免疫抑制劑在腎臟病中的應用課件

腎小球疾病是我國ESRD的主要原因原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病系膜增生性腎炎IgA腎病膜性腎病膜增殖性腎炎局灶節(jié)段性腎病繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝腎炎丙肝腎炎………………免疫介導的腎小球疾病1腎小球疾病是我國ESRD的主要原因原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X線照射

抗T細胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質激素環(huán)孢素咪唑立賓普樂可復霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史2195019601970免疫抑制劑種類常用的免疫抑制劑抗T細胞類抗增殖類環(huán)孢素他克莫司西羅莫司硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺來氟米特霉酚酸酯3免疫抑制劑種類常用的免疫抑制劑抗T細胞類抗增殖類環(huán)孢素他克莫IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R細胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細胞免疫抑制劑在T細胞分化周期中的作用位點4IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質激素環(huán)孢素A雷糖皮質激素及免疫抑制劑

在腎臟疾病的治療中其重要的作用

糖皮質激素及免疫抑制劑

在腎臟疾病的治療中其重要的作用糖皮質激素的種類6糖皮質激素的種類6糖皮質激素在腎小球疾病中的應用長效類：對體內類固醇的分泌產生強烈抑制，持續(xù)48小時以上。長期使用時會導致腎上腺的萎縮，腎上腺功能的喪失，增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳一旦患者出現應激或突然停藥，由于自身被抑制的HPA軸不能恢復功能而分泌糖皮質激素，將出現臨床上的“腎上腺危象”，危及生命。短效類：生物半衰期短，水鈉潴留較明顯;中效類：清晨頓服，恰好接近皮質激素分泌的高峰，因而對外源性激素的負反饋最不敏感，對腎上腺皮質抑制最少。一般均使用中效類激素治療腎小球疾病強的松、強的松龍(有肝功能損害者應選用)和甲基強的松龍。7糖皮質激素在腎小球疾病中的應用長效類：對體內類固醇的分泌產生糖皮質激素的作用機理（續(xù)）抑制促炎癥因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF減少炎癥部位白細胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸產物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性8糖皮質激素的作用機理（續(xù)）抑制促炎癥因子8糖皮質激素的抗炎作用及免疫抑制作用降低腎臟的組織損傷T－淋巴細胞生長激素受體單核巨噬細胞免疫反應免疫復合物沉積組織損傷啟動炎性反應IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎癥因子轉錄釋放炎癥介質糖皮質激素9糖皮質激素的抗炎作用及免疫抑制作用T－淋巴細胞生長激素受體單糖皮質激素的治療原則起始量足：指起始量要服夠1mg/Kg.d，最大量不超過80mg；40mg以上必須服夠12周；撤藥要慢：有效者每2～3周減原量的10%，一般每次減5mg左右；維持要久：減至10～15mg/d為維持量，服半年-1年或更久。10糖皮質激素的治療原則起始量足：指起始量要服夠1mg/Kg.d糖皮質激素—挽救諸多CKD的生命約80%的兒童腎小球疾病患者對糖皮質激素治療有效1在應用糖皮質激素和抗生素的治療前約有40%的患者死于繼發(fā)的感染，近期研究顯示這一死亡率僅為0.7%2-3McKinneyPA,FeltbowerRG,BrocklebankJTetal.TimetrendsandethnicpatternsofchildhoodnephroticsyndromeinYorkshire,UK.PediatrNephrol2001;16:1040–1044.ArneilGC.164childrenwithnephrosis.Lancet1961;2:1103–1110RuthEM,KemperMJ,LeumannEPetal.Childrenwithsteroid-sensitivenephroticsyndromecomeofage:long-termoutcome.JPediatr2005;147:202–207.