為臨床治愈而奮斗課件

為臨床治愈

而奮斗派羅欣締造肝炎治療成功主席歡迎辭任紅中國重慶介紹我們的專家陣容主席:任紅GrahamFosterChun-JenLiuJosephSung大會安排確定標(biāo)準(zhǔn)–派羅欣?作為慢性丙肝的治療選擇戰(zhàn)勝丙肝和乙肝合并感染的挑戰(zhàn)慢性乙肝自發(fā)和治療誘發(fā)的HBsAg應(yīng)答

·

用治療中的HBsAg的水平來預(yù)測派羅欣的治療反應(yīng)現(xiàn)場專家–請?zhí)岢鲫P(guān)于慢性乙肝的問題主席閉幕辭GrahamFoster,MD

(英國倫敦)Chun-JenLiu,MD

(臺灣臺北)JosephSung,MD(中國香港)專家組RenHong,MD(中國重慶)爭取臨床治愈締造派羅欣治療慢性肝炎的成功確定標(biāo)準(zhǔn)－派羅欣作為慢性丙型肝炎的治療選擇GrahamRFoster英國倫敦?fù)?jù)估計，全球約有1億7千萬人感染HCV美國~3

百萬南美~1千萬非洲3千2百萬西太平洋6千2百萬地中海東部2千1百萬東南亞3千2百萬歐洲9百萬1.WHO.WklyEpidemiol

Rec1999;74:425

2.NIH.Hepatology2002;36:S3慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療：聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)1,2基因2或3型的HCV患者治療24周基因1或4型的HCV患者治療48周1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.DienstagJ&McHutchisonJ.Gastroenterology2006;130:225聚乙二醇干擾素的選擇兩種聚乙二醇干擾素獲批治療CHCPeg-IFN-2a(40KD)(派羅欣?)Peg-IFN-2b(12KD)1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.DienstagJ&McHutchisonJ.Gastroenterology2006;130:225目前使用的兩種聚乙二醇干擾素的差異聚乙二醇干擾素-2b(12KD)派羅欣

(40KD)干擾素干擾素-2b干擾素-2aPEG

結(jié)構(gòu)小，線性12KDPEG大，分支40KDPEG位置異構(gòu)體146蛋白鍵不穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯鍵

穩(wěn)定的酰胺鍵1.

BailonP,etal.Bioconjugate

Chem2001;12:195;2.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:419;

3.WangY-S,etal.Biochemistry2000;39:10634;4.YoungsterS,etal.Curr

PharmDes2002;8:2139;5.GraceM,etal.J干擾素CytokineRes2001;21:1103派羅欣和聚乙二醇干擾素-2b的

關(guān)鍵III期臨床研究

1.MannsM,etal.Lancet2001;358:958 2.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:9753.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346

Peg-IFN-2b(12KD)+RBV派羅欣+COPEGUS48周療程，所有基因型

51154%2001Manns1n=01020304050607080SVR(%)20022004

453436Fried2Hadziyannis356%63%n=20010304050607080SVR(%)SVR=持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答派羅欣和聚乙二醇干擾素alfa-2b的比較研究到目前還沒有直接的頭對頭的比較已獲得的幾個比較性研究的數(shù)據(jù)IDEALAscione(Neapolitan)研究MIST研究PRACTICEPROBEVA研究IDEAL研究:設(shè)計隨訪隨訪隨訪Peg-IFNα-2b(12KD)1.5μg/kg＋

RBV800-1400mg/d(n=1019)Peg-IFNα-2b(12KD)1.0μg/kg＋

RBV800-1400mg/d(n=1016)派羅欣?180μg＋RBV1000/1200mg/d(n=1035)療程(周)0482472慢性丙肝,G1,首次治療,

美國患者,n=3070SulkowskiM,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370-1隨機，對照，多中心,美國藥物獲批后的臨床試驗。

主要終點:療效(比較派羅欣180μg/周治療組和Peg-IFNα-2b1.5μg/kg/周組之間SVR率)PegIFNα-2b組利巴韋林劑量以200mg遞減；派羅欣組減至600mg隨機化IDEAL研究:基線特征特征派羅欣180μg/wk+RBV(n=1035)Peg-IFN-2b1.0μg/kg/wk+RBV(n=1016)Peg-IFN-2b1.5μg/kg/wk+RBV(n=1019)平均年齡(歲)484848男性(％)596060平均體重(kg)838384非洲裔美國人(%)191818HCVRNA>600x103

