β-內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2020年版)

β-內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2020年版)

2020年版β-內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)概述了β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制，以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用和重要性。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以抑制部分β-內(nèi)酰胺酶，從而避免β-內(nèi)酰胺類抗生素被水解而失活，是治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇。然而，我國(guó)臨床使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑種類繁多，臨床工作者對(duì)該類制劑的特點(diǎn)了解參差不齊，臨床不合理使用問(wèn)題比較突出。該專家共識(shí)還介紹了主要的β-內(nèi)酰胺酶及產(chǎn)酶菌流行情況。β-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的，能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，其中最主要的分類方法有兩種。臨床意義最大的是下列三類β-內(nèi)酰胺酶：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶。該共識(shí)表格列出了常見的β-內(nèi)酰胺酶分類及特點(diǎn)，以及常見酶抑制劑抑酶活性。其中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦、阿維巴坦和法硼巴坦等是臨床應(yīng)用較廣泛的制劑，具有較強(qiáng)的抑制作用。總之，該專家共識(shí)對(duì)于臨床醫(yī)生使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑具有重要的指導(dǎo)意義，同時(shí)也提醒臨床醫(yī)生注意合理使用，以避免不必要的藥物耐藥性問(wèn)題。制劑主要是針對(duì)A類碳青霉烯酶的阿維巴坦和法硼巴坦。4、金屬酶是指活性中心含有金屬離子的β-內(nèi)酰胺酶，主要為B類碳青霉烯酶。常見的金屬酶有IMP、VIM和NDM等，其中NDM是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新型金屬酶，對(duì)碳青霉烯類和頭孢菌素類等抗生素的水解能力極強(qiáng)，甚至對(duì)目前臨床上最后的治療選擇——多黏菌素類抗生素也產(chǎn)生了耐藥。NDM主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主要的耐藥菌株。目前，針對(duì)金屬酶的抑制劑尚未開發(fā)成功，治療上主要依靠聯(lián)合用藥或選擇性使用抗生素。不同的檢測(cè)方法。常見的檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和酶促熒光法等。ELISA是一種常見的快速檢測(cè)方法，但其準(zhǔn)確性和靈敏度有限。PCR技術(shù)可以檢測(cè)多種β-內(nèi)酰胺酶基因，具有高度的特異性和敏感性，但需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室條件和技術(shù)人員。酶促熒光法是一種新興的檢測(cè)技術(shù)，其準(zhǔn)確性和靈敏度都比ELISA高，但需要專業(yè)的設(shè)備和技術(shù)人員。在選擇檢測(cè)方法時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要和條件進(jìn)行選擇。四、預(yù)防和控制策略預(yù)防和控制碳青霉烯類抗生素耐藥的關(guān)鍵在于合理使用抗生素、加強(qiáng)感染控制和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。應(yīng)盡可能減少不必要的抗生素使用，避免濫用和誤用。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗生素，避免使用無(wú)效的抗生素。加強(qiáng)感染控制措施，包括隔離患者、加強(qiáng)手衛(wèi)生、消毒和環(huán)境清潔等，以減少細(xì)菌傳播和交叉感染。加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)了解細(xì)菌耐藥情況，制定相應(yīng)的預(yù)防和控制措施。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)研究，開發(fā)新的抗生素和治療方法，以應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)。等可用于快速檢測(cè)碳青霉烯酶基因。4、其他β-內(nèi)酰胺酶的檢測(cè)：除ESBLs、AmpC和碳青霉烯酶外，還有其他類型的β-內(nèi)酰胺酶，如IMI、KPC、OXA、NDM等，常常需要采用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)和鑒定。其中KPC和OXA-48是目前臨床上應(yīng)用較廣的β-內(nèi)酰胺酶類型，可采用PCR技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。IMI和NDM型β-內(nèi)酰胺酶則需要進(jìn)行DNA測(cè)序鑒定。對(duì)于新出現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶類型，需要及時(shí)開展監(jiān)測(cè)和研究，以指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。能夠在體內(nèi)達(dá)到相應(yīng)的濃度，以保證藥效和安全性。2、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的組成應(yīng)根據(jù)不同的臨床需要進(jìn)行調(diào)整。例如，對(duì)于多重耐藥菌感染，需要選擇具有廣譜抑制作用的酶抑制劑復(fù)方制劑；對(duì)于特定的β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性菌株感染，需要選擇對(duì)該菌株具有特異性抑制作用的酶抑制劑復(fù)方制劑。3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的劑型應(yīng)考慮患者的用藥便利性和藥物的穩(wěn)定性。例如，口服劑型易于患者接受和使用，但藥物的穩(wěn)定性可能受到胃酸的影響；注射劑型可以確保藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，但需要專業(yè)人員進(jìn)行注射操作。4、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)注重藥物的安全性和耐受性。在藥物的臨床試驗(yàn)中，需要對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估，確保藥物的安全性和耐受性。