外源化學(xué)物致癌作用-課件

第八章外源化學(xué)物致癌作用1ppt課件腫瘤(tumor，neoplasm)

：有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物良性腫瘤：呈膨脹生長(zhǎng)，與周圍組織有明顯的界限，多有包膜，它們生長(zhǎng)常有“自限性”，對(duì)機(jī)體破壞較小惡性腫瘤：癌和肉瘤癌(carcinoma)：由上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤肉瘤(sarcoma)：由間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤2ppt課件

凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)

化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)3ppt課件第一節(jié)化學(xué)致癌的機(jī)制4ppt課件前致癌物一、與致癌作用有關(guān)的代謝近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶多態(tài)性多態(tài)性5ppt課件

不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物才具致癌作用的化合物

前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物前致癌物(precarcinogen)近致癌物(proximatecarcinogen)

直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱終致癌物(ultimatecarcinogen)6ppt課件二、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制（一）DNA加合物

有致癌活性的終致癌物，含有親電子結(jié)構(gòu)基團(tuán)的化合物，它能與細(xì)胞靶分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成加合物使這些生物大分子烷基化，導(dǎo)致DNA的突變

接觸環(huán)境致癌物的標(biāo)志7ppt課件（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌

正確修復(fù)，使機(jī)體內(nèi)受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能

錯(cuò)誤修復(fù)，經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷8ppt課件

在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用1．癌基因(oncogene)（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因

是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能夠促成細(xì)胞惡性表型的形成9ppt課件

機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止?fàn)顟B(tài)，對(duì)細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能（調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)分化，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖等）原癌基因在進(jìn)化過程中高度保守原癌基因(proto-oncogene)10ppt課件

當(dāng)發(fā)生突變、缺失、病毒整合、染色體易位、基因擴(kuò)增或促長(zhǎng)劑插入時(shí)，原癌基因發(fā)生改變，失去正常的調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化功能，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的原癌基因即是癌基因

化學(xué)、物理或生物等致癌因素作用于細(xì)胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉(zhuǎn)變成癌基因后才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變11ppt課件

正常細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)、腫瘤易感基因(tumorsusceptibilitygene)

抑癌基因?qū)?xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑癌作用2．抑癌基因(anti-oncogene)12ppt課件

抑癌基因正常時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀的表達(dá)。當(dāng)其自身不能表達(dá)或其產(chǎn)物去活化才允許腫瘤性狀的表達(dá)

正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞最少涉及兩類基因的遺傳學(xué)改變，即癌基因和抑癌基因的改變13ppt課件14ppt課件（四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生

基因?qū)W說：癌變是由于基因的改變基因外學(xué)說：基因表達(dá)調(diào)控失常理論統(tǒng)一15ppt課件三、化學(xué)致癌過程

引發(fā)階段(initiation)

促長(zhǎng)階段(promotion)

進(jìn)展階段(progression)16ppt課件1．引發(fā)階段/啟動(dòng)階段

致癌物對(duì)靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變突變細(xì)胞（啟動(dòng)細(xì)胞，initiatedcell）引發(fā)劑（啟動(dòng)劑，initiator）具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)17ppt課件促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的作用階段2．促長(zhǎng)階段

引發(fā)物作用之后，促癌物長(zhǎng)期、慢性作用引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤只有促癌物的慢性作用不會(huì)引起腫瘤引發(fā)物與促長(zhǎng)物的作用有先后次序引發(fā)作用不可逆，促長(zhǎng)在早期可逆具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為促長(zhǎng)劑(promotor)18ppt課件

在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長(zhǎng)速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及生化、免疫性能改變3．進(jìn)展階段分化程度高低表皮干細(xì)胞的分化19ppt課件圖8-1多階段致癌理論圖解20ppt課件21ppt課件

部分致癌物用目前常用致突變?cè)囼?yàn)不能檢出其致突變性四、非遺傳毒性致癌機(jī)制

常見的非遺傳毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯及TCDD22ppt課件23ppt課件

細(xì)胞間隙連接通訊（gapjunctionintracellularcommunication，GJIC）信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)紡錘絲系統(tǒng)

