2023肝切除術(shù)前肝儲備功能的評估方法

2023肝切除術(shù)前肝儲備功能的評估方法肝臟是人體維持生命活動的重要器官之一，是人體最大的消化腺體，是新陳代謝最旺盛的器官，擔(dān)負(fù)著極其重要而復(fù)雜的功能，如：合成與貯存、分泌膽汁、解毒、防御、造血功能等。肝臟儲備功能是評估肝臟潛力大小的指標(biāo)，反映了肝臟對機(jī)體內(nèi)外環(huán)境失衡時的代償能力。肝臟區(qū)別于其他器官，最突出的特點是其強(qiáng)大的再生能力，正常肝臟可耐受切除70%,而不出現(xiàn)明顯的生理功能紊亂，這為部分肝切除術(shù)治療肝臟疾病提供了無限的可能性。對于不同肝功能分級的患者，能否行肝切除手術(shù)及手術(shù)方式的選擇各有不同[1],手術(shù)前對患者肝臟儲備功能及肝癌可切除性進(jìn)行正確評估，有助于術(shù)中準(zhǔn)確把握切肝量，降低肝切除術(shù)后肝功能衰竭(PHLF)的發(fā)生率。當(dāng)前,肝臟手術(shù)的術(shù)前評估方法種類繁多，包含了常規(guī)生化檢查、臨床評分系統(tǒng)、影像學(xué)檢查結(jié)合三維重建技術(shù)、動態(tài)肝功能等，本文將綜述現(xiàn)有臨床常用的術(shù)前評估方法的優(yōu)缺點。1常規(guī)生化檢查常規(guī)血清學(xué)生化檢查,是認(rèn)知肝功能最簡單、常用、經(jīng)濟(jì)的評估手段。不同的血清學(xué)指標(biāo)可從不同角度反映肝臟功能。目前，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的影響下,聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)評估肝功能的應(yīng)用顯得更為重要。慮到肝臟各區(qū)域功能的不均一性,ICG-R15對肝功能的評估也有所差異。白蛋白-口引口朵菁綠評估系統(tǒng)(ALICE)是肝硬化和肝細(xì)胞癌患者的分級系統(tǒng)，它結(jié)合了血清Alb水平和ICG-R15值，公式為：0.663xIog10(ICG-R15［%］)-0.0718xAlb(g/L)o有研究［44］證實，ALICE能夠預(yù)測肝細(xì)胞癌肝切除患者的PHLF和病死率這也在膽道癌患者中得到驗證。4.2 核素肝功能檢查99得m標(biāo)記的半乳糖基人血清白蛋白(99Tcm-GSA)顯像GSA是一種去唾液酸糖蛋白類似物，可與肝細(xì)胞中的特異性受體相結(jié)合,在肝臟中滯留約30min,靜脈注射后,利用y相機(jī)并通過平面動態(tài)核素顯像計算該物質(zhì)在肝臟中的攝取和血液清除率，從而對肝臟儲備功能做出評估。有研究者［45］將99Tcm-GSA顯像與SPECT/CT相結(jié)合用于評估剩余肝臟體積的儲備功能，可以很好地預(yù)測PHLF等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及ALPPS的術(shù)后評估［46］。Tokorodani等［47］利用該方法計算出肝臟的平均攝取率(SUVmean),并提出SUVmean>6.7能準(zhǔn)確預(yù)測嚴(yán)重肝纖維化。此外，有研究［48］發(fā)現(xiàn)，由于GSA僅可被肝細(xì)胞吸收而不受血清膽紅素水平的影響，因此GSA可用于合并膽管病變或膽汁淤積患者的肝功能評估及PHLF預(yù)測，可惜的是，GSA的獲取困難限制了該技術(shù)的發(fā)展。4.2.299Tcm-甲溪苯寧肝膽顯像(HBS)亞氨基二乙酸(IDA)的吸收、排泄、不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的特性與ICG類似。甲溪苯寧是最具有肝臟特異性的IDA衍生物，可被肝臟特異性蛋白所攝?。?9］,且具有較高的肝臟攝取率，受膽紅素影響小、經(jīng)腎臟排泄少，這決定了它可以成為一種理想的肝功能評估方法［50］。靜脈注射99Tcm-甲澳苯寧后，通過動態(tài)閃爍成像計算出肝臟的相對攝取比率并以體表面積進(jìn)行校正,結(jié)合SPECT/CT可對肝臟各節(jié)段功能進(jìn)行精準(zhǔn)評估。HBS優(yōu)勢在于可行肝臟整體及局部功能評估、可結(jié)合SPECT/CT行體積評估，考慮到了肝功能的不均勻性。然而Gupta等［51］提出，高膽紅素血癥與低Alb血癥對HBS準(zhǔn)確性的影響仍需更多的臨床研究去探討。