自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料指導(dǎo)原則

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布的文件自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料指導(dǎo)原則01一、前言三、注冊申報資料要求五、參考文獻(xiàn)二、適用范圍四、名詞解釋六、起草單位目錄030502040607附件Ⅰ血糖試紙使用說明書的基本要求附件Ⅲ濕度對檢測影響的評價編制說明附件Ⅱ干擾物的評價附件Ⅳ用戶評價目錄0901108010基本信息《自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料指導(dǎo)原則》是國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布的文件。一、前言一、前言本指導(dǎo)原則對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備和撰寫進(jìn)行了原則性要求，旨在使申請人明確在注冊申報過程中應(yīng)予的重點內(nèi)容，以期解決本類產(chǎn)品在注冊申報過程中遇到的一些共性問題。本指導(dǎo)原則是對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的一般要求，申請人/制造商應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)產(chǎn)品具體特性確定本指導(dǎo)原則的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由并提交相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，申請人/制造商和審查人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。二、適用范圍二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于首次注冊申報的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)，包括血糖儀、血糖試紙、質(zhì)控品等。本指導(dǎo)原則的格式是按照《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱“辦法”）的要求編寫的，評價指標(biāo)是以血糖試紙為主進(jìn)行編寫的，但因?qū)嶋H使用中血糖試紙和血糖儀是不可分割的一個整體，因此本指導(dǎo)原則也包含了血糖儀的部分內(nèi)容。在注冊申報時，血糖儀應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）的要求進(jìn)行申報，相關(guān)技術(shù)資料可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。三、注冊申報資料要求綜述資料產(chǎn)品說明書擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明注冊檢測報告三、注冊申報資料要求分析性能評估資料參考值（參考范圍）確定穩(wěn)定性研究臨床試驗資料三、注冊申報資料要求綜述資料綜述資料應(yīng)包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。應(yīng)具體描述以下內(nèi)容：1.反應(yīng)體系中的工具酶相關(guān)的問題（1）葡萄糖氧化酶法因葡萄糖氧化酶方法的反應(yīng)過程需要氧氣參與，所以海拔高度試驗（氧分壓）應(yīng)按相應(yīng)的要求進(jìn)行。（2）葡萄糖脫氫酶法葡萄糖脫氫酶法一般有三種方法:NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH。因為葡萄糖脫氫酶方法反應(yīng)過程不需要氧氣參與，因此海拔高度試驗無需進(jìn)行，但該方法有一定的局限性，如NAD-GDH、FAD-GDH方法在測量過程中會與木糖、PQQ-GDH方法會與麥芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖發(fā)生交叉反應(yīng)，可能會使測定的血糖濃度過高，對于胰島素依賴的患者可能導(dǎo)致注射胰島素過量發(fā)生危險。因此凡是采用此種方法設(shè)計的血糖監(jiān)測系統(tǒng)，必須在說明書中明確注明“該方法在何種情況下可能導(dǎo)致血糖檢測值過高，有可能因胰島素注射過量發(fā)生危險”。（3）其它工具酶或檢測方法應(yīng)的可能干擾因素。產(chǎn)品說明書血糖試紙說明書的內(nèi)容及格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。血糖試紙說明書編寫及內(nèi)容的具體要求見附錄1。血糖儀說明書編寫請參照GB/T-2005中的6.2的要求，應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（局令第10號）的規(guī)定。擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明1.擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告》（國食藥監(jiān)械609號）的相關(guān)要求。2.標(biāo)準(zhǔn)格式應(yīng)符合GB/T1.1-2000的要求。3.標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)符合GB/T-2005及其修標(biāo)單的要求。注冊檢測報告根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。