DNA修復(fù)系統(tǒng)基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)非遺傳毒性致癌機(jī)制24ppt課件第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類25ppt課件

組1，對(duì)人類是致癌物，87種；組2，對(duì)人類是很可能或可能致癌物組2A，對(duì)人類很可能是致癌物，63種；組2B，對(duì)人類是可能致癌物，234種；組3，現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類，493種；組4，對(duì)人類可能是非致癌物，1種26ppt課件27ppt課件1．遺傳毒性致癌物

與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)占化學(xué)致癌物的大多數(shù)可利用遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)來檢測(cè)（genotoxiccarcinogens）二、根據(jù)致癌物作用機(jī)制的分類28ppt課件

直接致癌物（directcareinogens）：在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌

間接致癌物（indirectcareinogens）：在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其產(chǎn)物具致癌作用

無機(jī)致癌物：親電子劑或通過選擇性改變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA的改變29ppt課件2．非遺傳毒性致癌物不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物（epigenotoxiccarcinogens）30ppt課件(1)促長(zhǎng)劑

本身無致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長(zhǎng)劑可增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的致癌作用，也可促進(jìn)“自發(fā)性”轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展成癌

佛波酯(TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羥基甲苯(BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及膽鹽31ppt課件(2)內(nèi)分泌調(diào)控劑(3)免疫抑制劑

主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，常起促長(zhǎng)劑作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲

主要對(duì)病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。如嘌呤同型物32ppt課件(4)細(xì)胞毒劑

可能引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖活躍及癌發(fā)展。如次氮基三乙酸、氯仿(5)過氧化物酶體增殖劑

可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量生成。如祛脂乙酯、鄰苯二甲酸乙基己酯(6)固態(tài)物質(zhì)

物理狀態(tài)是關(guān)鍵性因素，可能涉及細(xì)胞毒性。如塑料、石棉33ppt課件3.未分類

二惡烷、美舍吡倫

助致癌物（cocarcinogens）：不具有引發(fā)和促長(zhǎng)作用，但可以促進(jìn)引發(fā)作用和增強(qiáng)促長(zhǎng)作用，即能促進(jìn)或增強(qiáng)全部致癌過程。如乙醇、二氧化硫34ppt課件第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法35ppt課件化學(xué)致癌物的判別

人群流行病學(xué)調(diào)查：兩項(xiàng)以上由不同研究者在不同地點(diǎn)、不同對(duì)象中以不同調(diào)查方法獲得的結(jié)論相符的證據(jù)；

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)：兩項(xiàng)按現(xiàn)行常規(guī)設(shè)計(jì)進(jìn)行，符合GLP（goodlaboratorypractice），在不同物種動(dòng)物中所得結(jié)果一致的動(dòng)物致癌物鑒定資料。36ppt課件37ppt課件化學(xué)致癌物的判別

定性判別：受試物能否致癌；定量判別：劑量-反應(yīng)關(guān)系分析致癌物判別方法

短期試驗(yàn)；動(dòng)物致癌試驗(yàn)；人類流行病學(xué)調(diào)查38ppt課件一、短期試驗(yàn)

依據(jù)是致突變性與致癌性相聯(lián)系（一）致突變?cè)囼?yàn)

對(duì)致癌物的篩選需一組致突變?cè)囼?yàn)，最好每一遺傳學(xué)終點(diǎn)均有一個(gè)試驗(yàn)

若一項(xiàng)陽(yáng)性，即可認(rèn)為該受試物為致突變物，因而就可能是遺傳毒性致癌物39ppt課件

國(guó)際環(huán)境致突變物致癌物防護(hù)委員會(huì)(ICPEMC)于1983年提出致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)分為5類DNA完整性的改變

DNA重排或交換

DNA堿基序列改變?nèi)旧w完整性改變?nèi)旧w分離改變40ppt課件（二）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)

