胃癌一線治療及優(yōu)化課件

晚期胃癌的一線化療策略及優(yōu)化復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌局部進(jìn)展期胃癌晚期胃癌局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性胃癌(AGC)占60-80%晚期胃癌的治療模式胃癌MDT綜合治療化療靶向治療手術(shù)晚期胃癌化療面臨的困惑治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS如何平衡化療的“利”和“弊”？

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療效vs毒性如何制定化療方案？

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藥物的選擇

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單藥vs聯(lián)合（兩藥或三藥）

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療程

是否有生物標(biāo)志物可以預(yù)測療效？毒性療效？晚期胃癌的內(nèi)科治療現(xiàn)狀沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療晚期胃癌的高效低毒治療方案仍未出現(xiàn)1.HerceptinEUSmPC21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的趨勢循證醫(yī)學(xué)診療規(guī)范化-----“異病同治”診療個體化-----“同病異治”晚期胃癌的一線治療規(guī)范單藥化療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（5-Fu/卡培他濱）多西他賽/紫杉醇每2周重復(fù)直至進(jìn)展或劑量限制性毒性LV400mg/m2奧沙利鉑100mg/m25-FU3,000mg/m246-hourinfusion5-FUbolus400mg/m2 0 2hours 48hoursFOLFOX6用于晚期胃癌一線治療:II期臨床結(jié)果LouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8*Evaluablepatients:onepatientreceivednotreatment,fourreceived<6cyclesLouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8FOLFOX6用于晚期胃癌一線治療:療效局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機(jī)分組SPIRITS試驗(yàn)Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21-日本

38中心-PS評分-無法手術(shù)vs復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）

主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS,TTF,有效率,安全性納入病例數(shù)：298例ArmBCisplatin60mg/m2onD8S-1 40-60mgbidfor21dq5weeksArmAS-140-60mgbidfor28d

q6weeks24180612303642485411.013.0月HR=0.77(95%CI:0.61–0.99)

p=0.0366SPIRITS試驗(yàn):總生存1.00.80.60.20.0OS0.41年生存率(%)2年生存率(%)S-1(n=150)46.715.3S-1+DDP(n=148)54.123.6Koizumietal.LancetOncol2008FLAGS研究：S-1+CDDPVSCF

S-1(替吉奧)：日本晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物FLAGS：第一項(xiàng)在西方國家（USA,Europe,andSouthAmerica）進(jìn)行的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究旨在證明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+順鉑優(yōu)于5-FU+順鉑方案主要終點(diǎn)-OS；次要終點(diǎn)-ORR、PFS、安全性N=1029初治mGC或GEI腺癌R

CF(n=508)

5-FU1,000mg/m2as持續(xù)靜點(diǎn)d1-5Cisplatin100mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeks

CS(n=521)S-125mg/m2bid×21daysCisplatin75mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeks

2009GastrointestinalCancersSymposium

FLAGS:總生存Ajanietal.JClinOncol2010HR=0.92(95%CI:0.80–1.05)p=0.1983月048121620242832估計概率S-1+DDP[n=521]5-FU+DDP[n=508]1008060402002922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRiskS-1:5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032組織學(xué)分型彌漫型的患者OSLog-rankTest:p=0.0413HazardRatio:0.83(95%CI:0.70,0.99)MedianOverallSurvival:

CS:9.0months

CF:7.1months

DCF（多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶）(1類)改良DCFECF(1類)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1類)REAL-2:試驗(yàn)設(shè)計未經(jīng)治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機(jī)化Cunninghametal.NEJM2008主要研究終點(diǎn)是對卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進(jìn)行非劣性比較REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008REAL-2:生存獲益*——ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008

V-325III期試驗(yàn):DCFvsFP首要目的:DCF的疾病進(jìn)展時間（TTP）優(yōu)于FP多西紫杉醇+順鉑+

infused5-FU(DCF)順鉑+infused5-FU

(FP)VanCutsemetal.JCO2006R未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445)DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項(xiàng)新的治療選擇Moiseyenkoetal,JCO2007,

