西樂(lè)葆作用機(jī)理課件

塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆)作用機(jī)理疼痛(pain)是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)，是臨床上最常見(jiàn)的癥狀之一會(huì)引起精神、情緒、心血管、呼吸系統(tǒng)等一系列反應(yīng)疼痛

非甾類抗炎藥（NSAIDs）是目前世界上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，在治療急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉癥狀方面取得了極大成功。非甾類抗炎藥（NSAIDs）但這類藥物存在潛在的危險(xiǎn)—嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)和心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這種危險(xiǎn)對(duì)部分患者來(lái)說(shuō)可能是致命的。NSAIDs的作用機(jī)制塞來(lái)昔布：COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布為一種新型選擇性環(huán)氧化酶-2

（COX-2）抑制劑，可有效治療急性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)與關(guān)節(jié)炎。

塞來(lái)昔布作用機(jī)理花生四烯酸塞來(lái)昔布COX-2（-）前列腺素（-）緩解關(guān)節(jié)炎（+）緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（+）保護(hù)胃十二指腸潰瘍（-）研究背景在美國(guó)老年人群中，骨關(guān)節(jié)炎所致的下肢殘疾比其他疾病更為常見(jiàn)。在這些患者中骨關(guān)節(jié)炎所引發(fā)的疼痛是導(dǎo)致患者功能喪失的主要原因。目前，ACR指南推薦對(duì)乙酰氨基酚用于治療輕、中度疼痛和傳統(tǒng)NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑治療中、度重度疼痛。研究目的本研究旨在比較塞來(lái)昔布，萘普生與安慰劑用于髖關(guān)節(jié)炎治療的療效與安全性。塞來(lái)昔布選擇性COX-2抑制劑萘普生傳統(tǒng)NSAIDsVS研究設(shè)計(jì)

1061例髖關(guān)節(jié)炎的患者研究對(duì)象：多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究方法：研究設(shè)計(jì)西樂(lè)葆100mg/d,西樂(lè)葆200mg/d,西樂(lè)葆400mg/d萘普生1000mg/d安慰劑研究分組：評(píng)估應(yīng)用研究藥物治療2、6、12周后對(duì)比基線(停止之前服用的NSAIDs或應(yīng)用的其他治療方法后2-4天)的療效。各組病人治療前基線（基本病情）無(wú)顯著性差異研究結(jié)果-1基于病人與醫(yī)生的整體評(píng)估，及VAS疼痛分級(jí)，與安慰劑組相比，塞來(lái)昔布所有劑量組與萘普生組在3個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均可改善患者骨關(guān)節(jié)炎癥狀。研究結(jié)果-2塞來(lái)昔布組療效呈劑量依賴性。塞來(lái)昔布200mg/d和400mg/d組在疼痛緩解與功能改善方面與萘普生療效相當(dāng)。研究結(jié)果-3基于對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用，與安慰劑組相比，塞來(lái)昔布200mg/d和400mg/d組與萘普生組作用相當(dāng)。與安慰劑組相比，塞來(lái)昔布所有劑量組與萘普生組在所有的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均可顯著緩解疼痛。與安慰劑組相比，塞來(lái)昔布200mg/d和400mg/d組與萘普生組能較好改善關(guān)節(jié)僵直癥狀。此次大型、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明COX-2特異性抑制劑西樂(lè)葆用于髖骨關(guān)節(jié)炎具有安全的臨床療效。西樂(lè)葆200mg/d與標(biāo)準(zhǔn)劑量的非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)。此項(xiàng)研究結(jié)果與西樂(lè)葆用于膝關(guān)節(jié)炎的作用相類似。結(jié)論西樂(lè)葆（200mg/d）與標(biāo)準(zhǔn)劑量（1000mg/d）的非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)。塞來(lái)昔布不影響健康受試者中

阿司匹林的抗血小板作用臨床研究舉例二阿司匹林：非甾類抗炎藥心絞痛阿司匹林對(duì)血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、手術(shù)后的血栓形成等。塞來(lái)昔布與心血管疾病特異性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑的應(yīng)用，有可能增加患冠狀動(dòng)脈疾病病人發(fā)病的危險(xiǎn)。Circulation2001;104:820-825塞來(lái)昔布與

阿司匹林抗血小板作用阿司匹林對(duì)心血管疾病具有預(yù)防作用，現(xiàn)有研究表明塞來(lái)昔布的使用可能增加心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)，那么，塞來(lái)昔布對(duì)阿司匹林作用會(huì)有怎樣的影響呢？臨床研究舉例CelecoxibDoesNotAffectTheAntiplatletActivityofAspirininHealthyVolunteers塞來(lái)昔布不影響健康受試者中阿司匹林的抗血小板作用JClinPharmacol2002;42:1027-1030研究目的研究塞來(lái)昔布對(duì)阿司匹林抗血小板作用的影響研究設(shè)計(jì)研究對(duì)象：16名年齡在18-48歲的健康志愿者研究類型：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)塞來(lái)昔布組(n=8)：受試者接受塞來(lái)昔布(400mg/d)治療4天。第5天，同時(shí)接受阿司匹林325mg，塞來(lái)昔布200mg治療。對(duì)照組(n=8)：受試者接受安慰劑治療4天。第5天，同時(shí)接受阿司匹林325mg，安慰劑治療。研究分組：研究終點(diǎn)：