IU/mL(%)828282肝硬化(Metavir3級或4級)(%)111111SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFN-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率患者數(shù)(%)38.040.939.8*010203040506070Peg-IFNα-2b(12KD)1.5μg/wk+RBV800–1400mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)1.0μg/wk+RBV800–1400mg/d*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μg患者(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)PEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVR復(fù)發(fā)率NS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/d患者數(shù)(%)53.249.264.438.040.923.520.031.5010203040506070EOTSVR復(fù)發(fā)率Peg-IFNα-2b(12KD)1.5μg/wk+RBV800–1400mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)1.0μg/wk+RBV800–1400mg/dNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-139.8*IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRNS(p=0.2)NS(p=0.57)PEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/dIDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答Patients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserate*p=0.57vs

PEGASYSp=0.20vs

pegylatedinterferonalfa-2b(12KD)1.0μgNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派羅欣與Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有類似的SVR率和較高的EOT應(yīng)答*p=0.57vs

派羅欣p=0.20vs聚乙二醇干擾素-2b(12KD)1.0μgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVR復(fù)發(fā)率NS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5μg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180μg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0μg/wk+

RBV800–1400mg/dIDEAL研究中的利巴韋林劑量整個IDEAL研究中不同組間利巴韋林的劑量不同不同的初始劑量不同的減量方案患者數(shù)(%)010203040>85-105kg14%40-65kg>75-85kg>65-75kg>105-125

kg80012001400100012001000派羅欣組劑量較高劑量相同18%22%34%11%IDEAL中的初始劑量分布BasedonJacobsonI,etal.Hepatology2007;46:971-theWIN-Rstudy

Peg-IFN-2b派羅欣RBVmg/天Peg-IFN2b組劑量較高010203040>85-105kg14%40-65kg>75-85kg>65-75kg>105-125

kg18%22%34%11%IDEAL中首次劑量遞減后的利巴韋林劑量分布BasedonJacobsonI,etal.Hepatology2007;46:971-theWIN-Rstudy

60010001000600600Epoetin

僅在利巴韋林第一次劑量遞減后使用Peg-IFN

-2b派羅欣RBVmg/天Peg-IFN2b組劑量較高相同劑量800患者數(shù)(%)IDEAL研究大規(guī)模很好地執(zhí)行很好地比較了兩種不同劑量的Peg-IFNα-2b(12KD)

沒有很好地比較PEGASYS和Peg-IFNα-2b(12KD)Ascione

頭對頭研究設(shè)計隨訪隨訪聚乙二醇干擾素-2b(12KD)

1.5g/kg/周

＋利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣?180g/周＋

利巴韋林1000/1200mg/天研究周0482472隨機化初治的CHC患者基因2或3型基因1或4型

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370隨機,對照,開放標(biāo)記,單中心,研究者發(fā)起的臨床試驗.主要終點:療效Ascione研究:基線特征特征派羅欣/RBV

(n=160)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=160)平均年齡(歲)5149男性(％)5159平均體重(kg)平均體重指數(shù)(kg/m2)70267025肝硬化(Metavir分級3或4),%2116平均HCVRNAx105

IU/mL5.76.0基因型,n(%)

189(56)92(58)

2/367(42)67(42)

44(3)1(<1)

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370特征派羅欣/RBV

(n=160)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=160)平均年齡(歲)5149男性(％)5159平均體重(kg)平均體重指數(shù)(kg/m2)70267025肝硬化(Metavir分級3或4),%2116平均HCVRNAx105

IU/mL5.76.0基因型,n(%)

189(56)92(58)

2/367(42)67(42)

44(3)1(<1)