5人工智能評估近年來，人工智能在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域飛速發(fā)展，契合精準(zhǔn)外科發(fā)展理念,智能影像組學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)是目前研究熱點。智能影像組學(xué)2012年荷蘭學(xué)者Lambin［52］第一次提出影像組學(xué)的概念,即從大量的影像學(xué)圖像中采集相關(guān)影像學(xué)特征，利用自動化特征數(shù)據(jù)提取算法，將其與臨床數(shù)據(jù)、基因數(shù)據(jù)相對比，挖掘出高度代表性的影像組學(xué)特征，從而對肝癌的病理分級及分型、分化程度、預(yù)后預(yù)測等作出定量評估，其評估流程主要包括圖像采集、圖像分割、特征提取、數(shù)據(jù)分析、模型構(gòu)建等步驟。傳統(tǒng)的影像學(xué)診斷依靠影像醫(yī)師的臨床經(jīng)驗及鑒別能力，智能影像組學(xué)可提高臨床醫(yī)師的工作效率，其診斷準(zhǔn)確性甚至可優(yōu)于影像醫(yī)師［53］。Chen等［54］基于影像組學(xué)構(gòu)建的肝細(xì)胞癌分化程度預(yù)測模型具有較高的預(yù)測價值。Yang等［55］利用影像組學(xué)對肝細(xì)胞癌患者微血管侵犯的風(fēng)險進(jìn)行了準(zhǔn)確的術(shù)前評估，人工智能可識別圖像中人肉眼無法識別的多種信息，因此對于患者的預(yù)后有更高精度的預(yù)測［56］。然而，圖像采集、數(shù)據(jù)處理及分享等方面尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，限制了該技術(shù)的發(fā)展，未來仍需更多的多中心實驗去加以探索。機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)基于人工智能的機(jī)器學(xué)習(xí)是將人體大腦的思考能力賦予計算機(jī)，并利用其龐大的數(shù)據(jù)處理能力，發(fā)掘疾病與臨床數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，從而幫助臨床醫(yī)師提高工作效率［57］。深度學(xué)習(xí)是當(dāng)前最熱的機(jī)器學(xué)習(xí)分支之一［58］,卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是深度學(xué)習(xí)模型最重要的算法之一［59］,近年來不乏有研究者利用3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對肝臟及肝臟腫瘤成功進(jìn)行了精準(zhǔn)分割，對于肝癌的診斷和治療具有重要的指導(dǎo)作用。除此之外,深度學(xué)習(xí)還被廣范用于肝纖維化分期、優(yōu)化影像學(xué)診斷、腫瘤分級、肝癌早期診斷等研究中。未來，隨著人工智能的發(fā)展，期待可以出現(xiàn)人工智能主導(dǎo)的“一站式"肝癌診療系統(tǒng)。6總結(jié)與展望如何準(zhǔn)確、全面的評估肝臟整體及局部的儲備功能，是肝臟手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的重中之重。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的影響下，對肝臟細(xì)致入微的評估，關(guān)乎患者手術(shù)的成功與否及生存獲益，而降低PHLF的發(fā)生率，是肝臟手術(shù)治療的直接目標(biāo)。肝功能評價方法百花齊放，各有利弊，將多種檢查方法相結(jié)合，取長補(bǔ)短，是目前肝功能評估最行之有效的策略。目前臨床常用Child-Pugh評分來選擇手術(shù)患者，結(jié)合動態(tài)肝功能測量、影像學(xué)分析、常規(guī)生化檢查來進(jìn)行手術(shù)決策，隨著新興人工智能的引入，肝功能評價體系將朝著更加精準(zhǔn)化、智能化、個性化的方向發(fā)展。白蛋白(Alb)與血清前白蛋白(PA)二者主要由肝臟合成，均可一定程度反映肝臟的合成功能，但又各有差異。Alb半衰期較長，3~4周，這就意味著臨床血清學(xué)測得的Alb水平所反映的肝功能具有滯后性，Alb的減少還與眾多其他因素相關(guān)，如：肝細(xì)胞本身病變、氨基酸供應(yīng)缺乏、蛋白消耗增加、胃腸道丟失等，這些因素降低TAIb對肝功能儲備反映的敏感性。相比較而言，PA半衰期短，僅約1.9天［2］,對于反映肝合成功能，具有更高的敏感性，且有研究［3］提出，動態(tài)觀察PA對肝病預(yù)后的判斷有重要價值但仍存在許多影響PA的因素，如創(chuàng)傷、感染、膽道疾患、肝膿腫等。