成藥性類藥性質(zhì)

成藥性類藥性質(zhì)第1頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述

新藥創(chuàng)制過程:將非藥的活性化合物向成藥轉(zhuǎn)化，滿足安全、有效、穩(wěn)定和質(zhì)量可控的要求。生物學:活性評價模型和評價方法化學:發(fā)現(xiàn)苗頭化合物(hit)和(或)先導化合物(lead)，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，確定一批有成藥前景的物質(zhì)，即候選藥物(drugcandidate)按照藥政法規(guī)對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究，經(jīng)審批后進入臨床I期、II期和III期研究，最終經(jīng)批準上市應用

這是一條研究開發(fā)鏈,確定候選藥物是個重要環(huán)節(jié)第2頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月民間醫(yī)學偶然發(fā)現(xiàn)生物測定發(fā)現(xiàn)新靶標確認新靶標發(fā)現(xiàn)苗頭物確認先導物優(yōu)化先導物確定候選物研究階段1980年代以來的主要模式原料藥試驗制劑學試驗藥效學試驗藥動力學試驗安全性試驗

I期臨床

II期臨床

III期臨床上市開發(fā)階段新藥研究與開發(fā)過程第3頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月新藥研發(fā)各個環(huán)節(jié)的價值貢獻度先導物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化約占價值鏈10%,時程約3-5年,但決定了后面90%的命運第4頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)化先導物并確定候選藥物對于新藥創(chuàng)制的成敗至關重要;候選藥物的質(zhì)量取決于先導物的優(yōu)劣和優(yōu)化準則，發(fā)現(xiàn)和確定高質(zhì)量先導物是重要的起點。第5頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1.從苗頭化合物到先導物苗頭化合物(hit):對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)途徑:理性設計(基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機制的分子設計)隨機篩選(天然產(chǎn)物和高通量篩選化合物庫)基于片段的篩選(儀器分析和分子模擬相結(jié)合的技術(shù))

HajdukPJ．etal.NatRevDrugDiscov，2007，6：211—219．SiegalG．etal.DrugDiscovToday，2007，12：1032—1039第6頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月苗頭化合物未必都能進入研究階段，因為固有的缺陷不能發(fā)展成先導物活性表現(xiàn)為非特異作用藥代動力學不合理物化性質(zhì)差毒副作用大作用機制不明確第7頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月苗頭向先導物的過渡，是趨于類藥、成藥的過程。最常見的方法電子等排置換原子、基團或片段第8頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.先導物的標準先導物無統(tǒng)一的標準，不同的藥物類別標準不同，普遍認可的標準--類藥特征(drug-like)，反映在藥效學、藥代和理化性質(zhì)上應達到一定的要求。1).藥效學--活性活性強度一般在1.0μmol·L-1(酶)～0.1μmol·L-1(受體)范圍存在劑量(濃度)和活性的相關性第9頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).藥代動力學性質(zhì)--達到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞10％消除半衰期(t1/2)＞30min與CYP450結(jié)合：低在治療窗口下，無毒性對人肝微粒體的清除率＜