5、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)注重藥物的經(jīng)濟(jì)性。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，需要考慮藥物的制備成本和售價(jià)，以確保藥物的經(jīng)濟(jì)性和可及性。同時(shí)，需要考慮藥物的使用頻率和療程，以降低患者的治療負(fù)擔(dān)。β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特性是指，當(dāng)兩者在體內(nèi)的有效濃度能維持足夠的時(shí)間時(shí)，它們可以協(xié)同殺菌，發(fā)揮更好的效果。這需要消除半衰期相近和分布相似的問(wèn)題。毒理學(xué)試驗(yàn)表明，β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后的合劑毒性未顯著增加。臨床研究也表明聯(lián)合后不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。符合酶抑制劑復(fù)方制劑組成原則的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列在表2中。表格中包括藥物劑量、血峰濃度、清除半衰期、蛋白結(jié)合率、原型藥物尿排出率等信息。六、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的特點(diǎn)9種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。以下是每種藥物的特點(diǎn)：1、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸的抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對(duì)非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬有較強(qiáng)抗菌活性。2、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對(duì)不動(dòng)桿菌屬活性差。3、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)產(chǎn)包括KPC酶在內(nèi)的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性。染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療期間可因誘導(dǎo)選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而對(duì)其耐藥。4、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽(yáng)性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽(yáng)性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)腸球菌無(wú)抗菌活性。細(xì)菌 甲氧西林 敏感金黃色葡萄球菌 糞腸球菌 屎腸球菌 卡他莫拉菌 流感嗜血桿菌 大腸埃希菌 氨芐阿莫西林/西林/舒巴克拉坦維酸鏈球菌屬 √ √ √ √ √ 較高，但對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感性較好。因此，這兩種藥物也可用于治療碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染。2、在銅綠假單胞菌感染中的作用：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性較差，但頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦等藥物對(duì)銅綠假單胞菌有一定的治療作用。3、在鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的作用：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)目前常用的抗菌藥物普遍耐藥，其中包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。因此，對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌感染，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的治療方案。4、在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌敏感性較好，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等藥物可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌感染?？傊?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在腸桿菌科細(xì)菌感染中有較好的治療作用，但在其他革蘭陰性菌感染中的作用較差。因此，在治療革蘭陰性菌感染時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的治療方案。同時(shí)，應(yīng)注意抑菌圈直徑高估耐藥性的問(wèn)題，測(cè)定MIC以確定是否耐藥。芐啶敏感的葡萄球菌、肺炎鏈球菌等常見菌株具有一定的抗菌活性。但是，對(duì)于耐藥性較強(qiáng)的革蘭陽(yáng)性菌株，如金黃色葡萄球菌、腸球菌、腸炎沙門菌等，這些藥物的抗菌活性較弱，需要根據(jù)藥敏結(jié)果選擇更加有效的治療方案。在臨床應(yīng)用中，需要注意藥物的劑量和聯(lián)合使用。對(duì)于多重耐藥菌株感染的患者，含有抗菌活性較強(qiáng)的復(fù)合制劑是重要的治療選擇。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗菌藥物，避免不必要的耐藥性的產(chǎn)生。在治療過(guò)程中，也需要注意藥物的劑量和使用時(shí)間，以確保治療的有效性和安全性。菌。氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸等抗菌藥物可以作為治療選項(xiàng)。而針對(duì)HAP和VAP常見的病原菌，如鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等，需要根據(jù)耐藥危險(xiǎn)因素選擇合適的抗菌藥物。對(duì)于重癥患者，聯(lián)合治療方案更為適宜。同時(shí)，對(duì)于碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌所致感染，需要根據(jù)體外藥敏情況選擇合適的抗菌藥物。在治療過(guò)程中，抗菌藥物的抑菌效果與抗菌劑量、藥物濃度等因素密切相關(guān)。因此，合理使用抗菌藥物，遵循指南的規(guī)范治療，是保證治療效果的重要措施。同時(shí)，酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床使用中也具有一定的作用，可以兼顧部分革蘭陽(yáng)性菌的感染治療?？傊槍?duì)不同的感染類型和病原菌，選擇合適的抗菌藥物和治療方案是保證治療效果的關(guān)鍵。