周圍神經(jīng)淋巴瘤病的研究進(jìn)展(全文)

周圍神經(jīng)淋巴瘤病的研究進(jìn)展（全文）周圍神經(jīng)淋巴瘤?。╪eurolymphomatosis，NL）是指淋巴瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)叢、神經(jīng)根損害為主要表現(xiàn)的一種疾病，國內(nèi)也有學(xué)者直接譯為神經(jīng)淋巴瘤病，臨床上較為少見。該術(shù)語于1934年由Lhermitte等首先提出。目前關(guān)于本病的報(bào)道主要集中于歐美國家，國內(nèi)罕見，可能與認(rèn)識(shí)不足以及神經(jīng)活檢和尸檢率較低有關(guān)?，F(xiàn)對(duì)NL作一系統(tǒng)綜述，旨在提高相關(guān)醫(yī)生的認(rèn)識(shí)和重視，避免誤診和漏診。一、概述約9％的NL與非霍奇金淋巴瘤有關(guān)，余1％可合并其他類型淋巴瘤Matsue等在11例血管內(nèi)淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)例可診斷為N該類型淋巴瘤并發(fā)NL的概率較高提示我們臨床上應(yīng)警惕NL可分為原占20％－26％和繼發(fā)性前者指NL出現(xiàn)于腫瘤前而后者見于既往已診斷為淋巴瘤患者，在復(fù)發(fā)期或進(jìn)展期出現(xiàn)NL表現(xiàn)。總的來說，繼發(fā)性NL更為常見。由于并沒有基于人群的流行病學(xué)調(diào)查，故無法準(zhǔn)確估計(jì)NL的發(fā)病率。只有一些小樣本的研究提示，在新診斷的非霍奇金淋巴瘤人群中NL的年發(fā)病率大約為％但一項(xiàng)關(guān)于非霍奇金淋巴瘤的尸檢報(bào)告表明高達(dá)0％的患者存在周圍神經(jīng)受累也許NL沒有想象中那么少見。近年來，關(guān)于NL的報(bào)道逐漸增多，似乎NL的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，或得益于檢查技術(shù)的提高，或因當(dāng)前治療手段使得淋巴瘤生存期越來越長(zhǎng)。二、病因和發(fā)病機(jī)制NL確切的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。某些部位血－神經(jīng)屏障相對(duì)薄弱，如脊髓、神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)等，淋巴瘤細(xì)胞可直接由相鄰的淋巴結(jié)向周圍神經(jīng)浸潤(rùn)；或者血－神經(jīng)屏障處內(nèi)皮細(xì)胞存在一些與淋巴瘤細(xì)胞有特殊親和力的黏附分子，使淋巴瘤細(xì)胞容易入侵。此外，有病理研究提示淋巴瘤細(xì)胞沿著神經(jīng)外膜的血管周圍聚集，提示本病血行傳播的可能性。雖然沒有流行病學(xué)證據(jù)的支持，但是NL患者共存自身免疫性疾病的概率似乎比普通人群更高一些，些自身免疫性因素相關(guān)。三、臨床表現(xiàn)本病男性稍多于女性，發(fā)病年齡從8－84歲不等，平均約為55歲。目前較多學(xué)者認(rèn)可的NL臨床分類方法由Baehring等于2003年提出包括四種常見類型：（1）痛性多神經(jīng)病/多神經(jīng)根?。?1％）；（2）無痛性周圍神經(jīng)?。?8％）；（3）痛性或無痛性顱神經(jīng)病（21％）；（4）痛性或無痛性單神經(jīng)?。?5％）。NL主要累及周圍神經(jīng)（60％），脊髓神經(jīng)根（48％），顱神經(jīng)（46％）以及神經(jīng)叢（4％），多處受累者達(dá)％，也有侵犯腦（脊）膜、交感干的報(bào)道。NL常表現(xiàn)為數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)緩解模式或逐漸進(jìn)展模式，最終傾向于彌漫性浸潤(rùn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)，播散至腦脊液、甚至累及腦實(shí)質(zhì)以及脊髓。痛性多神經(jīng)病/神經(jīng)根病的病程一般為數(shù)周到數(shù)月，但類似吉蘭－巴雷綜合征的超急性病程也有報(bào)道。最常累及部位為腰骶神經(jīng)/神經(jīng)根或馬尾頸胸段神經(jīng)病/神經(jīng)根病相對(duì)少見患者常表現(xiàn)為放射至雙下肢的神經(jīng)病理性疼痛，隨后出現(xiàn)由下往上發(fā)展的感覺運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)根神經(jīng)病，最終導(dǎo)致對(duì)稱性的截癱或四肢癱。在下肢無力之前出現(xiàn)。神經(jīng)叢受累，如不對(duì)稱起病或早期的近端肢體無力則相對(duì)罕見。％的NL雙側(cè)或反復(fù)發(fā)作；展神經(jīng)，動(dòng)眼神經(jīng)，三叉神經(jīng)（如痛性抽搐），位聽神經(jīng)（如聽力喪失、耳前疼痛），迷走神經(jīng)（如聲帶麻痹）等受累均有報(bào)道，也可同時(shí)累及多組顱神經(jīng)。