23μL·min-1·mg-1分布容積Vd＞0.5L·kg-1與血漿蛋白的結(jié)合率＜

99.5％5-10倍的治療劑量下，無三致作用第10頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3).物理化學性質(zhì)相對分子質(zhì)量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系數(shù)clogP或分布系數(shù)logD0～3.0。第11頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月4).化學結(jié)構(gòu)一般含脂肪或芳香環(huán)數(shù)1～5個可旋轉(zhuǎn)的柔性鍵2~15個氫鍵給體不超過2個氫鍵接受體不多于8個偏離這些結(jié)構(gòu)因素,不能保障良好的藥效、藥代和物化性質(zhì)。先導化合物的結(jié)構(gòu)及其類型還應有新穎性，能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識產(chǎn)權(quán)。第12頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月由苗頭物發(fā)展成先導物的性質(zhì)變化參數(shù)苗頭物均值先導物均值增量分子量174.1382.8207.7氫鍵給體1.71.70氫鍵接受體2.95.62.7非氫原子數(shù)12.828.515.7增量大第13頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月成藥性研究則是初步判斷化合物是否具有開發(fā)為藥物潛能的過程的研究。至少目前成藥性是針對小分子化藥來說的。t在研發(fā)早期通過體外藥理篩選出一系列有活性的化合物后，盡早評價其成藥性可以提高成功率、降低成本。成藥性評價包括：1）分子的結(jié)構(gòu)特征：氫鍵結(jié)合、PSA(polarsurfacearea,極性表面積小于140)、親脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原則就是其中的一部分2）理化性質(zhì)：溶解度、通透性、化學穩(wěn)定性3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遺傳毒性，等第14頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導的標準第15頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導的標準第16頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月先導物的質(zhì)量判斷與保障1).先導物應有較大的化學空間進行優(yōu)化先導物僅以活性強度作為指標，忽視其他因素不利于新藥研發(fā)相對分子質(zhì)量大的先導物與靶標的結(jié)合力強，活性一般高于低分子量的化合物結(jié)構(gòu)中往往有“冗余”的原子或基團，不利吸收、過膜和代謝等過多的原子減小了化學修飾空間，難以添加更有益的基團。單憑活性強度不能作為確定先導物的唯一標準，以避免錯誤的導向。第17頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3.先導物的優(yōu)化優(yōu)化目的將有活性的化合物轉(zhuǎn)化成藥物、將非藥演化成候選藥物的過程通過藥物化學方法將臨床對藥物的要求體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造中，使藥物的安全性、藥效學、藥動學、代謝穩(wěn)定性和藥學(物理化學)等性質(zhì)同步地構(gòu)建于一個分子之中優(yōu)化是在多維空間中通往候選藥物的分子操作。第18頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)化的內(nèi)容1).提高化合物對靶標分子的選擇性或特異性研發(fā)雙(或多)靶標化合物，不僅對雙靶標有選擇性，而且作用強度應相近或匹配。是否對同源靶蛋白或蛋白亞型有作用，由于同源蛋白之間的結(jié)構(gòu)與功能有相似性，往往因選擇性不強，導致產(chǎn)生不良反應2).用細胞或功能性試驗評價活性強度第19頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3).提高化合物的代謝穩(wěn)定性細胞色素P450試驗:是否是重要CYP亞型的底物、誘導劑或抑制劑;肝微粒體和肝細胞溫孵試驗:評價代謝類型和速率。4).整體動物的藥動力學試驗

對于有可能成為候選藥物的分子進行初步藥代動力學試驗，用大鼠或犬評價口服生物利用度、化合物在血漿中濃度和時間的關系、消除半衰期和清除率等。第20頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月

組合化學和高通量篩選(HTS)所得的化合物，往往忽略分子的成藥性，即使發(fā)現(xiàn)了高活性化合物，卻也會因藥代或物化性質(zhì)等缺陷而無研發(fā)前途。機算輔助藥物設計及虛似篩選僅是一種工具,準確性、可靠性尚有不足。第21頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月5).運用藥物化學知識指導優(yōu)化設計