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370Ascione研究:基線特征Ascione研究:派羅欣組SVR率顯著高于Peg-IFN-2b(12KD)組SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100總體基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派羅欣/RBVPeg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=高病毒負(fù)荷Ascione研究:派羅欣組SVR率顯著高于Peg-IFN-2b(12KD)組SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100IU/mL)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload總體基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000派羅欣/RBVAscione研究:派羅欣組SVR率顯著高于Peg-IFN-2b(12KD)組SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload總體基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派羅欣/RBVAscione研究:派羅欣組SVR率顯著高于Peg-IFN-2b(12KD)組SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload總體基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派羅欣/RBVAscione研究:派羅欣組SVR率顯著高于Peg-IFN-2b(12KD)組SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload總體基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派羅欣/RBVMIST研究:Milan安全性和耐受性研究的設(shè)計隨訪隨訪聚乙二醇干擾素-2b(12KD)

1.5g/kg/周

＋利巴韋林800–1400mg/天派羅欣180g/周＋

利巴韋林800(G2/3)或1000/1200(G1/4)mg/天0482472

RumiM,etal.59thAASLD2008;Oral212研究周基因2或3型基因1或4型隨機隨機,對照，開放標(biāo)記，單中心，研究者發(fā)起的臨床試驗。主要終點:安全性根據(jù)需要，兩組的利巴韋林以200mg遞減初治的CHC患者M(jìn)IST研究:基線特征特征派羅欣/RBV(n=212)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=219)平均年齡(歲)5253男性(％)6055平均體重(kg)平均體重指數(shù)(kg/m2

)73266925肝硬化(Ishak分級5或6)%2018平均HCVRNAx106

IU/mL2.62.2基因型,n%12/3491(43)103(49)18(8)87(40)106(49)26(12)

RumiM,etal.Hepatology.2008;48(4Suppl):404AMIST研究:派羅欣治療后SVR率顯著升高p=0.02p=0.02p=0.01p=0.84896655432826966020406080100總體基因1/4型基因2型基因3型SVR(%)派羅欣/RBVPeg-IFN-2b(12KD)/RBV

RumiM,etal.Hepatology2008;48(4Suppl):404A觀察性研究PROBE意大利前矚性研究意大利167個治療中心1351例初治的基因1型患者療程和RBV劑量由醫(yī)療中心制定派羅欣＋RBV(n=887)Peg-IFNα-2b(12KD)＋RBV(n=464)主要終點:療效

CraxiA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S291PROBE:派羅欣治療后SVR率比Peg-IFNα-2b(12KD)更高02030405060SVR(%)3928403238363129共患病HCV亞型基礎(chǔ)HCVRNA(拷貝/mL)Peg-IFN類型無存在1a1b≤500000>500000派羅欣Peg-IFNα-2b(12KD)3523肝硬化無有3733ALT3XULN<3XULN3632性別女性男性N=101710

CraxiA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S291PRACTICE:德國的回顧性研究23個德國中心治療方案(包括藥物劑量和療程)由醫(yī)生制定派羅欣＋RBV(n=1784)Peg-IFNα-2b(12KD)＋RBV(n=1686)主要終點：療效WitthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315PRACTICE:配對分析配對I:患者根據(jù)下列指標(biāo):HCV基因型基線HCVRNA(界值>400000IU/mL)體重指數(shù)既往治療史美沙酮替代治療HIV共感染W(wǎng)itthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315PRACTICE:現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境中，基因1型患者派羅欣治療具有較高的SVR率p≤0.0549.678.343.776.8020406080100基因1型(n=1108)基因2或3型(n=544)SVR(%)派羅欣Peg-IFN-2b(12KD)配對分析II(包括利巴韋林累積劑量)WitthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315美國退伍軍人事務(wù)部(VA)研究121個美國退伍軍人事務(wù)部常規(guī)醫(yī)療機構(gòu)5944例HCV基因1,2或3型患者，采用Peg-IFN＋RBV治療派羅欣(35%)Peg-IFNα-2b(12KD)(65%)主要分析:SVR預(yù)測因素BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:臨床實踐中，派羅欣治療具有較高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派羅欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:臨床實踐中，派羅欣治療具有較高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派羅欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:臨床實踐中，派羅欣治療具有較高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派羅欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:臨床實踐中，派羅欣治療具有較高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派羅欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47結(jié)論兩項隨機試驗的結(jié)果顯示，派羅欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的療效結(jié)論兩項隨機試驗的結(jié)果顯示，派羅欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的療效IDEAL試驗中，隨機分配至派羅欣組或Peg-IFNα-2b(12KD)組的患者的SVR率相似RBV給藥方案的不同使得對兩種聚乙二醇干擾素療效的直接比較較為困難結(jié)論兩項隨機試驗的結(jié)果顯示，派羅欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的療效1,2IDEAL試驗中，隨機分配至派羅欣組或Peg-IFNα-2b(12KD)組的患者的SVR率相似RBV給藥方案的不同使得對兩種聚乙二醇干擾素療效的直接比較較為困難現(xiàn)實隊列研究顯示，派羅欣治療可獲得較高的SVR率結(jié)論派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療為慢性丙肝患者提供極好的治愈機會派羅欣正在進(jìn)行的試驗以及新的抗病毒藥物都顯示在未來會有更多的患者達(dá)到SVR追求臨床治愈使用派羅欣成功治療慢性肝炎戰(zhàn)勝丙肝和乙肝合并感染的挑戰(zhàn)Chun-JenLiu臺北,臺灣Liuetal.IntJMedSci2006乙肝和丙肝合并感染在乙肝(HBV)或丙肝(HCV)流行地區(qū)，常見到兩種病毒共同感染者HCV/HBV合并感染在東南亞和地中海地區(qū)比較常見地中海東南亞Liuetal.IntJMedSci2006乙肝和丙肝合并感染流行率慢性乙肝患者10–20%抗HCV