在第1次接受塞來(lái)昔布或安慰劑及治療第5天的前2小時(shí)和8小時(shí)，測(cè)量ADP，膠原蛋白，花生四烯酸含量。研究設(shè)計(jì)核心結(jié)果-1兩組受試者一般基礎(chǔ)情況數(shù)據(jù)沒(méi)有差別核心結(jié)果-2血清中TxB2濃度測(cè)定：塞來(lái)昔布組血清中TxB2的抑制率與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異核心結(jié)果-3塞來(lái)昔布組ADP導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異ADP導(dǎo)致的PAR測(cè)定：核心結(jié)果-4Collagen導(dǎo)致的PAR測(cè)定：塞來(lái)昔布組Collagen導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異核心結(jié)果-5Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR測(cè)定：塞來(lái)昔布組Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異結(jié)論塞來(lái)昔布不影響阿司匹林抑制血栓素形成的功能塞來(lái)昔布不影響阿司匹林抗ADP、Collagen、Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR的作用塞來(lái)昔布不影響阿司匹林的抗血小板作用塞來(lái)昔布對(duì)比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)臨床研究舉例三

臨床研究舉例Celecoxibversusomeprazoleanddiclofenacinpatientswithosteoarthritisandrheumatoidarthritis(CONDOR):arandomisedtrial塞來(lái)昔布對(duì)比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容比較塞來(lái)昔布與雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)ξ改c道的危害性。并確定一個(gè)全面的胃腸道臨床顯著事件端點(diǎn)研究設(shè)計(jì)：類型隨機(jī)、雙盲臨床研究編號(hào)：ClinicalTNCT00141102研究方法時(shí)間6個(gè)月，雙盲，隨機(jī)實(shí)驗(yàn)測(cè)試陰性患者：帶幽門螺桿菌與年齡在60歲以上的、或18歲以前患胃十二指腸潰瘍者。研究方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按1:1隨機(jī)分成2組。一組服用塞來(lái)昔布，每天2次，一次200mg；一組服用雙氯芬酸，每天2次，一次75mg，外加奧美拉唑20mg，一天一次★由一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)確定一個(gè)有臨床意義的胃腸道危害的上限和下限患者基本情況分布表實(shí)驗(yàn)進(jìn)程圖結(jié)論在塞來(lái)考昔組中0.9%的患者在6個(gè)月的研究時(shí)間達(dá)到了主要的端點(diǎn)（95%CI05–13）在雙氯芬酸+奧美拉唑組38%（29-34）的患者在6個(gè)月的研究時(shí)間達(dá)到了主要的端點(diǎn)（差異性29%，20-38%；p<0.0001塞來(lái)考昔更優(yōu)，危險(xiǎn)比為4.3（26-70）結(jié)論塞來(lái)考昔組比雙氯芬酸+奧美拉唑組haemoglobin的下降病例明顯少（15vs77）50個(gè)患者的haemoglobin濃度低于115g/L（這個(gè)濃度時(shí)主要的定義貧血癥的標(biāo)準(zhǔn)）。塞來(lái)考昔組出現(xiàn)5例（10%），雙氯芬酸+奧美拉唑組出現(xiàn)45例子（90%）。塞來(lái)考昔組不良反應(yīng)明顯小于雙氯芬酸+奧美拉唑組給藥180天治療拐點(diǎn)，治療率會(huì)有明顯提高不良反應(yīng)狀況，塞來(lái)考昔組明顯小于雙氯芬酸+奧美拉唑組討論在不使用抗血小板藥和抗凝血藥的人群中，雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來(lái)考昔組相比，臨床顯著胃腸疾病的發(fā)病率要高四倍。

血紅蛋白下降相關(guān)的胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率，雙氯芬酸和奧美拉唑組顯著高于塞來(lái)考昔組。

對(duì)于無(wú)確切胃腸道損傷的病人，在雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來(lái)考昔組相比，血紅蛋白的下降率會(huì)高出五倍。用非選擇NSAIDs和PPI的共治療要比獨(dú)用COX-2選擇的NSAID更耐藥本研究?jī)r(jià)值直接嚴(yán)格的比較了兩項(xiàng)相關(guān)方法，以減少與NSAID相關(guān)的胃腸危險(xiǎn)使用了一種廣泛地復(fù)合端點(diǎn)，以覆蓋與臨床上相關(guān)的胃腸檢測(cè)的很多面，包括從由于血紅蛋白下降而停止治療到由于并發(fā)癥而入院發(fā)現(xiàn)將影響臨床應(yīng)用，因?yàn)檫@表明與NSAID使用相關(guān)的血紅蛋白降低在臨床上的重要性，即使病人沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的臨床疾病研究缺陷一不包括病人使用阿司匹林的情況。盡管這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)排除了阿司匹林對(duì)胃腸粘膜的影響，但是我們的結(jié)果不能推測(cè)病人服用阿司匹林后的心血管危險(xiǎn)，建議病人選擇治療方法。研究缺陷二有關(guān)推測(cè)的胃腸道隱血的判定結(jié)果，是個(gè)排除診斷而非直接證實(shí)的。因此，不能確切的說(shuō)出血點(diǎn)就是胃腸道。但是，因?yàn)槭褂昧送茰y(cè)判定，所以相信有關(guān)胃腸道隱血的推測(cè)的錯(cuò)分需要平等的分配給兩組。當(dāng)排除了只比較原始端點(diǎn)的另外組分的缺陷，治療組的顯著差異仍然有，而且利于塞來(lái)考昔（p=0.0035）研究缺陷三在評(píng)估治療組間的心血管結(jié)果的差別上，設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)研究缺陷四