膽紅素膽紅素反映了肝細(xì)胞的攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化和排泄功能，既是肝細(xì)胞損傷也是肝功能的指標(biāo)，分為結(jié)合膽紅素與非結(jié)合膽紅素，單純前者升高多見于膽道梗阻性疾病，單純后者升高多見于溶血性疾病，二者均明顯高于正常值則提示肝細(xì)胞性黃疸?？梢姡懠t素反映肝功能的準(zhǔn)確性受到溶血、膽道梗阻等因素的影響。透明質(zhì)酸透明質(zhì)酸本質(zhì)是由肝組織間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的黏多糖，在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞可降解為乙酸和乳酸，有肝臟疾患尤其是肝硬化的患者，血清透明質(zhì)酸明顯升高,與肝損傷的程度具有明顯的相關(guān)性。因此，血清中透明質(zhì)酸的水平，反映了肝內(nèi)皮細(xì)胞的功能，尤其對診斷肝纖維化程度和肝硬化程度有較高的臨床意義。血清透明質(zhì)酸的正常值<120.0ng/mL[4],有學(xué)者提出血清透明質(zhì)酸水平值大于400ng/mL作為肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)。Wang等[5]研究中將透明質(zhì)酸與磁共振相結(jié)合的成像技術(shù)HA-Target-Cy5.5-DOTA-Gd(HTCDGd),可用于肝纖維化的準(zhǔn)確分期。IV型膠原7SIV型膠原是一種基底膜蛋白，位于肝竇周圍，是基底膜的免疫組織化學(xué)標(biāo)志。在正常肝臟中，竇沒有基底膜，然而，當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化時，出現(xiàn)毛細(xì)血管化，基底膜出現(xiàn),基底膜中IV型膠原7S在血液中開始升高。Ishii等⑹對其的研究發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后肝功能的長期恢復(fù),術(shù)前IV型膠原7S<6ng/mL組的恢復(fù)時間明顯短于術(shù)前IV型膠原7S>6ng/mL組，術(shù)前IV型膠原7S是預(yù)測術(shù)后早期發(fā)生PHLF及影響術(shù)后肝功能恢復(fù)的獨立危險因素。因此，術(shù)前IV型膠原可用于預(yù)測不同亞群肝切除術(shù)患者的早期肝衰竭和術(shù)后肝功能的長期恢復(fù)。其他血清學(xué)指標(biāo)ALT和AST是肝損傷的標(biāo)志，與肝細(xì)胞壞死相關(guān),肝損傷程度越高，肝酶可隨之升高，但肝酶的升高水平并不能準(zhǔn)確的反映肝功能。肝臟可合成多種凝血因子，如v、vn、vm、IX、x、xi和xn,因此血液中凝血因子的高低可一定程度反映肝臟功能。凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)是目前常用的肝功能指標(biāo)，多與其他指標(biāo)聯(lián)用或作為評分系統(tǒng)中的項目使用?？鼓竚是一種由肝臟產(chǎn)生的糖蛋白，可滅活凝血系統(tǒng)中的部分酶,Mizuguchi等［7］對158例接受肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗凝血酶HI與Alb、膽紅素、PT、口m朵菁綠1501吊滯留率(工6-陽5)等肝功指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。此外有報道，Mac-2結(jié)合蛋白糖基化異構(gòu)體、I型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑等血清學(xué)指標(biāo)對于預(yù)測術(shù)后PHLF的發(fā)生具有一定的臨床意義。2影像學(xué)評估方法超聲掃描技術(shù)超聲是肝臟疾病的初篩手段之一，臨床常用的超聲技術(shù)見表1。