分析性能評估資料自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能評估應(yīng)將血糖儀、血糖試紙、質(zhì)控品等作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。性能評估應(yīng)至少包括精密度、準(zhǔn)確度、方法學(xué)比較、線性范圍/可報告范圍、檢測限、分析特異性、試紙條批間差、其它影響檢測的因素及用戶性能評價等。具體評價方法：1.精密度評價（1）請參照GB/T-2005及其修標(biāo)單以及ISO的相關(guān)要求進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（2）請按照下述方法進(jìn)行精密度（總不精密度）研究。①選擇6個濃度的足量的適當(dāng)樣本，可以是經(jīng)處理的靜脈血（也可采用企業(yè)內(nèi)部質(zhì)控品進(jìn)行），6個血糖濃度應(yīng)盡可能均勻分布在產(chǎn)品的線性范圍內(nèi)（血糖濃度參見GB/T-2005）。②選擇兩個不同批號的血糖試紙分別進(jìn)行試驗。③同一批號試紙，每天做2次測試（上午一次，下午一次），每次測試時對同一份樣本做雙份測試。參考值（參考范圍）確定參考值（范圍）確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細(xì)的試驗資料、統(tǒng)計方法等，通過對非糖尿病患者的研究，給出以下情況下的參考值：早餐前（空腹）的正常血糖值餐后1小時的正常血糖值餐后2小時的正常血糖值此參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等，穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。臨床試驗資料下面僅對臨床實驗中的基本問題進(jìn)行闡述，具體臨床試驗應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行。1.對照產(chǎn)品的選擇（1）建議采用臨床實驗室參考測量程序或使用臨床實驗室與參考測量程序進(jìn)行過很好的比對且驗證了精密度和準(zhǔn)確性的臨床實驗室測量程序進(jìn)行比對，該對照產(chǎn)品應(yīng)是已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。（2）建議應(yīng)盡量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測范圍、檢測原理、參考范圍等相近的產(chǎn)品進(jìn)行對照研究。（3）對照產(chǎn)品也可選擇已批準(zhǔn)上市的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖儀），但應(yīng)詳細(xì)比對申報產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的各方面性能，盡量選擇設(shè)計相近的產(chǎn)品進(jìn)行比對實驗。（4）兩家臨床試驗機(jī)構(gòu)的對照產(chǎn)品應(yīng)一致。2.病例選擇（1）病例的選擇建議參照GB/T-2005及ISO中關(guān)于準(zhǔn)確性的相關(guān)要求進(jìn)行，病例數(shù)至少200例，血糖濃度的分布應(yīng)盡可能滿足ISO中對準(zhǔn)確性進(jìn)行評價的要求，如極高或極低濃度的新鮮毛細(xì)血管全血樣品數(shù)量不足，可使用其它方法對血糖濃度進(jìn)行調(diào)整，但應(yīng)詳細(xì)描述血糖的調(diào)整方法及定值過程，血糖濃度的調(diào)整過程不應(yīng)影響樣本的基質(zhì)四、名詞解釋四、名詞解釋非專業(yè)人員：沒有經(jīng)過相應(yīng)領(lǐng)域或?qū)W科正規(guī)培訓(xùn)的個人（GB/T-2005）。專業(yè)人員：經(jīng)過相應(yīng)領(lǐng)域或?qū)W科正規(guī)培訓(xùn)的個人。制造商常設(shè)測量程序：經(jīng)過一個或多個制造商的工作校準(zhǔn)液或更高類型的校準(zhǔn)品校準(zhǔn)過并驗證了其預(yù)期用途的測量程序（GB/T-2005）。專業(yè)醫(yī)護(hù)定點機(jī)構(gòu)：醫(yī)院或診所等。對照血糖儀：已在中國境內(nèi)上市的血糖儀，作為實驗對照產(chǎn)品使用。申報血糖儀：申請人提出注冊申請的血糖儀。新鮮毛細(xì)血管全血樣本：現(xiàn)場采集的指尖毛細(xì)血管全血。五、參考文獻(xiàn)五、參考文獻(xiàn)1.AssessingtheSafetyandEffectivenessofHome-UseInVitroDiagnosticDevices（IVDs）:DraftPointstoConsiderRegardingLabelingandPremarketSubmissions2.Point-of-CareBloodGlucoseTestinginAcuteandChronicCareFacilities；ApprovedGuideline–SecondEdition。3.LabelingofHome-UseInVitroTestingProducts;ApprovedGuideline.4.ISO:2003.5.TotalProductLifeCircleforPortableInvasiveBloodGlucoseMonitoringSystems.6.PointtoConsiderforportableBloodGlucoseMonitoringDeviceIntendedforBedsideUseinTheNeonateNursery.7.PointtoConsiderforCollectionofDatainSupportofIn-VitroDeviceSubmissionsfor510（k）Clearance.8.