例數(shù)總體緩解疾病進(jìn)展時間（月）總生存期（月）3—4級毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細(xì)胞減少癥*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#400225%3.78.6胃炎，腎毒性*3－4級毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱

V-325III期試驗(yàn):DCFvsFP三藥和兩藥方案的比較DCFvsDCvsECF一線治療進(jìn)展期胃癌

Ⅱ期試驗(yàn)DCF組(41)DC組(38)ECF(40)P值RR36.6%18.5%25%TTP4.6m3.6m4.9mOS10.4m11.0m8.3m?度ANC減少57%49%34%體重下降3kg穩(wěn)定穩(wěn)定QOL穩(wěn)定穩(wěn)定提高<0.05角色功能下降穩(wěn)定<0.05N=119ECF組:EPI+CDDP+5-FUDCF組:DOC+CDDP+5-FURDC組:DOC+CDDP結(jié)論:DCF的RR較高,可能適合新輔助化療.但骨髓抑制和感染發(fā)生率較高.JClinOncol25,22,2007:3217-3223.PurposeThisrandomizedphaseIItrialevaluatedtwodocetaxel-basedregimenstoseewhichwouldbemostpromisingaccordingtooverallresponserate(ORR)forcomparisoninaphaseIIItrialwithepirubicin-cisplatin-fluorouracil(ECF)asfirst-lineadvancedgastriccancertherapy.每周DOC

vs

DX一線治療進(jìn)展期胃食管癌

Ⅱ期試驗(yàn)(AGITGtrial)DCF組DX組RR47%26%TTP5.9m4.6mOS11.2m10.1m粒缺性發(fā)熱/感染4%2%?度腹瀉10%7%?度口腔炎22%2%?度手足綜合征4%2%N=106DCF(50):DOC+CDDP+5-FU

DX(56):DOC+CapRBrJCancer.2010Feb2;102(3):475-81.結(jié)論:兩組療效較好,均比DCF三周方案毒性小.

以DOC為基礎(chǔ)的每周方案應(yīng)進(jìn)一步評價.引發(fā)的思考2vs.3療效毒性2<3三藥帶來療效的提高2<3二藥安全性更高三藥聯(lián)合與兩藥聯(lián)合旗鼓相當(dāng)？！不同組合難分伯仲？！YES!???晚期胃癌一線化療小結(jié)全身化療優(yōu)于BSC聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療三藥毒性明顯增加，療效被兩藥挑戰(zhàn)對于老年體弱患者可選擇單藥卡培他濱或S-1維持治療彰顯”高效低毒”晚期胃癌一線化療方案的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍需探索2013胃癌一線治療研究進(jìn)展（ASCO/ESMO）SOSHGCSG0702S-1/順鉑vs5-FU/順鉑TRIO013/LOGiC晚期胃癌一線治療進(jìn)展化療SOSS-1/順鉑vs5-FU/順鉑HGCSG0702靶向治療TRIO013/LOGiC晚期胃癌的一線化療方案及療效晚期胃癌一線化療奧沙利鉑EOX或EOF卡培他濱ECX或EOXXPFLOFUFIRIS-1+順鉑DCFECF患者489513160109170305221126RR,%44%45%41%34%32%54%36%45%TTP,月6.76.55.65.55.06.05.67.4OS,月10.910.410.510.79.013.09.28.9DavidHI,2013ASCOPosterDiscussionEOX：表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱EOF：表阿霉素+奧沙利鉑+5-FUECX：表阿霉素+順鉑+卡培他濱XP：卡培他濱+順鉑FLO：5-FU+奧沙利鉑FUFIRI：5-FU+伊立替康DCF：多西他賽+順鉑+5-FUECF：表阿霉素+順鉑+5-FU胃癌一線化療晚期胃癌一線化療S-1聯(lián)合順鉑是晚期胃癌一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一改變S-1給藥頻率和劑量強(qiáng)度是否改善生存？改變DDP給藥頻率是否改善生存？S-1聯(lián)合順鉑在中國患者中的療效？SOS：