腎小球疾病患者死亡率%是否糖皮質治療方案-患者的死亡率40%0.7%激素治療應用之前1961年前1970-2007年間11糖皮質激素—挽救諸多CKD的生命約80%的兒童腎小球疾病患者原發(fā)性腎病綜合征單純性腎病綜合征青、少年起病先用糖皮質激素有效:（2-3月內尿蛋白↓）無效（時間）（激素抵抗）逐漸撤藥鞏固尿蛋白↑（激素依賴）中老年起病腎活檢診斷明確后用藥決定是否加用細胞毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征12原發(fā)性腎病綜合征單純性腎病綜合征青、少年起病激素沖擊療法能迅速，完全地抑制一些酶的活性；激素特異性受體達到飽和，在短時間內發(fā)揮激素抗炎的最大效應；免疫抑制及利尿效應也更為明顯。13激素沖擊療法能迅速，完全地抑制一些酶的活性；13激素沖擊療法意大利學者Ponticelli治療方案-治療膜性腎?。旱?，3，5個月初甲基強的松龍0.5-1.0g靜脈沖擊療法，連續(xù)治療3日，然后以小劑量激素0.4mg/kg．維持27日；第2，4，6個月則停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整個療程為6個月。14激素沖擊療法意大利學者Ponticelli治療方案-治療膜性糖皮質激素治療的腎小球疾病病理分型及診斷兒童激素依賴性腎?。⊿SNS）兒童激素抵抗性腎?。⊿RNS）成人微小病變腎?。∕CD）局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）膜性腎?。∕N）膜增生性腎小球腎炎IgA腎病寡免疫局灶性節(jié)段性壞死性腎小球腎炎抗腎小球基底膜抗體腎炎過敏性紫癜性腎炎狼瘡性腎?。↙N）原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE201215糖皮質激素治療的腎小球疾病病理分型及診斷兒童激素依賴性腎病不同病理類型對激素治療敏感度不同病理類型起始激素治療緩解率兒童腎病綜合征單用（1B）中-高MCD單用（1C)高MNACEIorARB起始治療6M后，GCs聯合免疫抑制劑治療（1B）中FSGSGCs單用或聯合免疫抑制劑中-高IgAACEI/ARB起始治療3-6M后，給予激素治療中LN單用或聯合免疫抑制劑中輕度系膜增生性腎炎聯合低KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE201216不同病理類型對激素治療敏感度不同病理類型起始激素治療緩糖皮質激素治療IgA腎病IgA腎病a.蛋白尿>1g/d時長期使用ACEI/ARB(1B)b.蛋白尿0.5~1g/d時可以應用ACEI/ARB(2D)C.建議使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿<1g/d(2C)起始治療糖皮質激素*6個月對3-6個月最佳支持治療，蛋白尿持續(xù)>1g/dGFR>50ml/min者目標血壓蛋白尿<1g/d,<130/80mmHg蛋白尿>1g/d,<125/75mmHg急進性新月體IgAN使用糖皮質激素+環(huán)磷酰胺(2D)不建議使用MMF(2C)不建議對GFR<30ml/min的患者使用免疫抑制劑，除非腎功能急劇惡化伴新月體形成(2C)不建議激素聯合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤(2D)除非17糖皮質激素治療IgA腎病IgA腎病a.蛋白尿>1g/d時長期糖皮質激素/烷化劑（1B)復發(fā)符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者CNI聯合激素在4-8周內將CNI劑量減量50%，繼續(xù)治療至少12個月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復腎活檢至少6M（1C)無嚴重蛋白尿但腎功能快速惡化治療無效(2C)緩解，且無CNI腎毒性復發(fā)復發(fā)后僅重復方案1次（2B)特發(fā)性MNa.降壓及降蛋白尿治療6個月后,尿蛋白持續(xù)>4g/d(1B)b.腎病綜合征引起嚴重、致殘或危及生命的臨床表現(1C)c.6~12個月內Cr上升>30%,eGFR不低于25～30ml/min,且非因為腎病綜合征所致(2C)起始治療僅在有腎病綜合征表現且具備以下之一的患者才使用起始治療KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012對指南的思索：——尿蛋白>4g/d的IMN患者，起始激素聯合免疫抑制劑治療——是否可以更早進行激素干預減少蛋白尿？激素治療特發(fā)性膜性腎病