陽性患者2–10%HBV/HCV合并感染的流行病學(xué)HBV/HCV合并感染常見于:使用血液制品者

注射吸毒者血透患者進(jìn)行器官移植的患者HIV陽性患者地中海貧血患者靜脈注射藥物的患者Liuetal.IntJMedSci2006HCV/HBV合并感染患者長期轉(zhuǎn)歸較差HCV/HBV合并感染患者較單獨感染HBV或HCV者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險升高1,2患者對普通干擾素單藥治療應(yīng)答較差11.Liuetal.Gastroenterology2009;2.Gaetaetal,JHepatol2003152905101520253035僅感染HBVHBV/HCV肝硬化患者數(shù)

(%)普通干擾素對于乙肝和丙肝雙重感染零星的病例：效果很差作者(年)研究例數(shù)方案治療效果Weltman(1995)83MUtiw,6m2例ALT正常

，1例

HBsAg消失Liaw(1997)155MUtiw,4-6m(forHBV)1例

HBeAg

和

HBVDNA消失,HCVRNA?Mazzella(1999)75MUtiw,6m(forHBV)無HCVRNA消失Guptan(1999)75MUtiw,6m2例HCVRNA消失Villa(2000)309MUtiw,6mHCVSVR31%Guptanetal.JGH1999;Liawetal.JInterferonCytokineRes1997;

Mazzellaetal.AJG1999;Weltmanetal.JViralHepat1995;Villaetal.AmJGastroenterol2000使用普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的SVR率:雙重感染與HCV單獨感染類似80706050403020100NTUHKHMUKH-OverallNTUHKHMUKH-OverallCGMHCGMH64%66%HBV+HCV(N=99)HCV(N=186)HCVSVR(%)普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV/HBV雙重感染:

HCVSVR與HCV基因型有關(guān)1009080706050403020100NTUHKHMUKH-

總體NTUHKHMUKH-

總體CGMHCGMH44%85%基因型1基因型2/3HCVSVR(%)普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV/HBV

雙重感染有希望，但需個體化治療

HBV/HCV基因1型患者48周治療的療效?聚乙二醇干擾素的療效?派羅欣+利巴韋林治療HCV/HBV雙重感染假設(shè)派羅欣＋利巴韋林治療HCV/HBV雙重感染的療效與治療HCV單獨感染的療效無差異目的比較派羅欣

+利巴韋林治療HCV/HBV合并感染的患者和HCV單獨感染的患者的應(yīng)答率(SVR):48周:基因1型24周:基因2/3型分析HBV應(yīng)答率派羅欣+利巴韋林治療HCV/HBV合并感染或HCV單獨感染的患者

–研究設(shè)計HCV-感染

患者數(shù)

(n=160)724824HCV基因2或3型派羅欣(180μg/周)+

利巴韋林

(1000–1200mg/天)*(n=110)派羅欣(180μg/周)+

利巴韋林(800mg/天)(n=50)HCV基因1型0周*1000mg/天(若體重

<75kg)