NL所致的單神經(jīng)病中以坐骨神經(jīng)病最為常見。此外，正中神經(jīng)、橈神經(jīng)肋間神經(jīng)受累也有報(bào)道此類患者運(yùn)動(dòng)或感覺障礙較疼痛更為常見。單神經(jīng)病可以持續(xù)數(shù)年，但是大部分的患者都會(huì)發(fā)展為更廣泛受累的NL或出現(xiàn)系統(tǒng)性淋巴瘤。四、影像學(xué)特點(diǎn)MRI是敏感性最高（可達(dá)7％）的非侵入性診斷工具。?？梢娭車裆窈蛥?，呈T1WI信制（STR高及高信號(hào)，注射造影劑后可見病灶強(qiáng)化。因NL還可同時(shí)累及軟腦膜故還需要完善頭顱增強(qiáng)MRI掃描影像學(xué)上主要與急性或慢性的炎癥性神經(jīng)根神經(jīng)病和周圍神經(jīng)鞘腫瘤等相鑒別。（PET－CT于在結(jié)構(gòu)性改變之前發(fā)現(xiàn)代謝性異常近期研究表明氟代脫氧葡萄（18F－FDGPET－CT在NL的診以及檢部的選方面非常要，敏感性可以達(dá)到83.3％－100％，多表現(xiàn)為示蹤劑攝取率明顯增高，主要有（1（2于神經(jīng)根或神經(jīng)節(jié)的攝取增高（3沿神經(jīng)根蔓延至神經(jīng)叢的攝取增（根塊狀、樹杈狀）。研究發(fā)現(xiàn)，部分MRI陰性的患者，通過T－CT可發(fā)MRI在識(shí)別脊神經(jīng)病變時(shí)敏感性較高，而對(duì)于顱神經(jīng)和神經(jīng)叢病變時(shí)，PET－CT則有著明顯的優(yōu)勢(shì)。目前的研究暫未提示應(yīng)用T－CT可以預(yù)測(cè)早期淋巴瘤患者未來發(fā)展出現(xiàn)NL的風(fēng)險(xiǎn)情況，也暫未發(fā)現(xiàn)NL與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的關(guān)系。需要注意的是，棕色脂肪組織和某些肌肉組織可能會(huì)出現(xiàn)生理性的示蹤劑攝取增多，應(yīng)注意鑒別。雖然臨床上常用的T－CT示蹤劑為18－FDG，但最近有部分學(xué)者提出改用氟代胸（18F－FLT可以提高NL檢出的敏感性和特異性。18－FDG的攝取增多也可以出現(xiàn)在坐骨神經(jīng)病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病累及周圍神經(jīng)和顱神經(jīng)炎等患者中，而18F－FLT目前認(rèn)為是腫瘤特異性的，已被用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷。此外，deJong等在一例坐骨神經(jīng)受累的NL中應(yīng)用89鋯－利妥昔單抗T－CT檢查（現(xiàn)被認(rèn)為可應(yīng)用于細(xì)胞淋巴瘤的診斷），提示患者坐骨神經(jīng)示蹤劑攝取升高，表明有CD20陽性細(xì)胞浸潤(rùn)，或?qū)τ贜L診斷也有潛在的幫助。超聲檢查在NL的診斷以及活檢神經(jīng)的選擇上也有重要意義。其可表現(xiàn)為神經(jīng)不同程度的增粗，縱切面的條索狀結(jié)構(gòu)和橫切面的蜂窩狀結(jié)構(gòu)顯示不清甚至消失，并可伴有血流量增加。五、其他輔助檢查NL的其他輔助檢查并無特異性表現(xiàn)腦脊液化驗(yàn)有1％患者蛋白水平升高1％患者葡萄糖水平降低4％患者細(xì)胞數(shù)升（＞5個(gè)/mm3。在0％－40的NL患者腦脊液中可見惡性淋巴瘤細(xì)胞少數(shù)腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的患者也可有細(xì)胞學(xué)陽性。NL患者的神經(jīng)電生理表現(xiàn)根據(jù)受累部位的不同可以出現(xiàn)F波出現(xiàn)頻率下降或潛伏時(shí)間延長(zhǎng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，不同程度的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和復(fù)合感覺動(dòng)作電位波幅下降以及其他各種軸索（或髓鞘受損的表現(xiàn)Tomita等稱部分NL患者甚至能滿足歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟提出的慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)。六、病理學(xué)特征NL絕大多數(shù)來源于細(xì)胞（約0％）。鏡下，淋巴細(xì)胞異型增生，核大深染，部分核可見核仁及病理性核分裂象。淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的區(qū)域主要為神經(jīng)束膜及其周圍結(jié)構(gòu)，特別是神經(jīng)束膜下，有時(shí)可延伸至神經(jīng)內(nèi)膜及其內(nèi)部結(jié)構(gòu)。神經(jīng)外膜、神經(jīng)內(nèi)膜的血管周圍、施旺細(xì)胞內(nèi)也可見淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。