S-13周方案對比5周方案聯(lián)合順鉑

一線治療晚期胃癌的III期研究SOS：研究設(shè)計研究設(shè)計比較S-13周方案與5周方案的療效和安全性，期望得到3周方案非劣效于5周方案的結(jié)果主要終點(diǎn)：獨(dú)立評審的PFS次要終點(diǎn)：研究者評價的PFS，ORR，OS和安全性非劣效HR上限設(shè)定1.15晚期或復(fù)發(fā)性胃癌或胃食管結(jié)合部癌未接受過化療，若接受輔助化療至少在入組前6個月（N=615）RSP3,3周方案(N=306)S-180mg/m2/dD1-14順鉑60mg/m2D1SP5,5周方案(N=309)S-180mg/m2/d(BSA<1.25m2),100mg/m2/d(BSA1.25-<1.5m2),120mg/m2(BSA≥1.5m2)D1-21順鉑60mg/m2D1or8RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：患者基線特征SP3No.(%)SP5No.(%)p值ITT人群數(shù)306309男性231(75)233(75)0.980中位年齡(范圍)60(27-75)59(29-75)0.251BMI(范圍)21.7(15.7-29.8)22.0(13.1-30.1)0.952診斷時轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)/術(shù)后轉(zhuǎn)移255(83)/41(13)/10(3)258(83)/41(13)/10(3)0.999研究者評估病灶可測量213(70)213(69)0.851ECOG評分0/1/268(23)/224(74)/9(3)50(16)/251(83)/3(1)0.024韓國/日本253(83)/53(17)259(84)/50(16)0.705分化程度高/中/低/其他17(6)/93(31)/150(50)/41(14)17(6)/99(33)/149(49)/39(14)0.931轉(zhuǎn)移器官數(shù)無/0/1/2/33(1)/124(41)/118(39)/56(19)3(1)/118(39)/117(38)/66(22)0.802RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：PFSSP3組的PFS顯著優(yōu)于SP5組（5.5vs.4.9月）RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：PFS的亞組分析SP3組有顯著PFS優(yōu)勢亞組：年齡<60，BMI<25，韓國患者RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：研究者評價的PFS和OSRyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SP3組研究者評價的PFS有顯著改善PFS優(yōu)勢沒有轉(zhuǎn)化為生存獲益SOS：RRSP3No.(%)SP5No.(%)p值獨(dú)立評價病灶可測191189緩解率(CR+PR)114(60)95(50)0.065疾病控制率(CR+PR+SD)165(86)147(78)0.029研究者評估病灶可測213213緩解率(CR+PR)133(62)97(46)<0.001疾病控制率(CR+PR+SD)175(82)154(72)0.015RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：3級以上不良反應(yīng)SP3SP5中性粒細(xì)胞減少116(39)27(9)貧血56(19)28(9)血小板減少30(10)20(7)粒缺7(2)3(1)厭食21(7)16(5)惡心15(5)5(2)嘔吐10(3)6(2)腹瀉6(2)10(3)乏力23(8)17(6)外周神經(jīng)病變4(1)0(0)手足綜合征1(0.3)0(0)轉(zhuǎn)氨酶升高6(2)5(2)肌酐升高0(0)4(1)RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.SOS：結(jié)論S-13周方案不僅非劣效而且在PFS和ORR上都優(yōu)于S-15周方案，兩種方案的安全性都很好考慮到PFS微小的優(yōu)勢沒有轉(zhuǎn)化為OS，因此兩種方案都是晚期胃癌的一線治療選擇ASCO大會評論：3周方案血液學(xué)毒性增加PFS雖然有顯著延長，但僅延長2周左右，無臨床實(shí)際意義；客觀有效率的改善未超過10%；OS無顯著改善5周方案仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇RyuMHetal.2013ASCOAbstractLBA4024.HGCSG0702：

