納維雅(三氧化二砷)治療原發(fā)性肝癌課件

納維雅（三氧化二砷）

治療原發(fā)性肝癌

綱要一、三氧化二砷在腫瘤干細胞方面的研究進展二、肝癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀三、納維雅（三氧化二砷）治療肝癌的機理四、納維雅（三氧化二砷）治療肝癌的臨床應(yīng)用五、國內(nèi)外研究狀況傳統(tǒng)觀念——基因突變理論腫瘤是由體細胞突變而成,每個腫瘤細胞都可以無限制地生長。機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞異常增生而形成的新生物,常表現(xiàn)為局部腫塊.

Tannishtha,SeanJM,MichaelFC,etal.Nature,2001,414:105

一、腫瘤的產(chǎn)生傳統(tǒng)觀念——基因突變理論但無法解釋腫瘤細胞似乎具有無限的生命力以及并非所有腫瘤細胞都能無限制生長的現(xiàn)象。并且令人失望的是，基于這種對腫瘤生長的傳統(tǒng)觀念而設(shè)計的用來殺滅增殖細胞的治療方法常常不能治愈腫瘤患者。新觀點:腫瘤的起源——腫瘤干細胞

Tannishtha,SeanJM,MichaelFC,etal.Nature,2001,414:105

腫瘤是在具有無限增殖和自我更新潛能的很少一部分細胞的驅(qū)動下發(fā)生的。這一部分惡性轉(zhuǎn)化的靶細胞即是腫瘤干細胞TSCs(Tumorstemcells).

二、腫瘤干細胞提出的實驗依據(jù)1958-1997年，各國科學(xué)家進行了多項研究：系列稀釋的小鼠白血病細胞移植到同品系的動物體內(nèi),移植細胞僅有1-4%能形成新的白血病.1997年明確了這部分細胞為CD34+CD38-亞群，從而證實了白血病干細胞(LSC)的存在。腫瘤干細胞提出的實驗依據(jù)2001-2003年

Muhammad等從乳腺癌患者的乳腺癌中分離鑒定出一類表型特異的細胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-，發(fā)現(xiàn)這類細胞在NOD/SCID鼠中可持續(xù)地形成腫瘤。證實了乳腺癌干細胞的存在。之后又分離、證實了人腦膠質(zhì)瘤干細胞的存在，表達神經(jīng)干細胞標(biāo)志物CD133及巢蛋白。三、可明確分離的腫瘤干細胞目前已明確的有：AML腫瘤干細胞為[Thy1-,CD34+,CD38-]乳腺癌干細胞為[ESA+,CD44+,CD24/lowLin-]腦腫瘤干細胞為[CD133+、Nestin

]肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌等腫瘤干細胞也正在研究中

四、腫瘤干細胞的特點

在腫瘤中的所占的比例較少，通常小于1%.

通常處于靜止期（G0期）。有很強的DNA修復(fù)能力。高表達多藥耐藥相關(guān)蛋白，對細胞毒藥物耐受。都能轉(zhuǎn)移到各種不同的組織且有相似的歸巢和轉(zhuǎn)移途徑。五、研究腫瘤干細胞的理論意義

——顛覆了腫瘤治療的理念

腫瘤的傳統(tǒng)治療：手術(shù)、放療、化療

缺點:不徹底;復(fù)發(fā);嚴重的副作用

目前大部分化療藥物靶向于正在分裂的細胞，這部分細胞并無腫瘤源性,其生長依賴于少量干細胞樣的細胞，即腫瘤干細胞驅(qū)動了腫瘤的發(fā)生。而干細胞多處于靜止、耐藥的狀態(tài)，化療對其無效，那么目前的化療方法只能起到減輕腫瘤負荷的作用。研究腫瘤干細胞的理論意義