表1常見超聲技術(shù)的作用及干擾因素Table1Theroleandinterferencefactorsofcommonultrasoundtechniques超聲技術(shù)縮寫作用干擾因素靜態(tài)彈性成像的實時彈性成像小”動態(tài)彈性成像的瞬時彈性成像」12)RTETE顯示病灶的大小、數(shù)量以及對周邊組織的侵犯情況心化肝臟硬度，無創(chuàng)、簡便易操作、快速安全、可重復(fù)、經(jīng)濟(jì)實惠存在明顯肝細(xì)胞炎癥及膽汁淤積肥胖、腹腔大血管、腹腔氣體、腹腔積液【⑼聲輻射力脈沖成像⑴］ARFI量化肝臟硬度及病變組織硬度多發(fā)性肝臟占位性、大量腹水、肝臟萎縮剪切波彈性成像2D-SWEfit化肝臟硬度，由TE衍生而來，比TE具有更強(qiáng)的以別肝纖維化和肝硬化的能力網(wǎng)存:在明顯肝細(xì)胞炎癥及膽汁淤積超聲造影技術(shù)(⑸CEUS實時、動態(tài)連續(xù)的顯示肝臟血流灌注情況合并嚴(yán)重脂肪肝及局灶性增生結(jié)節(jié)組織結(jié)構(gòu)聲學(xué)定量技術(shù)ASQ無創(chuàng)、定量，操作便捷，可重復(fù)性高,預(yù)測肝癌價值高1⑹肝硬化程度重，無正常肝組織作為參照CT及三維重建技術(shù)術(shù)前肝功能和殘肝體積對術(shù)后肝功能恢復(fù)影響很大，術(shù)前測定殘肝體積有助于預(yù)測PHLF的發(fā)生。通過CT灌注成像技術(shù)以及三維重建技術(shù)可以測量肝臟總體積及腫瘤體積，并相對準(zhǔn)確地計算出殘肝體積，達(dá)到術(shù)前評估肝癌可切除性的目的［17］o三維重建技術(shù)的廣泛應(yīng)用也得益于目前“精準(zhǔn)肝切除術(shù)”理念的發(fā)展，近年來，研究［18］顯示CT三維重建技術(shù)可直觀、清晰顯示肝臟解剖結(jié)構(gòu)及腫瘤情況，判斷腫瘤與肝內(nèi)血管、膽管等其他復(fù)雜管道的侵犯情況，從而獲得更為精確地術(shù)前評估。郭智輩等［19］對120例接受腹腔鏡肝切除手術(shù)治療患者的研究顯示，術(shù)前對腫瘤體積采用CT三維重建技術(shù)評估，可顯著減少術(shù)中出血、縮短患者住院時間，觀察組預(yù)切除肝體積、實際切除肝體積顯著低于對照組，剩余肝體積顯著大于對照組,而預(yù)估病灶體積、實際病灶體積與對照組無明顯差異。Lamad旨等［20］研究表明，與二維圖像相比，醫(yī)生利用三維圖像進(jìn)行腫瘤的術(shù)前評估，對腫瘤定位的準(zhǔn)確性可提高37%,手術(shù)切除范圍的準(zhǔn)確性提高了31%,提示三維重建技術(shù)對提高手術(shù)成功率及改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。李連海等［21］對20例患者進(jìn)行術(shù)前三維重建、制訂手術(shù)方案的研究中，也有成功通過術(shù)前三維重建達(dá)到增加術(shù)后功能性肝體積及殘肝分?jǐn)?shù)的案例?？傊?，三維重建在肝切除術(shù)中具有重要的臨床應(yīng)用價值，尤其是以下情況：（1）腫瘤部位特殊，可能侵犯重要血管及膽管者；（2）肝硬化程度重，腫瘤體積較大，預(yù)計切肝分?jǐn)?shù)大者；（3）可能術(shù)中行血管重建者。而對于肝臟邊緣性、小體積腫瘤，三維重建意義不大，對于肝臟密度嚴(yán)重不均或肝硬化程度較重者，還要結(jié)合ICG殘留率、血清學(xué)檢查、Child-Pugh評分及ALBI評分等其他評估手段。錢塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)的MRIGd-EOB-DTPA是一種肝膽特異性MRI對比劑，肝功能正常者，Gd-EOB-DTPA約50%由膽道排泄，50%由腎臟排泄。最早在1993年,Yokoyama等利用Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)的MRI嘗試評估肝功能,并在動物模型中得以驗證，其較高的軟組織分辨能力，為節(jié)段性肝臟體積的測定提供了可能，實現(xiàn)對肝臟局部和整體功能的評估，從而提高肝切除手術(shù)的安全性［22-24］。Yamada等［25］對Gd-EOB-DTPA的研究提出，肝切除安全范圍的公式為"70x(SLF-962)/1076(%)";有研究［26］表明，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)的MRI可以準(zhǔn)確預(yù)測肝大部分切除術(shù)的PHLFOBarth等［27］報道，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)的MRI還可以用于預(yù)測門靜脈栓塞術(shù)后殘肝生長情況。在肝硬化患者中，肝細(xì)胞吸收Gd-EOB-DTPA減少,膽道排泄減少，導(dǎo)致腎臟代償性增加，因此對比劑滯留在血液中的時間延長,肝膽期門靜脈信號強(qiáng)度增高，提示其在肝硬化程度評估中的作用。