受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細(xì)胞相似的過程

觀察內(nèi)容：生長(zhǎng)自控能力、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)能力、生化表型以及移植于動(dòng)物體內(nèi)形成腫瘤的能力等41ppt課件應(yīng)用于細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)的細(xì)胞

原代細(xì)胞：敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞(SHE細(xì)胞)、人類成纖維細(xì)胞、小鼠皮膚或大鼠支氣管上皮細(xì)胞等細(xì)胞系：BALB/C-3T3，C3H10T1/2和BHK-21

病毒感染細(xì)胞：RLV/RE細(xì)胞(勞舍爾白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎細(xì)胞)和SA7/SHE細(xì)胞(猿猴腺病毒感染的SHE細(xì)胞)42ppt課件惡性變的細(xì)胞表現(xiàn)

細(xì)胞偏大，且大小不等核大而畸形，染色質(zhì)深染而粗糙，核漿比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大核仁核胞漿因RNA增多而偏酸性，呈嗜堿性染色而偏藍(lán)多見核分裂現(xiàn)象接觸抑制消失生長(zhǎng)表型的改變43ppt課件

一種有限的動(dòng)物試驗(yàn)（limitedinvivobioassay）。它是在有限的短時(shí)間內(nèi)完成而不是終生，其觀察的靶器官也限定為一個(gè)而不是全部器官和組織（三）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)44ppt課件常用的哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)

小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤囼?yàn)在給予受試物后，多次持續(xù)給予促長(zhǎng)劑45ppt課件

陽(yáng)性結(jié)果：與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)相當(dāng)。由于試驗(yàn)期較短，又未檢查其他器官和系統(tǒng)，特別是皮膚腫瘤和乳腺癌的誘發(fā)試驗(yàn)似乎僅適用于較小范圍的化學(xué)物質(zhì)陰性結(jié)果：意義較差46ppt課件(一)動(dòng)物選擇二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)易感性是選擇動(dòng)物最重要依據(jù)

物種：特定靶器官品系：年齡：剛斷乳性別：雌雄各半數(shù)量：各50只47ppt課件（二）劑量設(shè)計(jì)

一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組，必要時(shí)另設(shè)一個(gè)溶劑對(duì)照組。3個(gè)染毒劑量組包括無作用劑量組、閾劑量組、發(fā)生腫瘤的劑量組（此為最高劑量組），以求出明確的劑量反應(yīng)關(guān)系48ppt課件

原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生。致癌試驗(yàn)通常與慢性毒性試驗(yàn)結(jié)合起來進(jìn)行（三）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間

小鼠最少1.5年大鼠2年49ppt課件致癌試驗(yàn)常用的指標(biāo)1．腫瘤發(fā)生率（四）結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定3．潛伏期2．多發(fā)性50ppt課件

對(duì)于陰性結(jié)果的認(rèn)定應(yīng)非常慎重兩個(gè)物種，兩種性別，至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐受量每組有效動(dòng)物數(shù)至少50只（動(dòng)物數(shù)量與其自發(fā)腫瘤率成正比）注意事項(xiàng)51ppt課件三、人群流行病學(xué)調(diào)查

動(dòng)物致癌試驗(yàn)，根據(jù)陽(yáng)性結(jié)果檢出潛在的人類致癌物

描述流行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷疑人類致癌物

病例-對(duì)照研究

隊(duì)列研究52ppt課件四、致癌作用模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(transgenicanimal)

借助基因工程技術(shù)將確定的外源基因通過生殖細(xì)胞或早期胚胎導(dǎo)入動(dòng)物個(gè)體的染色體上，在其基因組內(nèi)穩(wěn)定地整合經(jīng)導(dǎo)入的外源基因，并能遺傳給后代的一類動(dòng)物基因敲除小鼠

將小鼠基因組中特定內(nèi)源基因定點(diǎn)突變的小鼠53ppt課件1．腫瘤演進(jìn)模型