醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-線(xiàn)粒體遺傳病課件

第五章線(xiàn)粒體遺傳病共三十七頁(yè)1894年，首次(shǒucì)發(fā)現(xiàn)共三十七頁(yè)1897年，正式(zhèngshì)命名為線(xiàn)粒體(mitochondria)1894年，首次(shǒucì)發(fā)現(xiàn)共三十七頁(yè)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)線(xiàn)粒體中存在DNASchatz分離(fēnlí)到完整的線(xiàn)粒體DNA1981年，測(cè)定人mtDNA的DNA序列—?jiǎng)蛐蛄?987年，Wallace提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報(bào)道m(xù)tDNA突變1894年，首次發(fā)現(xiàn)1897年，正式命名為線(xiàn)粒體(mitochondria)共三十七頁(yè)第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(tèdiǎn)和遺傳特征一、mtDNA的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)線(xiàn)粒體內(nèi)含有DNA分子，被稱(chēng)為人類(lèi)第25號(hào)染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德?tīng)栠z傳方式，又稱(chēng)核外遺傳。

共三十七頁(yè)人mtDNA是一個(gè)長(zhǎng)為16,569bp裸露(luǒlù)的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)含G較多，稱(chēng)重鏈(H鏈)，內(nèi)環(huán)含C較多，稱(chēng)輕鏈(L鏈)。D-loop一、mtDNA的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)共三十七頁(yè)mtDNA結(jié)構(gòu)緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，唯一(wéiyī)的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長(zhǎng)約1,000bp左右。D環(huán)區(qū)包括(bāokuò)mtDNA重鏈復(fù)制起始點(diǎn)、重輕鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子、保守序列。D-loop一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)共三十七頁(yè)人類(lèi)的mtDNA編碼(biānmǎ)13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復(fù)合物的亞單位。一、mtDNA的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)H鏈L鏈多肽鏈12種1種rRNA2種tRNA14種8種共三十七頁(yè)數(shù)目：不同類(lèi)型細(xì)胞(xìbāo)中差異較大。

哺乳動(dòng)物:肝細(xì)胞中2000個(gè)左右腎細(xì)胞中300個(gè)左右精子中25個(gè)左右一、mtDNA的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)●每個(gè)細(xì)胞中含有數(shù)百個(gè)線(xiàn)粒體，每個(gè)線(xiàn)粒體內(nèi)含有2～10個(gè)拷貝的mtDNA分子。共三十七頁(yè)mtDNA與nDNA的比較(bǐjiào)共三十七頁(yè)1.mtDNA復(fù)制(fùzhì)具有半自主性二、mtDNA的遺傳學(xué)特性(tèxìng)第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征mtDNA能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，有獨(dú)立的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，合成的蛋白質(zhì)不運(yùn)到線(xiàn)粒體外，故被稱(chēng)為：第25號(hào)染色體和M染色體。一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)共三十七頁(yè)1.mtDNA復(fù)制(fùzhì)具有半自主性mtDNA僅編碼13種多肽，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴(lài)于核DNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成(héchéng)后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線(xiàn)粒體。共三十七頁(yè)mtDNA的UGA編碼(biānmǎ)色氨酸，而非終止信號(hào)。其tRNA的通用性較強(qiáng)，22個(gè)tRNA可識(shí)別48種密碼子。2.mtDNA的遺傳密碼(mìmǎ)與通用密碼(mìmǎ)不同1.mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遺傳學(xué)特征第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征共三十七頁(yè)2.mtDNA的遺傳密碼與通用(tōngyòng)密碼不同1.mtDNA具有(jùyǒu)半自主性二、mtDNA的遺傳學(xué)特征第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征共三十七頁(yè)3.mtDNA為母系(mǔxì)遺傳2.mtDNA的遺傳密碼(mìmǎ)與通用密碼(mìmǎ)不同1.mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遺傳學(xué)特征第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征受精卵中的mtDNA幾乎全都來(lái)自母親的卵細(xì)胞（母系）共三十七頁(yè)mtDNA的母系(mǔxì)遺傳共三十七頁(yè)二、mtDNA的遺傳學(xué)特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和遺傳特征4.mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)共三十七頁(yè)4.mtDNA的異質(zhì)性與閾值(yùzhí)效應(yīng)異質(zhì)性同質(zhì)性共三十七頁(yè)