18糖皮質激素/烷化劑（1B)復發(fā)符合初始治療標準，但不愿接受糖糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療急進性腎炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）細胞型新月體為主時出現腎小球毛細血管和/或小動脈壞死時甲基強的松龍沖擊治療口服激素+CTX狼瘡性腎炎呈活動病變者呈腎病綜合征表現的過敏性紫癜腎炎?呈腎病綜合征表現的乙肝腎、丙肝腎??藥物過敏性間質腎炎?19糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療急進性腎炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）LN治療狼瘡腎外表現尿蛋白<1g/dI型LN輕微系膜性II型LN系膜增生性III型LN局灶性IV型LN彌漫性V型LN膜性治療狼瘡腎外表現CNI+激素(同MCD)尿蛋白>3g/d初始治療糖皮質激素(1A)聯合環(huán)磷酰胺(1B)或MMF(1B)維持治療(1B)糖皮質激素聯合硫唑嘌呤或MMF小劑量激素聯合CNI完全緩解12個月后仍未緩解減量腎功能正常且無腎病范圍蛋白尿1.ACEI/ARB治療2.激素和免疫抑制劑僅用于治療腎外表現持續(xù)存在腎病范圍蛋白尿糖皮質激素聯合另一種免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐受Aza或MMF再次活檢反彈KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012對指南的思索：——II型LN，蛋白尿>3g/d起始激素治療？——是否可以更早進行激素干預減少蛋白尿？激素治療狼瘡性腎炎20LN治療狼瘡腎外表現尿蛋白<1g/dI型LNII型LNIII常用細胞毒藥物及免疫抑制劑烷化劑環(huán)磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可寧）免疫親合素結合類環(huán)孢素A(CsA)普樂可復(FK506)雷帕霉素(rapamycin)嘌呤合成抑制劑硫唑嘌呤(AZA)嗎替麥考酚酯(MMF)嘧啶合成抑制劑來氟米特(LEF)Others21常用細胞毒藥物及免疫抑制劑烷化劑21細胞毒及免疫抑制劑作用機理

烷化劑體細胞

MMF

B淋巴細胞

T淋巴細胞

CysALEFFK506DNA和RNA從頭合成22細胞毒及免疫抑制劑作用機理烷化劑抗增殖類藥物-CTX作用機理：CTX烷基與核苷酸結合，從而導致DNA烷基化，轉錄受干擾，染色體斷裂，對活化的淋巴細胞產生毒性。臨床應用:LN、難治性NS、新月體性腎炎、Wegner肉芽腫等。副作用：骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝功能受損、增加腫瘤發(fā)生的危險。23抗增殖類藥物-CTX作用機理：CTX烷基與核苷酸結合，環(huán)磷酰胺(CTX)原理：

CTX用法：2mg/kg/d，分2次口服。一般為50mgbidpo；兒童為2-4mg/kg·d或75mg/M2.d

；累積量6-8g。免疫抑制烷化代謝產物肝臟羥化酶環(huán)磷酰胺(CTX)原理：免疫抑制烷化代謝產物肝臟羥化酶抗增殖類藥物-嗎替麥考酚酯作用機理：MPA可逆性、非競爭性的抑制DNA的IMPDH的濃度，從而干擾了GMP的經典合成途徑，進而抑制了T、B淋巴細胞的增殖。臨床應用:LN、IgAN、難治性NS。副作用：骨髓抑制、胃腸道癥狀、感染。抑制淋巴細胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。25抗增殖類藥物-嗎替麥考酚酯作用機理：MPA可逆性、非競驍悉的用藥原則成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應超過2g；MMF不被透析清除。26驍悉的用藥原則成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分抗增殖類藥物-來氟米特

作用機理：活性代謝產物抑制了線粒體內DHODH的活性。DHODH是嘧啶核苷酸的經典合成途徑限速酶，故而抑制了淋巴細胞的增殖。臨床應用:LN、類風濕。副作用：胃腸道癥狀、過敏、肝功能損傷。27抗增殖類藥物-來氟米特

作用機理：活性代謝產物抑制了線來氟米特臨床應用類風濕關節(jié)炎最初3天予負荷劑量50mg/d,達到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。28來氟米特臨床應用類風濕關節(jié)炎28Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644來氟米特對增殖性狼瘡性腎炎治療的療效一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