——顛覆了腫瘤治療的理念

腫瘤干細胞更易于對化療、放療抵抗。這被認為與多藥耐藥、抗凋亡蛋白和增強的DNA修復(fù)機制有關(guān)。腫瘤干細胞的理論很好地解釋了為什么患者在接受抗癌藥物治療后在幾乎痊愈的情況下還會復(fù)發(fā)！腫瘤治療的焦點是

殺傷、清除TSC！

新的療效評價針對TSC的靶向治療很可能還需要新的臨床終點以監(jiān)測療效。這是因為靶向治療腫瘤干細胞的藥物只針對腫瘤中的一小部分細胞而不是腫瘤的主體。——腫瘤縮小——×治療反應(yīng)需要的時間可能要比細胞毒藥物長得多，后者針對的是組成腫瘤主體的快速分裂細胞。而腫瘤干細胞處于相對靜止并且耐藥狀態(tài)?；颊呱嫫谌匀皇亲罱K的臨床終點納維雅（三氧化二砷）

在腫瘤干細胞方面的研究只有納維雅（三氧化二砷）可清除LIC（白血病干細胞）CuringAPL:DifferentiationorDestruction——ScottC.Kogan,Canercell,2009;15(03),7-8(USA)Phase2studyoftheefficacyandsafetyofthecombinationofarsenictrioxide,interferonalpha,andzidovudineinnewlydiagnosedchronicadultT-cellleukemia/lymphoma(ATL)

法國、伊朗的科學(xué)家用實驗證實應(yīng)用三氧化二砷和IFN能夠協(xié)同作用而治愈Tax轉(zhuǎn)基因小鼠的ATL。令人驚訝的是，As和IFN聯(lián)合應(yīng)用后并不立即使腫瘤細胞生長停滯或發(fā)生凋亡，而是選擇性清除白血病啟動細（LICs）。這一結(jié)果強烈提示，持續(xù)表達癌基因的是LICs而不是大批白血病細胞。因此，三氧化二砷可能通過消滅LICs而達到長期根除疾病，最終治愈ATL。

——Blood2009,113；6528-6532納維雅（三氧化二砷）使神經(jīng)膠質(zhì)瘤

干細胞細胞群耗竭

有研究證實三氧化二砷在體內(nèi)、體外均可通過抑制Notch信號通路使神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞樣細胞群耗竭Arsenictrioxide-mediatedNotchpathwayinhibitiondepletesthecancerstem-likecellpopulationingliomas.——CancerLett.2009Dec3

納維雅（三氧化二砷）可能能清除TSC(腫瘤干細胞）As2O3mayrepresentthereforeamoreglobalstrategytotargettheCICinotherformsofcancer.PMLtargetingeradicatesquiescentleukaemia-initiatingcells.——Nature.2008June19;453(7198):1072–1078背景原發(fā)性肝癌起病隱匿，確診時多已屬中晚期，治療效果差，手術(shù)切除率不高，術(shù)后復(fù)發(fā)率卻頗高，對放射治療亦相對不敏感，所以肝癌較其他實體瘤更多地依賴內(nèi)科治療。幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物皆曾被試用于肝癌，但常規(guī)的單一藥物全身應(yīng)用確有療效的不多，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物作全身治療也無肯定的療效。

砷劑治療腫瘤的歷史砷劑作為藥物已有數(shù)千年應(yīng)用歷史，近年研究三氧化二砷其獨特而多項對腫瘤細胞的作用機制的發(fā)現(xiàn)及對APL的療效令世界矚目?！禨cience》雜志文稱“這是使每個人感到震驚的發(fā)現(xiàn)”《Blood》雜志刊登了三氧化二砷治療APL的文章，編委們評說“這是篇創(chuàng)造性論文，是中國學(xué)者的一次重大突破”

2001年美國FDA批準其用于治療CML、AML、MM、MDS2002年3月13日在歐洲批準上市。世界各國廣泛開展三氧化二砷治療血液腫瘤和實體腫瘤的研究。2004年中國藥監(jiān)局批準