尸檢研究提示淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)/神經(jīng)根的近端更為明顯，而軸索的退行性病變則主要位于神經(jīng)干的遠(yuǎn)端，多伴巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而無淋巴瘤細(xì)胞的直接侵襲。此外，髓鞘的破壞、軸索的退行性改變、有髓神經(jīng)纖維減少、無髓神經(jīng)纖維密度下降等非特異性表現(xiàn)也有報(bào)道。有時(shí)在較低放大倍數(shù)的光鏡下，HE染色的組織學(xué)表現(xiàn)可基本正常，但在高倍鏡下仍可見施旺細(xì)胞被異型淋巴細(xì)胞侵犯。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)各種淋巴細(xì)胞相關(guān)表面抗（如CD19CD20CD79aMUM1CD5－4C7等）MIB－1染色（一種黏附于增殖細(xì)胞的抗體）提示高增殖狀態(tài)。七、診斷與鑒別診斷NL的診斷較為困難，尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，最終需要活檢或尸檢病理學(xué)方能明確。我們根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，歸納出現(xiàn)如下診斷要點(diǎn)：（）慢性周圍神經(jīng)受累的癥狀體征；（2MRI可見相應(yīng)神經(jīng)增粗強(qiáng)化，PET－CT提示相應(yīng)神經(jīng)示蹤劑攝取增高；（）活檢證實(shí)神經(jīng)束膜及其周圍結(jié)構(gòu)淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；（4）排除其他可能疾病。對(duì)于繼發(fā)性NL，部分學(xué)者認(rèn)為，即便沒有病理學(xué)證據(jù)，依據(jù)（1）、（（4）也可臨診Shree等復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為，目前尚無淋巴瘤患者由于炎癥性疾病或感染性疾病導(dǎo)致神經(jīng)增粗的報(bào)道，故這種情況下沒有神經(jīng)活檢僅憑影像學(xué)表現(xiàn)也可診斷為NL并開始經(jīng)驗(yàn)性化療，不過這一觀點(diǎn)并未得到廣泛認(rèn)可。NL無特異性臨床表現(xiàn)，應(yīng)注意與其他周圍神經(jīng)疾病鑒別，如急性/慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病、周圍神經(jīng)鞘瘤、副腫瘤綜合征、化療或放療相關(guān)周圍神經(jīng)病、糖尿病周圍神經(jīng)病、血管炎、淀粉樣變等。八、治療與預(yù)后由于目前病例數(shù)的限制，缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，NL尚無統(tǒng)一治療方案。普遍認(rèn)為NL治療原則應(yīng)與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤類似，主要包括全身化療、鞘內(nèi)注射化療和放療。全身化療是目前NL最有效和最常用的治療手段靜脈應(yīng)用甲氨蝶呤，單獨(dú)使用或和其他藥物聯(lián)用，是原發(fā)性NL的一線療法。一般來說，在6輪化療時(shí)間之內(nèi)，便能觀察到臨床癥狀的改善（功能恢復(fù)，疼痛減輕）和至少部分影像學(xué)好轉(zhuǎn)（神經(jīng)根增粗和強(qiáng)化程度的減輕）?；谳飙h(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案例如CHO等可被應(yīng)用于繼發(fā)性NL患者。部分患者嘗試應(yīng)用R－CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松），但效果并不明確。清髓性化療后自體干細(xì)胞移植可能是有效的，可考慮應(yīng)用于經(jīng)過傳統(tǒng)化療后完全緩解的NL患者。鞘內(nèi)注射化療（甲氨蝶呤，阿糖胞苷）或可應(yīng)用于腦脊膜播散的NL患者，但目前尚無定論。對(duì)于這種化療敏感的腫瘤，放療是否有助于改善預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。有報(bào)道稱，對(duì)于局部病變的NL患者（單神經(jīng)?。┦褂萌砘熉?lián)合局部放療能較好控制病情進(jìn)展。對(duì)于耐藥局灶性淋巴瘤聚集NL的挽救性治療，放療是明確推薦的。在NL確診前，糖皮質(zhì)激素應(yīng)避免使用，因其可能掩蓋疾病的組織病理學(xué)表現(xiàn)。此外，激素單藥治療的臨床獲益時(shí)間非常短暫，不管持續(xù)給藥或者逐漸減藥，疾病的進(jìn)展都不會(huì)改變。NL預(yù)后普遍較差尤其是繼發(fā)性NL2％的NL患者經(jīng)過治療可以暫時(shí)穩(wěn)定，余患者在初始治療下病情仍然進(jìn)展。NL中位生存時(shí)間大