潑尼松0.8mg/kg/d4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量；隨訪時間6個月。來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。兩組在狼瘡活動指數、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。重復活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。來氟米特與環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導緩解治療中療效和安全性相仿。29Inductiontreatmentofprolife免疫親合素結合類-CNIImmunophilin—可結合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）30免疫親合素結合類-CNIImmunophilin—可結合一系環(huán)孢素的作用機理環(huán)孢素（cyclosporine，CsA）進人細胞內與親環(huán)素（cyclophilins,CyPs）結合,形成CsA-CyPs復合體。鈣調神經磷酸酶（calcinurin，CN)與CsA-CyPA復合體結合后,喪失其磷酸酶活性。失活的CN不能使胞漿中的活化T細胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT）去磷酸化從而不能轉位至細胞核中參加功能性轉錄因子的組裝，最終抑制IL-2等基因的轉錄、阻斷T細胞激活,使T細胞處于G0期,不能向G1期過渡。31環(huán)孢素的作用機理環(huán)孢素（cyclosporine，CsA）環(huán)孢素治療難治性腎病綜合征環(huán)孢素在腎小球疾病的常見應用：激素依賴及復發(fā)的腎病綜合征；激素抵抗的腎病綜合征；多種免疫抑制藥物抵抗的腎病綜合征；特發(fā)性膜性腎??；難治性狼瘡性腎炎。32環(huán)孢素治療難治性腎病綜合征環(huán)孢素在腎小球疾病的常見應用：32環(huán)孢素A（CsA）二線藥物用于難治性腎病綜合征頓挫蛋白尿用法3-5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml3-6個月后緩慢減量共服半年-1年，或者更長副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生33環(huán)孢素A（CsA）二線藥物副作用33CsA的腎毒性血管損傷（內皮細胞損傷）：血栓性微血管病血管收縮（腎素產生、釋放增多）

系統性高血壓 腎內血管收縮

腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎?。篊IN34CsA的腎毒性血管損傷（內皮細胞損傷）：血栓性微血管病34IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病USAItalyJapanAustraliaChina%PrimaryGNReceivedBxFudeZhou,etal.NDTinpressIgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病USAIta蛋白尿是IgA預后不良的危險因素LvJ,ZhangH,etal.Nephrology2008LvJZhangH,etal.submitted542IgAN，MeanFU6.5y1-2g/d2-3g/d36蛋白尿是IgA預后不良的危險因素LvJ,ZhangH,IgA腎病呈腎病綜合征治療存在爭議IgA腎病大量蛋白尿治療病理類型輕微——糖皮質激素緩解率好

LaiKN,

etal.ClinNphrol1986;26:174病理類型重單純激素——療效差環(huán)磷酰胺——臨床證據缺乏霉酚酸酯——臨床試驗存在爭議環(huán)孢素A——

臨床試驗否定

FeehallyJ,etal.JASN200537IgA腎病呈腎病綜合征治療存在爭議IgA腎病病理類型輕微—TAC可能通過抑制鈣調磷酸酶促進足細胞骨架蛋白的升高恢復基底膜完整性鈣調磷酸酶突觸極蛋白他克莫司治療難治性IgAN療效分析正常對照組：鈣調磷酸酶在腎小球表達量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達較多；TAC治療前：鈣調磷酸酶表達量增高，突觸極蛋白表達減少；

TAC治療后：鈣調磷酸酶表達量明顯降低，突觸極蛋白表達明顯增高。38TAC可能通過抑制鈣調磷酸酶促進足細胞骨架蛋白的升高恢復基底他克莫司治療難治性IgAN療效分析TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgAnephropathy.AmJNephrol.2012,35,312-320.14例難治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白>3.5g/d)予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治療6-12月，藥物濃度（5-10ng/ml）39他克莫司治療難治性IgAN療效分析Tacrolimusim他克莫司治療難治性IgAN療效分析

JournalofInternationalMedicalResearch2018,Vol.46(8)3236–3250兩組尿蛋白完全緩解變化，他克莫司優(yōu)于對照組兩組尿蛋白部分緩解變化，統計學無意義兩組尿蛋白總體緩解比較，他克莫司優(yōu)于對照組40他克莫司治療難治性IgAN療效分析

JournalofI他克莫司治療難治性IgAN療效分析

兩組血肌酐變化兩組eGFR變化JournalofInternationalM