在治療過(guò)程中，合理使用抗菌藥物，遵循指南的規(guī)范治療，是保證治療效果的重要措施。同時(shí)，酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床使用中也具有一定的作用，可以兼顧部分革蘭陽(yáng)性菌的感染治療。。對(duì)于社區(qū)獲得性血流感染，常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌屬，抗生素選擇應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行。對(duì)于院內(nèi)獲得性血流感染，常見的病原菌為革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌，其中革蘭陰性菌占主要地位。治療時(shí)應(yīng)選擇覆蓋廣譜抗菌藥物，如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素、喹諾酮類抗生素等。對(duì)于有耐藥菌株感染的患者，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗生素，如美羅培南、亞胺培南-西司他丁等。同時(shí)，應(yīng)積極處理原發(fā)感染灶，避免感染的進(jìn)一步擴(kuò)散。在治療感染時(shí)，抗生素的選擇應(yīng)該根據(jù)病原菌的類型和藥敏結(jié)果進(jìn)行，同時(shí)也要考慮患者的病情和病史等因素。對(duì)于腹腔感染和血流感染，早期的積極治療和原發(fā)感染灶的處理非常重要。隨著耐藥菌株的增多，我們需要更加謹(jǐn)慎地選擇抗生素并密切監(jiān)測(cè)患者的病情，以確保治療的有效性和安全性。夠有效地治療尿路感染。對(duì)于耐藥菌株感染，需要根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感的抗菌藥物，或聯(lián)合應(yīng)用不同類別的抗菌藥物。同時(shí)，對(duì)于長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管、免疫功能低下等高危人群，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防措施，避免感染的發(fā)生。在控制血流感染中，第一時(shí)間給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物是非常重要的。針對(duì)不同的病原菌，需要選擇能夠覆蓋可能病原菌的抗菌藥物進(jìn)行治療。對(duì)于膿毒癥、免疫功能低下、中性粒細(xì)胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌。對(duì)于明確的感染菌株，需要進(jìn)行目標(biāo)性治療。最新研究提示，對(duì)于明確ESBLs陽(yáng)性的腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染，碳青霉烯類抗生素可作為首選藥物。對(duì)于耐藥菌株感染，需要根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感的抗菌藥物，或聯(lián)合應(yīng)用不同類別的抗菌藥物。尿路感染常見致病菌為革蘭陰性桿菌，尤其是大腸埃希菌。β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有良好的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于尿路感染的治療。對(duì)于有高危因素的患者，如長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管、免疫功能低下等，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防措施，避免感染的發(fā)生。對(duì)于耐藥菌株感染，需要根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感的抗菌藥物，或聯(lián)合應(yīng)用不同類別的抗菌藥物。治療方案需要根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、感染部位、藥敏結(jié)果等因素進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑包括頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/雷利巴坦，已在復(fù)雜性尿路感染或急性腎盂腎炎Ⅲ期RCT研究中證實(shí)其療效顯著。雖然這些藥物對(duì)碳青霉烯耐藥菌如耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA有著較好抗菌活性，但對(duì)于產(chǎn)金屬酶的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREC）無(wú)效，因此不推薦常規(guī)用于尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療，而應(yīng)基于體外藥敏選擇用于碳青霉烯耐藥菌感染的目標(biāo)治療。在治療尿路感染時(shí)，針對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌或銅綠假單胞菌，優(yōu)先選用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，對(duì)于CRPA可根據(jù)藥敏選擇兩種藥物的聯(lián)合治療，也可選擇頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦。治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可使用含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦治療，而XDR菌往往需要聯(lián)合其他抗菌藥物。治療嗜麥芽窄食單胞菌感染，可選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸。對(duì)于大腸埃希菌對(duì)碳青霉類抗生素耐藥的情況，70~80%以上的菌株產(chǎn)金屬酶，因此除非體外藥敏顯示敏感，應(yīng)避免使用頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/雷利巴坦用于CREC尿路感染的治療。在治療急性腎盂腎炎時(shí)，療程一般需≥14d（2~4周），體溫正常后可序貫口服抗菌藥物。慢性腎盂腎炎的療程常需4~6周，必要時(shí)可聯(lián)合用藥或間斷治療2~3個(gè)療程。無(wú)癥狀菌尿一般不需治療，但對(duì)于妊娠婦女，可予阿莫西林/克拉維酸口服3~5d。對(duì)于擬行尿路操作或手術(shù)的無(wú)癥狀菌尿者，也建議給予阿莫西林/克拉維酸或其他抗菌藥物。在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見病原學(xué)為肺炎鏈球菌、B族鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、李斯特菌以及厭氧菌（腦膿腫）；而醫(yī)院獲得性感染常見病原學(xué)為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。雖然部分β-內(nèi)