一項(xiàng)評估S-1及分劑量順鉑治療進(jìn)展期

胃癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究HGCSG0702：研究設(shè)計研究目的：S-1/順鉑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中大劑量順鉑（60mg/m2）需水化；本研究是一項(xiàng)單臂多中心II期研究，旨在探索順鉑分次小劑量給藥的可行性。AtsushiIshiguro,etal.2013ESMOPosterAbstract2626.S-180mg/m2/d(BSA<1.25m2)100mg/m2/d(BSA1.25-<1.5m2)120mg/m2(BSA≥1.5m2)D1-21停藥14天Q5W×8順鉑30mg/m2D1順鉑30mg/m2D15HGCSG0702：研究結(jié)果共入組40例患者，總有效率57.5%；疾病控制率90.0%；中位PFS6.1個月（95%CI3.0-9.1）結(jié)論：S-1聯(lián)合分劑量順鉑治療進(jìn)展期胃癌安全有效藥物暴露S-1順鉑減量19(12.6%)21(13.9%)毒性導(dǎo)致的延遲給藥37

(24.5%)中位劑量強(qiáng)度(mg/m2/z周)262.99.9中位相對劑量強(qiáng)度0.7820.824中位給藥周期3(1-8)AtsushiIshiguro,etal.2013ESMOPosterAbstract2626.比較S-1聯(lián)合順鉑與5-Fu聯(lián)合順鉑在晚期

胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的隨機(jī)研究S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：研究設(shè)計無法手術(shù)或復(fù)發(fā)的胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者年齡18-75歲有可評價病灶沒有接受過姑息性放化療或者距新輔助放化療時間超過6個月ECOG評分0,1或2RS-1/順鉑組(N=120)S-1：40mg/m2BidD1-21順鉑：20mg/m2IVD1-4Q5W×65-Fu/順鉑組(N=116)5-Fu：800mg/m2civD1-5順鉑：20mg/m2IVD1-4Q4W×6XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：總生存期(OS)治療失敗時間(TTF)總體有效率(ORR)安全性分層因素：PS轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是否行胃切除術(shù)S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：入組和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)，無法手術(shù)或復(fù)發(fā)的胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者年齡18-75歲，能口服化療藥物有可評價病灶（RECIST）沒有接受過姑息性放化療或者距新輔助放化療時間超過6個月ECOG評分0,1或2主要器官功能正常出組標(biāo)準(zhǔn)新輔助和/或輔助化療超過2周期之前用過鉑類且累計劑量超過300mg/m2XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：患者基線特征S-1+順鉑（n=120）5-Fu+順鉑（n=116）p值年齡平均值（最小，最大）53（25,76）55（21,76）0.177性別女性男性36（30%）

