(fā)率越低。浸潤性突眼者長期小劑量維持第20頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三何時加L-T4(優(yōu)甲樂)

有浸潤性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。若甲巰咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出結(jié)果)，而TSH有升高趨勢(最好維持在1~2uIu/ml)，則加優(yōu)甲樂（或優(yōu)甲樂加量）以保持足以抑制TRAb的甲巰咪唑10mg/日。甲巰咪唑5mg/日維持階段，若TSH有上升趨勢，則加優(yōu)甲樂（或優(yōu)甲樂加量）以保證足夠時間的維持量。第21頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三藥物性甲減時如何處理若TSH輕度升高，減甲巰咪唑至10mg/日(不管原來多大劑量)，加優(yōu)甲樂25μg/日若TSH50uIu/ml左右，停甲巰咪唑1周，同時服優(yōu)甲樂50μg/日，1周后甲巰咪唑10mg/日，優(yōu)甲樂25μg/日若TSH100uIu/ml左右或更高，停甲巰咪唑2周左右，同時服優(yōu)甲樂50μg/日，2周后甲巰咪唑10mg/日，優(yōu)甲樂25μg/日以上情況均在一個月后查甲功及TRAb，以調(diào)整劑量第22頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三停藥后1年內(nèi)易復(fù)發(fā)，年輕人約80%，老年人約20%，平均約50%停藥1月后復(fù)查，若甲功正常，則以后每2~3個月復(fù)查一次，直至一年。第23頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三若患者療程不夠，又停藥一段時間，則：1.停藥1月以上，若甲功正常，TRAb陰性，繼續(xù)停藥觀察；若甲功升高和/或TRAb陽性，則相應(yīng)抗甲亢治療。2.停藥不足1月，則繼續(xù)用停藥前劑量，約1月后復(fù)查甲功，繼續(xù)這個療程。第24頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三ATD治療期間應(yīng)密切觀察指標每周一次白細胞總數(shù)及分類計數(shù)WBC+DC(咽痛、發(fā)熱隨時查)初發(fā)病人用藥后2~3月、復(fù)發(fā)病人用藥后2~3周易WBC減少(粒細胞減少)以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1~2周查一次肝功約3周時轉(zhuǎn)氨酶易升高以后可酌減次數(shù)（2~4周）每1個月查一次甲功（必要時2周查一次）第25頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三ATD治療的主要不良反應(yīng)1、白細胞/粒細胞減少癥2、肝損3、血管炎第26頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三白細胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細胞減少（neutropenia)<2.0×109/L

輕度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒細胞缺乏癥（agranulocytosis)重度<0.5×109/L第27頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三發(fā)生率：巴西報告389例中4例,國產(chǎn)他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6%潛伏期：23-60天Cooper等復(fù)習文獻中，50例粒缺平均發(fā)生在1.6±1月只有2例在第4個月突然發(fā)生，無法預(yù)測，這段危險期，即使定期檢測血象也不能及時識別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，>40mg/d較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。粒細胞缺乏癥第28頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三1.白細胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細胞藥多可糾正。2.治療前粒細胞的減少，因Graves甲亢本身皆可以引起粒細胞減少。此類情況使用ATD后，粒細胞不但不會減少，反而會逐漸升高。3.為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個月內(nèi)，每周查白細胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。治療(一)第29頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三治療(二)1.停藥(PTU,MMI)2.抗感染3.細胞集落因子4.丙球5.地米6.對癥粒細胞缺乏第30頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三31ATD致肝損害的臨床表現(xiàn)亞臨床肝損害無癥狀，ATL在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害Cooper報道<0.5%另有報告PTU1%PTU以肝細胞壞死為主MMI以肝細胞或/和膽小管淤膽為主用藥后3個月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長1年后

第31頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三32ATD致肝損害的診斷—用藥前肝功正常，用藥后肝功異常用藥前肝功異常，用藥后進行性加重—排除法:1、臨床及實驗室檢查有肝損害的證據(jù)；2、肝損害在用藥之后發(fā)生；3、無肝炎病毒感染的血清學證據(jù)；4、無導(dǎo)致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等；5、無慢性肝病、未服已知的肝損害藥物；6、停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)；第32頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三33ATD致肝損害的機制機體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達↑→酶↑

第33頁，講稿共38頁，2023年5月2日，星期三