三氧化二砷單藥治療晚期肝癌一、

誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡二、

多方位抑制腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移三、與化療協(xié)同增效四、抗肝癌細胞多藥耐藥三氧化二砷治療肝癌的機理三氧化二砷對正常肝細胞和肝癌細胞的高度選擇性

三氧化二砷誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡具有時間/劑量依賴性

三氧化二砷降低裸鼠人肝癌

轉(zhuǎn)移模型肝移植瘤VEGF的表達

華海清，秦叔逵等三氧化二砷抗腫瘤血管形成研究.WorldChinJDigestol,2004,12(1):27-31三氧化二砷與PDD聯(lián)合應(yīng)用

顯著提高抗肝癌效果

WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma

.WorldJGastroenterol

,2001;7(5):702-705

三氧化二砷與ADM聯(lián)合應(yīng)用

顯著提高抗肝癌效果WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma

.WorldJGastroenterol

,2001;7(5):702-705三氧化二砷聯(lián)合索拉菲尼對肝癌細胞的抑制作用伍婧，羅榮城等索拉菲尼聯(lián)合三氧化二砷對肝癌細胞株的抑制作用.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2008,28(4):639-641三氧化二砷誘導(dǎo)多藥耐藥

肝癌細胞株R-HepG2凋亡

ChanJYetal.Effectofarsenictrioxideonmultidrugresistanthepatocellularcarcinomacells.CancerLett.,2006三氧化二砷治療肝癌的研究

共檢索出相關(guān)文獻中文257篇290篇英文33篇

**臨床研究50篇國內(nèi)三氧化二砷治療肝癌的臨床應(yīng)用作者方法例數(shù)客觀有效率*1年生存率來源劉連新靜脈持續(xù)泵入2853.6%28%中華外科雜志2005李江濤靜脈注射2810.7%－中華肝臟病雜志2002項穎靜脈注射1618.8%－臨床腫瘤學(xué)雜志2003楊義明靜脈注射2213.6%54.5%臨床腫瘤學(xué)雜志2002李志民AS2O3聯(lián)合TACE術(shù)4341.86%—中國介入影像與治療學(xué)2005劉連新肝動脈灌注4369.8%58.1%中華外科雜志2005朱安龍肝動脈灌注1782.4%64.7%中華肝膽外科雜志2003戚曉軍經(jīng)皮瘤內(nèi)注射3473.5%88.2%腫瘤學(xué)雜志2003三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌

II期臨床研究總結(jié)報告II期臨床研究協(xié)作組臨床試驗參加單位（中科院腫瘤醫(yī)院孫燕院士）大連醫(yī)科大學(xué)一附院國家藥品臨床研究基福建省腫瘤醫(yī)院國家藥品臨床研究基地南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心黑龍江省腫瘤醫(yī)院西安交通大學(xué)第一臨床學(xué)院國家藥品臨床研究基地天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家藥品臨床研究基地江蘇省腫瘤醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院伊達藥業(yè)三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌

II期臨床研究研究方法入組中晚期原發(fā)肝癌共111例，Ⅱ期44例（39.6%），Ⅲ期67例(60.4%)，其中合并肺轉(zhuǎn)移7例，伴有其他部位轉(zhuǎn)移的（頸淋巴結(jié)、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移）5例；初治78例（70.3%），復(fù)治33例(29.7%)，其中異體肝移植術(shù)后肺轉(zhuǎn)移1例。單藥三氧化二砷7-8mg/m2,靜脈滴住，1/日，連用14天為一周期，間歇期2周，2周期后評價。對于CR、PR及NC病人盡量繼續(xù)治療，直到病人不能耐受或病情進展。試驗結(jié)果-客觀療效結(jié)果（未完成治療出組9例）可評價療效病例有102例