84（70%）31（27%）

85（73%）0.577既往疾病新診斷復(fù)發(fā)77（64%）

43（36%）73（63%）

43（37%）0.8437組織類型低分化中分化高分化57（48%）

28（24%）

1（1%）65（57%）

17（15%）

4（3%）0.1574藥物過敏史有無13（11%）

106（89%）3（2.6%）

113（97%）0.0112ECOGPS01228（23%）

85（71%）

7（6%）29（25%）

83（72%）

4（3%）0.5692轉(zhuǎn)移數(shù)1>=118（15%）

102（85%）18（16%）

98（84%）0.9120胃手術(shù)是否55（45.83%）

65（54.17%）52（44.83%）

64（5517.%）0.8767XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：主要研究終點(diǎn)PFSS-1組(5.5個月)與5-FU組(4.6個月)PFS無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.859)XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：ORRS-1組vs5-FU組：32.5%vs30.2%，無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.7)四周后確定的有效率：S-1vs5-FU：22.5%vs21.6，無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.8605)XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：OSS-1組vs5-FU組：10.0月vs10.5月，無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.820)XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：TTFS-1組vs5-FU組：5.5月vs4.3月，無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.902)XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.TTF：timetofailure，到失敗時間S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：安全性AE和SAE無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.377，0.948）藥物相關(guān)性AE和SAE無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.292，0.141）兩組中因AE導(dǎo)致的藥物減量無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.587）XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.AE：不良反應(yīng)；SAE：嚴(yán)重不良反應(yīng)S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：安全性-3級以上不良反應(yīng)事件，n(%)S-1+順鉑（n=121）5-Fu+順鉑（n=118）≥3級p值所有3級所有4級≥3級所有3級所有4級≥3級所有事件68(56)16(13)73(60)42(36)7(6)47(36)0.0015粒細(xì)胞減少35(28.9)9(7.4)42(34.7)14(11.9)2(1.7)16(13.6)0.0001貧血29(24)2(1.7)31(25.6)9(7.6)4(3.4)12(10.2)0.002白細(xì)胞減少20(16.5)1(0.8)21(17.4)7(5.9)0(0)7(5.9)0.006血小板減少11(9.1)6(5)17(14.0)4(3.4)1(0.8)5(4.2)0.009腹瀉6(5)1(0.8)7(5.8)2(1.7)0(0)2(1.7)0.172嘔吐5(4.1)0(0)5(4.1)6(5.1)0(0)6(5.1)0.725惡心4(3.3)0(0)4(3.3)5(4.2)0(0)5(4.2)0.747厭食3(2.5)0(0)3(2.5)4(3.4)0(0)4(3.4)0.720淋巴細(xì)胞減少2(1.7)1(0.8)3(2.5)1(0.8)0(0)1(0.8)0.622轉(zhuǎn)氨酶升高3(2.5)0(0)3(2.5)1(0.8)0(0)1(0.8)0.622消化道梗阻1(0.8)0(0)1(0.8)2(1.7)0(0)2(1.7)0.619口腔炎0(0)1(0.8)1(0.8)3(2.5)0(0)3(2.5)0.366XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：討論-相關(guān)研究劑量比較本研究中S-1為固定劑量；順鉑為分次給藥XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.S-1+順鉑5-Fu+順鉑SPIRIT順鉑：60mg/m2IVD8S-1：40-60mg/m2，Bid，D1-21，每5周重復(fù)FLAGS順鉑：75mg/m2IVD1S-1：25mg/m2，Bid，D1-21，每4周重復(fù)順鉑：100mg/m2IVD15-Fu：1000mg/m2/天，civ，D1-5，每4周重復(fù)本研究順鉑：20mg/m2IVD1-4S-1：40mg/m2，Bid，D1-21，每5周重復(fù)順鉑：20mg/m2IVD1-45-Fu：800mg/m2/天，civ，D1-5，每4周重復(fù)S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：討論-相關(guān)研究療效比較本研究與FLAGS研究結(jié)果一致XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.SPIRITFLAGS2013ASCOAbs4025ORRS-15-Fup值54%//29.1%31.9%0.4032.5%30.2%0.86PFSS-15-Fup值6.0月//4.8月5.5月0.925.5月4.6月0.859OSS-15-Fup值13月//8.6月7.9月0.2010.0月10.5月0.820S-1/順鉑vs5-Fu+順鉑：結(jié)論S-1+順鉑組與5-Fu+順鉑組療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異兩組不良事件發(fā)生率基本相似，但是S-1組3級和4級血液毒性發(fā)生率較5-Fu組高對于中國晚期胃腺癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者，S-1+順鉑是有效且可以耐受的治療方案XuRHetal.2013ASCOAbstract4025.胃癌一線靶向治療TRIO-013/LOGiC：