Sourbron等［28］研究提出，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)的MRI較CT檢查在鑒別病變良惡性中具有更高的準(zhǔn)確性。肝細(xì)胞攝取及膽道排泄過程中膽紅素與Gd-EOB-DTPA相互競爭，高膽紅素血癥導(dǎo)致Gd-EOB-DTPA滯留在血液中的時間延長［29］,提示對于高膽紅素血癥患者,Gd-EOB-DTPA的應(yīng)用具有一定的局限性?？傊?該方法可提供同時進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能評估的雙重服務(wù)，且無輻射，具有良好的臨床應(yīng)用價值，但其掃描時間長且價格昂貴，以及缺少標(biāo)準(zhǔn)化測量方法的問題仍需進(jìn)一步解決。3臨床評分系統(tǒng)Child-Pugh評分系統(tǒng)及其改良Child-Pugh評分系統(tǒng)是最常用的臨床評分系統(tǒng)，是1964年由Child和Turcotte提出，1974年由Pugh改進(jìn),包括血清膽紅素、Alb水平、血漿PT、肝性腦病及腹水，前三者為血清學(xué)定量指標(biāo)，后兩者由人為判斷而得。一般來說，對于評分A級患者，行肝癌肝切除術(shù)比較安全，對于B級患者，需綜合評估患者的其他手術(shù)影響因素后選擇手術(shù)方式，對于C級患者，不建議行手術(shù)治療或需先行降級保守治療。近年來，不乏有研究［30］表明，對于評分A級患者,也有發(fā)生PHLF的可能，而對于評分B、C級患者，也有術(shù)后實際肝功能恢復(fù)良好的案例，表明該評分系統(tǒng)仍具有一定的局限性：（1）對于無肝硬化者，分級效果差，實際肝功能反映度低；（2）評分系統(tǒng)中存在兩項主觀性指標(biāo)，易造成評估誤差。有研究者［31］提出納入血清PA而去除肝性腦病及腹水的改良Child-Pugh評分系統(tǒng)（MCP）（表2）,其客觀性可一定程度彌補(bǔ)原評分系統(tǒng)的缺點。表2MCP評分系統(tǒng)⑶)Table2MCPScoringsystem變量1分2分3分總、膽紅素（|imol/mL）<3434~51>51Alb(g/L)>3528?35<28PT延長(s)<44~6>6PA(mg/L)男>190130~190<130女>170120~170<120注:得分4分為MCP-1級，得分5分為MCP-2級，得分26分為MCP—3級白蛋白-膽紅素評分(ALBI)考慮到Child-Pugh評分系統(tǒng)存在一定缺陷,Johnson等［32］于2015年用統(tǒng)計學(xué)方法對1313例肝細(xì)胞癌患者生存資料分析后建立了新型的肝功能評價模型——ALBI評分,ALBI評分=0.66x|g［總膽紅素(pmol/L)］-0.085x［(Alb(g/L)］,將肝功能分為3個等級，ALBI評分W-2.60分為1級，-2.60分＜ALBI評分4-1.39分為2級，ALBI評分＞-1.39分為3級。ALBI評分被廣泛用于預(yù)測病毒性肝炎、肝硬化、膽管炎、肝衰竭、原發(fā)性肝癌患者術(shù)后的預(yù)后。Tsilimigras等［33］對706例肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者切除術(shù)后的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前ALBI評分對于預(yù)測ICC患者術(shù)后90天病死率、總生存期具有很高的預(yù)測價值。Zou等［34］研究證明ALBI分級可預(yù)測PHLF的發(fā)生，且隨著ALBI分級增加而增加。Ma等［35］研究表明術(shù)前、術(shù)后ALBI評分可用于預(yù)測早期肝癌患者的總生存期。ALBI評分較Child-Pugh評分系統(tǒng)分級更為詳細(xì)，避免主觀性的指標(biāo),且指標(biāo)便捷易得，其劣勢在于Alb、膽紅素指標(biāo)一定程度受到患者營養(yǎng)狀態(tài)、膽道阻塞的影響，且無法反映終末期肝病患者多器官衰竭的嚴(yán)重程度，因此有研究者［36］提出該評分需與早期腎功能損害的相關(guān)指標(biāo)相結(jié)合。越來越多的研究表明ALBI評分比Child-Pugh評分具有更高的臨床預(yù)測價值，術(shù)前、術(shù)后利用ALBI評分評估患者肝功能情況，對于提高肝切除術(shù)臨床療效有重要意義。4動態(tài)肝功能測量4.1 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