PR：7例，占6.9%；

NC：71例，占70%；

PD：24例，占23.5%；客觀緩解率(CR+PR

）：6.9%，獲益率(CR+PR+NC)：76.5%試驗結(jié)果-生存期其102例中：中位生存期195天中位TTP：97天78例療效穩(wěn)定者：中位生存期：279天中位TTP：148天試驗結(jié)果-緩解癌痛102例中，合并肝區(qū)和腰背部疼痛者91例，治療后減輕67例（73.6%），其中疼痛完全緩解17例(18.7%)；上述6例PR患者中有3例治療前有肝區(qū)和右上腹部疼痛者，治療后疼痛消失。三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的不良反應(yīng)（例，%）不良反應(yīng)NCI毒性0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血液學(xué)血紅蛋白白細胞血小板消化系谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶惡心嘔吐食欲不振腹脹腹瀉腎功能肌酐/尿素氮藥物熱皮膚改變皮膚干燥皮疹心肌缺血

99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)97(87.4)8(7.2)4(3.6)2(1.8)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)

103(92.8)4(3.6)4(3.6)0(0)0(0)79(71.2)30(27.0)2(1.8)0(0)0(0)101(90.9)8(7.2)2(1.8)0(0)0(0)59(53.2)47(42.3)5(4.5)0(0)0(0)106(95.5)5(4.5)0(0)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)

109(98.2)2(1.8)0(0)0(0)0(0)99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)

93(83.8)18(16.2)0(0)0(0)0(0)109(98.2)0(0)2(1.8)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)

——肝癌二期臨床三氧化二砷使用的安全性

－10th歐洲血液年會評估了2000年9月－2004年12月共5250例病例三氧化二砷相關(guān)性副反應(yīng)發(fā)生率超過5％的有：惡心/嘔吐29％/12%QT間期延長10％疲勞/乏力21％/6％血小板減少9％腹瀉23％浮腫9％皮疹/皮膚搔癢14％/13％發(fā)熱8％頭痛18％肝功升高7％中性粒細胞減少12％白細胞減少7％周圍神經(jīng)病變12％呼吸困難6％食欲減退11％腹痛6％還有5％以下的心動過速，貧血和咳嗽結(jié)論：經(jīng)過5250多例三氧化二砷治療的病例，報道出來的副反應(yīng)是少量的并且是可預(yù)見性的，當(dāng)病人規(guī)范地按照說明書使用時，其利弊病人是可以接受的。結(jié)論三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌安全有效，對于穩(wěn)定患者的病情、延長患者生存期，改善生活質(zhì)量和減輕癌痛等癥狀作用明顯。三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌不良反應(yīng)輕，患者耐受性良好

三氧化二砷聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療

治療肝細胞癌病人：三年生存分析

肝細胞癌74例分組，A組：治療組36名

B組：對照組38名方案

A組：ATO（20mg）+化療+碘油——混合栓塞

B組：化療+碘油——混合栓塞

4周為一療程，患者完成2-8療程，中位療程數(shù)3.8個【化療：表阿霉素（40mg）+絲裂霉素（20mg）+5-Fu（1000mg）】——邵海波、徐克等中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

93’屆芝加哥北美放射學(xué)年會收錄結(jié)果隨訪時間9-45個月截止到發(fā)稿，

A組36名患者11人存活（30.6%）

B組38名患者3名存活（7.9%）77.1%50.3%97.1%91.9%41.7%39.1%67.8%49.8%29.8%8.4%41.3%20.5%21±2.3個月14±2.4個月30±4.6個月24±4.9個月A組無病生存B組無病生存A組總生存率B組總生存率1年2年3年生存期無病生存(P=0.0013)及總生存(P=0.025)三氧化二砷+TACEVSTACE3年總生存率提高了21%

41.3%A+TACE

20.5%TACE生存率%年三氧化二砷聯(lián)合TACEVSTACE

3年無進展生存率提高了22%

29.8%三氧化二砷+TACE8.4%TACE年生存率%三氧化二砷