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑治療HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌拉帕替尼用于上消化道腺癌的背景資料HER-2擴(kuò)增在胃食管腺癌中很常見拉帕替尼是靶向作用于EGFR和HER2的小分子TKI，已被批準(zhǔn)應(yīng)用于HER-2+乳腺癌拉帕替尼在HER-2擴(kuò)增的上消化道細(xì)胞系體內(nèi)和體外研究中都顯示了活性(Wainberg2010)單藥也在上消化道腫瘤中顯示一定活性(Hecht2008,Iqbal2011)在本研究設(shè)計和起始階段，沒有證據(jù)證明抗HER-2藥物能改善預(yù)后HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.TRIO-013/LOGiC：研究設(shè)計HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.組織學(xué)確認(rèn)胃、食管或胃食管交界腺癌局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤RECIST可評價病灶當(dāng)?shù)?中心檢測HER2+ECOGPS≤2未接受過姑息化療RD1:奧沙利鉑130mg/m2D1-14:卡培他濱850mg/m2,bidD1-21:拉帕替尼1250mg,qd每21天為1周期D1:奧沙利鉑130mg/m2D1-14:卡培他濱850mg/m2,bidD1-21:安慰劑,qd每21天為1周期分層因素：既往接受過（新）輔助治療地域（亞洲、北美和其他地區(qū)）中心實(shí)驗(yàn)室檢測標(biāo)本主要有效人群（PEP）中心實(shí)驗(yàn)室FISH確認(rèn)HER2擴(kuò)增主要終點(diǎn)：OS（PEP）次要終點(diǎn)：PFS，RR，持續(xù)緩解時間，臨床獲益，安全性和毒性，HRQOL，分子學(xué)和藥物基因組學(xué)分析TRIO-013/LOGiC：基線特征CapeOx＋拉帕替尼N＝249*CapeOx＋安慰劑N＝238*性別男：女189(76%):60(24%)176(74%):62(26%)年齡(中位值[最小,最大])61.0(19,86)59.0(27,84)ECOGPS079(32%)63(26%)1149(60%)153(64%)221(8%)22(9%)主要部位食管12(5%)8(3%)胃食管交界部23(9%)20(8%)胃214(86%)210(88%)胃癌類型彌漫型9(4%)10(4%)腸型225(90%)211(89%)其他15(6%)17(7%)幽門完整193(78%)180(76%)既往（新）輔助治療18(7%)20(8%)地區(qū)北美8(3%)9(4%)亞洲100(40%)93(39%)其他地區(qū)141(57%)136(57%)HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.*主要有效人群PEPTRIO-013/LOGiC：主要研究終點(diǎn)OS（PEP）HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.TRIO-013/LOGiC：PFS（PEP）HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.無刪失數(shù)據(jù)刪失數(shù)據(jù)TRIO-013/LOGiC：最佳總體療效CapeOx+拉帕替尼N=249CapeOx+安慰劑N=238完全緩解CR6(2%)5(2%)部分緩解PR126(51%)90(38%)疾病穩(wěn)定SD70(28%)94(39%)疾病進(jìn)展PD20(8%)22(9%)不可評效/未知27(11%)27(11%)總緩解率ORR53%(95%CI:46.6-59.3)40%(95%CI:33.6-46.4)緩解持續(xù)時間（月）7.3(95%CI:6.4-8.4)5.6(95%CI:4.8-6.0)不同地區(qū)ORR北美63%56%亞洲65%39%其他地區(qū)44%40%HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.TRIO-013/LOGiC：不良事件概況安全性(事件數(shù))CapeOx+拉帕替尼N=270CapeOx+安慰劑N=267不良事件255(94%)236(88%)嚴(yán)重不良事件72(27％)52(19%)導(dǎo)致停藥的不良事件57(21%)48(18%)致命的不良事件15(6%)9(3%)HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.TRIO-013/LOGiC：主要不良事件（在單組中＞20％）HechtJRetal.2013ASCOAbstractLBA4001.安全性人群CapeOx+拉帕替尼(N=270)CapeOx+安慰劑(N=267)任意級別3級4級5級任意級別3級4級5級全部AE255(94%)91(34%)17(6%)15(6%)236(88%)69(26%)25(9%)9(3%)腹瀉156