整合各種生物學方法的試驗結(jié)果，達到對藥效強度和選擇性、藥代(ADME)的合理配置，以判斷受試化合物是否在一定的時間內(nèi)在作用部位達到足夠的藥物濃度，確保產(chǎn)生藥效作用。第22頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月6).改善溶解性和化學穩(wěn)定性在分子的非藥效團部位引入溶解性基團，消除化學不穩(wěn)定原子或基團。根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂一水分配性7).確保候選藥物的安全性在高于藥理有效濃度(或劑量)下試驗化合物的不良反應或毒性，進行細胞毒試驗和對心肌hERG鉀通道抑制試驗等。第23頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月由先導物發(fā)展成藥物的性質(zhì)變化參數(shù)先導物均值成藥后均值增量分子量272.0314.042.0氫鍵給體0.80.80氫鍵接受體2.22.50.3ClogP1.92.40.5非氫原子數(shù)19223增量小第24頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月4.候選藥物的確定與開發(fā)藥效學(強度和選擇性)原則上強于或不弱于臨床應用的同類藥物;對大鼠、犬或靈長類動物有適宜藥代動力學，如:口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的藥物較少進入中樞系統(tǒng)，反之亦然），適宜的半衰期，較低的血漿蛋白結(jié)合率，與細胞色素P450無相互作用（不是CYP的底物、抑制劑或誘導劑等）；第25頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月良好的物理化學性質(zhì)，如:水溶性、離解性、分配性、化學穩(wěn)定性和多晶性等，這些是影響藥代動力學、生物藥劑學與制劑質(zhì)量的因素。安全性預試驗，如致突變和致畸試驗，圍產(chǎn)期毒性試驗、對心肌hERG鉀通道的抑制試驗、用大鼠和（或）犬作一段時間（如一個月）的多劑量的耐受性和蓄積性試驗觀察。這些試驗中任何一項出現(xiàn)問題，應終止開發(fā)。第26頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇多個候選藥物，避免單打一候選藥物的開發(fā)有很強的時效性，為防止首先開發(fā)的化合物夭折而貽誤時間，往往同時有后續(xù)跟進的藥物（back-upcandidate）。后續(xù)藥物一般與首選藥物的結(jié)構(gòu)類似，作用機制相同。后續(xù)藥物的跟隨開發(fā)到什么程度，取決于首選候選藥物的命運。第27頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月成藥性：候選藥物的成藥性定義：具有足以使活性化合物能夠進入臨床I期試驗的ADME性質(zhì)和安全性質(zhì)(Lipinski)。類藥性是對苗頭或先導物的要求；成藥性是對先導物優(yōu)化和候選藥物的目標。先導物候選藥物優(yōu)化類藥性成藥性第28頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物分子：宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一藥物與機體的相互作用:機體對藥物的處置和藥物對機體的作用機體對藥物的處置:遵循一般規(guī)律,具有共性特征,即分子的整體和宏觀性質(zhì)影響藥代動力學行為。藥物對機體的作用:藥物分子的個性表現(xiàn),受制于藥物分子中特定的原子或基團與靶標分子在三維空間的結(jié)合,這種微觀結(jié)構(gòu)就是藥效團。藥物分子可視作宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)的集合,統(tǒng)一在分子的整體結(jié)構(gòu)之中,宏觀性質(zhì)決定藥代和物化性質(zhì),微觀結(jié)構(gòu)決定藥理作用。第29頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月例：分子設計的技巧在于整合宏觀、微觀成最佳配置微觀：“1S，3R二羥基戊酸；宏觀：分子骨架-疏水腔作用，理化性質(zhì)第30頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物的宏觀性質(zhì):相對分子量--影響先導物成藥性的重要參數(shù)相對分子質(zhì)量大的化合物,功能基團多,增加了與受體結(jié)合的機會和強度相對分子質(zhì)量大,不利于藥物的過膜和吸收。相對分子質(zhì)量大的化合物可能含有易被代謝的基團和毒性基團,不適宜作先導物。包括相對分子質(zhì)量、溶解性、脂溶性和極性表面積等第31頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月分析了1985～2000年間研發(fā)的候選藥物在臨床I、II、III期和注冊申請的藥物,并與上市的594個口服藥物比較,結(jié)果表明:上市藥物的相對分子質(zhì)量主要分布在200～450;處于I期的藥物其相對分子質(zhì)量分布是雜亂的,而且相對分子質(zhì)量高的藥物出現(xiàn)頻率較大;臨床每個階段被終止藥物的相對分子質(zhì)量都高于進入下一階段試驗藥物的相對分子質(zhì)量。相對分子質(zhì)量大的化合物成藥的概率低。

WenlockMC.Etal.JMedChem,2003,46:1250-1256第32頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月水溶解性

難溶物質(zhì)與分子有較強的親脂性和疏水性相關,容易發(fā)生聚集作用,形成聚集體(aggregate)。聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用,出現(xiàn)假陽性;水溶解性是口服吸收的前提,是藥物穿透細胞膜的必要條件。溶解度數(shù)據(jù)在估計體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等臨床前試驗的參數(shù)中有十分重要的意義。第33頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影響藥效團結(jié)合的邊鏈處引入溶解性基團,以改善藥代、增加藥效。6位引入親水性基團，不影響與激酶活性中心的結(jié)合，增加水溶性第34頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月脂溶性對藥物的生物藥劑學、藥代動力學和藥效學均有貢獻藥劑學:影響藥物分子在劑型中的溶出和分散度以及制劑的穩(wěn)定性藥動學:影響過膜性,與血漿蛋白的結(jié)合能力,組織分布,穿越血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等藥效學:

親脂性基團或片段參與受體的親脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促進藥物與靶標的結(jié)合第35頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月生物膜的脂質(zhì)性質(zhì),要求藥物分子有一定的親脂性,以保障穿越細胞膜;但又應有足夠的親水性以確保藥物分子在水相中的分配第36頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月極性表面積(polarsurfacearea,PSA):分子中極性原子表面之總和,極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。通常與藥物的吸收和過膜(小腸和血腦屏障等)過程相關聯(lián),表面積越大,極性越大。統(tǒng)計學分析1590個II期以上臨床研究的口服非CNS藥物,PSA最高閾值為120?2,其中,50～80?2

出現(xiàn)的最多。超過120?2

的藥物難以吸收。第37頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物分子的微觀結(jié)構(gòu):與靶標活性部位結(jié)合的特異性原子、基團或片段藥物呈現(xiàn)藥理作用,是同機體的靶標發(fā)生特異性結(jié)合,進而引發(fā)生物物理和(或)生物化學變化的結(jié)果。生物大分子的化學組成不同,有不同的三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象,與配體的結(jié)合部位也不同。藥物分子并非所有的原子與靶標結(jié)合,與某些位點結(jié)合是啟動或呈現(xiàn)活性的原動力。藥物的藥理作用是個性表現(xiàn)，由微觀結(jié)構(gòu)所決定第38頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR抑制劑艾羅替尼(erlotinib)喹唑啉環(huán)上的N1和N3作為氫鍵接受體,分別與Met769和Thr766形成氫鍵,固定于活性部位,4位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用,這三個結(jié)合位點是產(chǎn)生抑制作用的基本要素。木黃素雖然是黃酮類化合物,但與該EGFR激酶以相似的模式結(jié)合。木黃素與艾羅替尼同EGFR激酶對接的比較.紫色為染料木黃素,綠色為艾羅替尼藥效團與受體的某些位點結(jié)合是呈現(xiàn)活性的原動力第39頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月保持的微觀結(jié)構(gòu)特征是疏水的芳環(huán)、經(jīng)3～4個原子單元與叔氮原子相連,微觀結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了與阿片受體結(jié)合的藥效團,

是啟動鎮(zhèn)痛作用的載體第40頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3.先導物的優(yōu)化是對分子的物化性質(zhì)、藥代和藥效的綜合修飾微觀結(jié)構(gòu)決定了藥效強度和選擇性;分子的整體性質(zhì)影響體內(nèi)的藥代行為和制劑質(zhì)量,影響效力的發(fā)揮。這是一個由多維因素構(gòu)成的空間。第41頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月三、骨架變換骨架—藥效團的支撐藥效團離散斷續(xù)，骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征藥效團依附于骨架保持藥效團，變換骨架，依據(jù)是受體的柔性和可塑性；新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性第42頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1.骨架變換的三個層次以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu)以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導向變換骨架結(jié)構(gòu)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式變換骨架結(jié)構(gòu)第43頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1)以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu)藥效團為堿性氮及二個芳環(huán)，芳環(huán)的置換包含了藥效團的等排變換，也體現(xiàn)了分子骨架的變化第44頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑

骨架：環(huán)己烯、二氫吡喃、環(huán)戊烷藥效團：羧基、堿性氮(胍基或氨基)、甲基的相對位置相同第45頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月HMG-CoAInhibitor二羥基戊酸通過二個碳原子與一疏水片斷結(jié)合，這二個片斷既是藥效團又形成分子的整體。第46頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2)優(yōu)勢結(jié)構(gòu)優(yōu)勢結(jié)構(gòu)：某一結(jié)構(gòu)骨架可構(gòu)成對多種受體相結(jié)合的配體分子臨床半數(shù)以上藥物的骨架結(jié)構(gòu)集中于32種結(jié)構(gòu)片斷激酶抑制劑常摸擬ATP的結(jié)構(gòu)，通過與酶的活性部位結(jié)合發(fā)揮抑制作用。第47頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月激酶抑制劑的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位第48頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3)骨架遷越(Scaffoldhopping)骨架遷越:

用機算機方法在數(shù)據(jù)庫中尋找或用類似物設計方法尋找仍能保持活性的分子骨架。目的：改變物理性質(zhì)，如增加藥物的溶解度：將親脂性的骨架用極性骨架替換。改變藥物的穩(wěn)定性：調(diào)整骨架親水-親脂的相對程度。提高藥物的穩(wěn)定性：將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定的低毒性骨架替換。第49頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月改善藥代動力學性質(zhì)：藥物的毒性或不良反應有時是因骨架結(jié)構(gòu)所致，例如吡啶和咪唑為骨架的藥物常與細胞色素P450結(jié)合，呈現(xiàn)不良反應等。降低分子的柔性：一些活性分子的柔性鍵過多，構(gòu)象的多樣性導致與受體的親和力降低。減少柔性鍵或用剛性骨架替換，可提高與受體的結(jié)合力，改善藥代動力學行為。提高對受體的親和力：有的骨架參與同受體的結(jié)合。改變骨架可以提高對受體的親和力。獲得專利保護。第50頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月a.5-HT重攝取選擇性抑制劑藥效團：二個芳環(huán)適宜距離處有一個二級胺骨架及其取代基有很大的變通性第51頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月b.多巴胺受體激動劑第52頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月c.水楊酸與喹唑啉環(huán)的骨架變換第53頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月辣椒素受體1(VR1)拮抗劑非阿片類鎮(zhèn)痛藥第54頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR抑制劑形成分子內(nèi)氫鍵，二個氧原子作為氫鍵受體，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基與酶開口處氨基酸可發(fā)生邁克爾加成，活性增加第55頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月d.鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受體抑制劑第56頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月e.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑第57頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月f.H3受體拮抗劑—治療肥胖癥和認知障礙第58頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月g.緩激肽受體B1(KB1)拮抗劑治療慢性炎癥和鎮(zhèn)痛第59頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月四、模擬創(chuàng)新藥物(follow-ondrug):首創(chuàng)性藥物(pioneeringdrug):作用于新靶點、新的作用環(huán)節(jié)和新的機制的新化合物實體(newchemicalentites),由生物學驅(qū)動。模擬創(chuàng)新藥物:靶點已知、靶點結(jié)構(gòu)大都明確、有已知化合物或藥物作參考，可利用靶點結(jié)構(gòu)或藥效團設計的藥物,以化學作為驅(qū)動研究。第60頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月表首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的比較內(nèi)容首創(chuàng)性藥物模擬創(chuàng)新藥物研制藥物的目標唯一、領先超越、跟進靶標全新、未知已知靶標結(jié)構(gòu)未知已知配體或活性分子無有藥效團無有化學空間大局限投入大相對較小市場競爭暫時無激烈風險性大相對較小第61頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物模擬創(chuàng)新的必要性模擬創(chuàng)新策略，具可能性、必要性和現(xiàn)實性各國至少投入一半或更多資源實施該策略1).首創(chuàng)藥物具有巨大的結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間為了占據(jù)市場，未對首創(chuàng)藥物作充分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,從而在藥效、藥代、選擇性或物化性質(zhì)有待進一步提高和完善第62頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).路徑清晰、成功率高靶標和作用機制明確，可利用基于受體或基于藥效團的分子設計，投入較少、風險較低、成功率較高。3).克服化療藥物的耐藥性模擬性改構(gòu)藥常可克服首創(chuàng)藥的耐藥性。4).知識產(chǎn)權(quán)的需要第63頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2.模擬創(chuàng)新的基礎—骨架和藥效團保持藥效團，變換結(jié)構(gòu)骨架；或變換骨架上的某些原子或基團保持藥效團不變，保障和維系了特定的藥理活性;變換分子骨架，賦予了分子新的性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥效;新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性，具自主知識產(chǎn)權(quán)。

模擬創(chuàng)新分子設計的主要方法:

骨架變換(電子等排、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)、骨架遷越)第64頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1).以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu)電子等排—分子設計的經(jīng)典方法，包括：原子、基團和環(huán)系間的變換第65頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月咪唑環(huán)用取代呋喃或取代噻吩替換，適當調(diào)整側(cè)鏈取代基，模擬創(chuàng)新藥的作用超越了首創(chuàng)藥第66頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2)以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導向變換骨架結(jié)構(gòu)第67頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式進行骨架遷越鈉--葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)抑制劑，抗糖尿病第68頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月第69頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月5HT2c受體激動劑，減肥藥，因使心臟瓣膜發(fā)生變形而上市一年后終止使用。原因：同時激動5HT2B受體。構(gòu)象限制物，選擇性大大提高，未見心臟瓣膜發(fā)生變形,FDA已受理其上市申請。第70頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月五、雙(多)靶標藥物雙靶標作用的優(yōu)勢同時干擾二個或多個環(huán)節(jié),可提高療效至少對10個受體亞型的拮抗作用達nmol/L,最初被貶為“賴藥”，卻是世界銷量領先的抗精神病藥。第71頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物組合實現(xiàn)多靶標作用第72頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2.雙靶標藥物的分類1).兩個受體的調(diào)節(jié)劑GPCR結(jié)構(gòu)、生化功能、物化性質(zhì)上的相似性，較易實現(xiàn)GPCR雙靶標藥物的設計;可以是雙激動劑、雙拮抗劑，或一個是激動劑，一個是拮抗劑;雙刃劍，注意發(fā)生非選擇性結(jié)合。第73頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).兩個酶的抑制劑兩個酶的抑制劑是常見的策略a.可是級聯(lián)反應中上下游的兩個酶，如：抗炎、抗過敏及抗哮喘藥的靶標環(huán)氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等,均起源于花生四烯酸氧化代謝級聯(lián)反應中不同酶系，產(chǎn)物為炎癥和過敏物質(zhì)。同時抑制兩種酶有利于提高療效。第74頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月b.酶的不同亞型,在受體—酪氨酸蛋白激酶中最常見第75頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3).同時作用于受體和酶的雙功能分子設計依據(jù)--酶和受體活性中心的結(jié)構(gòu)相似第76頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月4).同時作用于受體和轉(zhuǎn)運蛋白或離子通道內(nèi)源性物質(zhì)的受體及其轉(zhuǎn)運蛋白常是研發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的靶標兼具α、β1-腎上腺素能受體拮抗作用和鈣通道拮抗作用片段，抗高血壓第77頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3.雙靶標藥物的設計方法1).連接型雙靶標分子用不同長度的連接基(L)將二個藥物分子(A和B)連接二個分子缺少共同的藥效團，保留了原分子的全部結(jié)構(gòu)特征連接基可化學或代謝酶降解，分解出A、B二個藥物分別作用于A、B,要求A、B的活性強度與藥代性質(zhì)相同或接近A--L--B

A+B+(L)第78頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月釋放NO的非甾體抗炎藥第79頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于二個藥物單用第80頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月核苷類和非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶雙重抑制劑作用于同一靶標的兩個不同位點，非裂解型雙靶標分子;核苷類作用于酶活性中心，非核苷類作用于酶的變構(gòu)位點第81頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月烷化劑與EGFR激酶抑制劑的結(jié)合第82頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月2).融合型分子二個先導分子的藥效團有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分子中第83頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月5HT1A受體拮抗劑和5HT重攝取抑制劑融合保持了藥效團；節(jié)省相當大的結(jié)構(gòu)片段；雙靶點抑制作用。第84頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月5-脂氧酶抑制劑和H1受體拮抗劑融合—治療過敏性哮喘組胺和白三烯是引起過敏和炎癥的重要介質(zhì)，阻斷組胺并阻止白三烯生成的雙重抑制劑，是研發(fā)新型抗過敏性哮喘的兩個環(huán)節(jié)第85頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制ACE,NEP—抗高血壓和心肌梗死雙重作用ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶NEP:中性內(nèi)肽酶第86頁，課件共97頁，創(chuàng)作于2023年2月3).