閾值效應(yīng)(thresholdeffect)：當(dāng)突變mtDNA增加時(shí)，線(xiàn)粒體中ATP產(chǎn)生(chǎnshēng)減少，低于維持整個(gè)組織器官正常功能所需要的最低值時(shí)，臨床癥狀即會(huì)表現(xiàn)，且ATP產(chǎn)生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越為嚴(yán)重。共三十七頁(yè)二、mtDNA的遺傳學(xué)特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳(yíchuán)特征4.mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)5.mtDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中存在復(fù)制分離共三十七頁(yè)mtDNA的復(fù)制(fùzhì)分離復(fù)制分離：在細(xì)胞分裂時(shí)，由于(yóuyú)mtDNA隨機(jī)分配到子細(xì)胞中去從而導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性變化的過(guò)程。抽樣—擴(kuò)增效應(yīng)共三十七頁(yè)二、mtDNA的遺傳學(xué)特征(tèzhēng)3.mtDNA為母系遺傳1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳(yíchuán)特征4.mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng)5.mtDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中存在復(fù)制分離6.mtDNA的突變率極高由于缺乏組蛋白的保護(hù)，線(xiàn)粒體亦缺乏DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，mtDNA的突變率較高。共三十七頁(yè)一個(gè)細(xì)胞的mtDNA有多重拷貝，一個(gè)線(xiàn)粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴(lài)于一個(gè)細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型mtDNA的相對(duì)比例，僅當(dāng)突變型達(dá)到(dádào)一定閾值時(shí)，病理特征才能表現(xiàn)出來(lái)。線(xiàn)粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和nDNA發(fā)生基因突變，線(xiàn)粒體內(nèi)酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常生理功能產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使氧自由基產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是腦、骨骼肌及心肌、肝、腎、內(nèi)分泌腺體等。第二節(jié)線(xiàn)粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線(xiàn)粒體遺傳病共三十七頁(yè)第二節(jié)線(xiàn)粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線(xiàn)粒體基因病一、線(xiàn)粒體DNA的突變(tūbiàn)類(lèi)型(一)堿基突變發(fā)生于mtDNA中的蛋白質(zhì)編碼序列上，導(dǎo)致編碼氨基酸發(fā)生改變。主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)，常見(jiàn)有Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)和神經(jīng)肌病。1.錯(cuò)義突變共三十七頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病(jíbìng)，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。LeberT醫(yī)生(yīshēng)共三十七頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)臨床癥狀主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱(chēng)Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?0～30歲發(fā)病，男女病人比例5:1。臨床表現(xiàn)為視物模糊，幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)無(wú)痛性、完全或接近完全的失明；通常雙側(cè)受累；視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化；周?chē)窠?jīng)退化、震顫、心臟(xīnzàng)傳導(dǎo)阻滯和肌張力降低。共三十七頁(yè)共三十七頁(yè)11778G→A導(dǎo)致(dǎozhì)編碼NADH脫氫酶亞單位4中第340位的Arg→His，從而影響線(xiàn)粒體能量的產(chǎn)生。11778G→ALeber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)共三十七頁(yè)這是指mtDNA分子中與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的rRNA基因和tRNA基因的突變，比錯(cuò)義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物(shēngwù)合成基因突變都為tRNA突變，并與線(xiàn)粒體肌病相關(guān)。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病)(MIM545000)。2.蛋白質(zhì)生物(shēngwù)合成基因突變第二節(jié)線(xiàn)粒體基因突變與線(xiàn)粒體基因病一、線(xiàn)粒體DNA的突變類(lèi)型(一)堿基突變1.錯(cuò)義突變共三十七頁(yè)MERRF綜合征MERRF綜合征是一種罕見(jiàn)(hǎnjiàn)的、雜質(zhì)性的母系遺傳病。典型為8344bp突變(tūbiàn)，即8344A→G，導(dǎo)致tRNALys改變，影響了線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的整體合成水平。8344bp共三十七頁(yè)MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber)MERRF綜合征臨床癥狀骨骼肌活檢可見(jiàn)RRF伴有失控的肌陣攣性癲癇(周期性抽搐)。多見(jiàn)于兒童，有家族史。小腦共濟(jì)失調(diào)、肌細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)、輕度癡呆、耳聾、脊神經(jīng)退化等。共三十七頁(yè)mtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導(dǎo)致的疾病(jíbìng)一般無(wú)家族史。第二節(jié)線(xiàn)粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線(xiàn)粒體基因病一、線(xiàn)粒體DNA的突變類(lèi)型2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯(cuò)義突變(二)缺失、插入突變KSS綜合征多為mtDNA缺失共三十七頁(yè)KSS綜合征臨床癥狀患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、心臟傳導(dǎo)功能障礙，癡呆(chīdāi)和糖尿病。具前一癥狀時(shí)，稱(chēng)為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時(shí)，即稱(chēng)為KSS。共三十七頁(yè)患者(huànzhě)眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓共三十七頁(yè)第二節(jié)線(xiàn)粒體基因突變(jīyīntūbiàn)與線(xiàn)粒體基因病一、線(xiàn)粒體DNA的突變(tūbiàn)類(lèi)型2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯(cuò)義突變：(二)缺失、插入突變

(三)mtDNA拷貝數(shù)目突變Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)MERRF綜合征KSS綜合征這類(lèi)突變較少共三十七頁(yè)1、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征是什么？2、mtDNA突變的主要類(lèi)型有哪些？3、基本概念：母系遺傳、復(fù)制(fùzhì)分離、異質(zhì)性