六、起草單位六、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附件Ⅰ血糖試紙使用說明書的基本要求附件Ⅰ血糖試紙使用說明書的基本要求血糖試紙使用說明書【產(chǎn)品名稱】通用名稱：血糖試紙商品名稱：×××（商品名稱不能與產(chǎn)品通用名稱及英文名稱有重復(fù)之處）英文名稱：BloodGlucoseTestStrips【包裝規(guī)格】××片試紙/盒（批號）【預(yù)期用途】1.應(yīng)明確寫明產(chǎn)品主要用于定量檢測新鮮毛細(xì)血管全血中的葡萄糖濃度，檢測部位可以是手指或手掌及上臂等。2.寫明產(chǎn)品所適用的其它樣本類型。如：靜脈血（注明抗凝劑）、動脈血、新生兒血等。附件Ⅱ干擾物的評價附件Ⅱ干擾物的評價研究可用以下建議的方法進(jìn)行一、可在兩個血糖濃度水平下進(jìn)行試驗1.在正常值范圍內(nèi)―――如85mg/dL。2.在線性范圍的高限附近―――如310mg/dL。二、實驗過程1.選擇五個干擾物濃度，濃度范圍應(yīng)盡可能均勻覆蓋人體可能出現(xiàn)的情況如生理濃度、病理濃度、治療濃度等。2.將兩種血糖濃度的全血樣本各分為兩組，一組為對照管，另一組為試驗管。3.將不同濃度的干擾物質(zhì)分別加入兩個血糖濃度的全血樣本的實驗管中，如加入物為溶液狀態(tài)，應(yīng)盡量不影響樣本的基質(zhì)（加入量不得大于原體積10%），并在對照管中加入相同體積的溶劑，并記錄溶劑的種類，溶劑應(yīng)不對檢測產(chǎn)生新的干擾。實驗記錄見表1附件Ⅲ濕度對檢測影響的評價附件Ⅲ濕度對檢測影響的評價一、選擇一個批次的血糖試紙進(jìn)行濕度對血糖監(jiān)測系統(tǒng)影響的評價，如不能證明血糖試紙批間無顯著差異，應(yīng)使用多批試紙進(jìn)行驗證。二、評價過程應(yīng)至少選擇覆蓋血糖監(jiān)測系統(tǒng)線性范圍的6個血糖濃度水平樣本，應(yīng)包括線性范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)決定水平濃度的樣本。三、選擇至少5個濕度范圍，建議的濕度為10，25，50，75，95RH%。四、在每個濕度下對每個血糖濃度水平樣本分別進(jìn)行檢測，建議每個濕度下對每個血糖濃度水平樣本檢測10次，計算平均值、變異系數(shù)、相對偏差。五、在每個濕度下進(jìn)行檢測之前，應(yīng)先采用實驗室參考方法對不同濃度的檢測樣本進(jìn)行定值，并明確標(biāo)注定值結(jié)果。六、定值結(jié)束后，立即進(jìn)行血糖監(jiān)測系統(tǒng)的血糖值檢測，檢測結(jié)束記錄檢測結(jié)果。七、結(jié)果計算：1.分別計算每個濕度條件下每個血糖濃度水平樣本的10次檢測結(jié)果的均值、變異系數(shù)及與參考方法定值之間的相對偏差。附件Ⅳ用戶評價附件Ⅳ用戶評價該評價非常重要，主要是通過預(yù)期用戶在使用過程中來評價血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能和產(chǎn)品說明書的編寫是否能滿足用戶的需求，評價用戶在沒有專業(yè)人士指導(dǎo)和其它的培訓(xùn)材料的情況下使用該產(chǎn)品的具體情況，生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)評價結(jié)果對血糖監(jiān)測系統(tǒng)和產(chǎn)品說明書進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)和完善，以保證產(chǎn)品的安全性和有效性。用戶性能評價的目的是為了確認(rèn)在只有常規(guī)使用說明的情況下，用戶能夠正確操作血糖監(jiān)測系統(tǒng)。制造商在將一個新的血糖監(jiān)測系統(tǒng)上市之前應(yīng)當(dāng)實施用戶性能評價，以評價指定用戶使用該儀器是否能夠操作并獲得正確結(jié)果（僅使用在計劃銷售時常規(guī)提供的說明），應(yīng)盡可能地設(shè)法模擬指定使用條件（如家庭使用）。如果儀器指定用于非專業(yè)用戶，應(yīng)排除具有實驗室檢測經(jīng)驗或參加過培訓(xùn)的患者。除了常規(guī)與血糖監(jiān)測系統(tǒng)一起提供的材料外，不允許給評價的參與者提供額外的培訓(xùn)、說明或幫助材料。一、評價準(zhǔn)備（一）明確所選擇的非專業(yè)用戶的具體情況1.選擇的用戶數(shù)量：建議至少50人。2.選擇用戶的年齡范圍：應(yīng)盡可能覆蓋糖尿病的易患年齡范圍。3.選擇用戶的教育水平：應(yīng)包括各種教育程度的人群。編制說明編制說明一、本指導(dǎo)原則編寫的主要依據(jù)是ISO:2003.InvitrodiagnostictestsystemsRequirementsforblood-glucosemonitoringsystemsforself-testinginmanagingdiabetesmellitus。該國際標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，一些主要的評價指標(biāo)和評價方法都來源于此標(biāo)準(zhǔn)。此外還引用了FDA關(guān)于家用自測系統(tǒng)標(biāo)簽、標(biāo)識要求及《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》中的規(guī)定，以進(jìn)一步規(guī)范自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)（血糖試紙）說明書的編寫，在說明書中明確產(chǎn)品檢測的局限性、注意事項等內(nèi)容，使說明書能清晰地表達(dá)產(chǎn)品的特性以有效地指導(dǎo)使用者。一些性能評價的方