1200mg/天(若體重≥75kg)隨訪隨訪合并感染

患者數(shù)

(n=161)派羅欣(180μg/周)+

利巴韋林

(1000–1200mg/天)*(n=97)派羅欣(180μg/周)+

利巴韋林(800mg/天)(n=64)HCV基因1型/HBVHCV基因2或3型/HBV隨訪隨訪Liuetal.Gastroenterology2009HBV/HCV雙重感染的所有患者HBeAg為陰性;*P<0.05派羅欣+利巴韋林治療HCV單獨感染患者或HCV/HBV合并感染的患者–基線特征HCV患者HCV/HBV患者HCV基因型12/312/3男性*66(60%)23(46%)63(65%)42(66%)年齡（歲）*47.7±12.550.7±9.451.0±9.351.2±12.0體重（kg）68.3±12.766.6±11.369.1±15.368.3±11.1HCVRNA,拷貝/mL*6.54x106

3.98x105*5.79x106

1.21x106

HBVDNA陽性率6(5.5%)4(8%)43(44%)33(52%)HBVDNA,拷貝/mL(中位值)____UD1800HBV基因型,

B/C/混合型/無法檢測____32/12/3/4926/6/2/30ALT,IU/L129±84117±76115±74130±98組織學(xué)分級,0/1/2/3/419/17/43/24/717/8/16/7/24/17/39/26/116/7/23/19/9纖維化分級*1.84±1.15*1.35±1.202.24±1.012.28±1.13Liuetal.Gastroenterology2009合并感染患者的HCV

SVR和單獨感染者相似77.384.0HCV基因

1型HCV基因

2/3型0102030405060708090100HCV單獨感染ITT人群Liuetal.Gastroenterology2009病毒學(xué)應(yīng)答的患者(%)合并感染患者的HCV

SVR和單獨感染者相似72.282.877.384.0HCV基因

1型HCV基因

2/3型HCV基因

1型HCV基因

2/3型0102030405060708090100HBV/HCV合并感染HCV單獨感染ITT人群Liuetal.Gastroenterology2009病毒學(xué)應(yīng)答的患者(%)HCV/HBV合并感染患者的HBV

病毒學(xué)應(yīng)答HBV的病毒學(xué)應(yīng)答*:治療前能檢測到HBVDNA的患者57.953.363.276.7HCV基因1型

HCV基因2/3型HCV基因

1型HCV基因2/3型

0102030405060708090100HBV/HCV合并感染治療結(jié)束時治療后6個月*HBVDNA<1000拷貝/mLLiuetal.Gastroenterology2009病毒學(xué)應(yīng)答的患者(%)有病毒學(xué)應(yīng)答的患者中較高的HBsAg清除率47%的患者基線時的HBVDNA能檢測得到治療結(jié)束后6個月HBVDNA有應(yīng)答的患者的HBsAg

清除率為9.5%Liuetal.Gastroenterology2009*HBVDNA<1000copies/mL所有患者中較高的HBsAg清除率所有合并感染者中11%發(fā)生HBsAg清除

治療結(jié)束后6個月，8/18例患者(44.4%)出現(xiàn)抗HBs血清轉(zhuǎn)換

HBsAg

清除

–我們所能達(dá)到的最接近HBV臨床治愈的治療終點Liuetal.Gastroenterology2009治療前HBsAg低水平與HBsAg清除率顯著相關(guān)優(yōu)勢比

(95%置信區(qū)間)P年齡,歲0.99(0.93–1.05)0.72性別,女vs

男1.10(0.28–4.39)0.89體重,kg0.99(0.93–1.06)0.87Log10HCVRNA0.67(0.42–1.09)0.11Log10ALT1.00(0.99–1.01)0.80HCV基因型,2/3vs10.62(0.18–1.12)0.44HCV持續(xù)應(yīng)答1.81(0.32–10.16)0.50HBsAg水平IU/mL0.09(0.03–0.29)<0.001Liuetal.Gastroenterology2009多重回歸分析HBsAg清除

(n=18);HBsAg持續(xù)存在(n=143)基線時血清HBVDNA水平無法檢測到的患者可能出現(xiàn)HBV反彈HCV基因1型(n=85)HCV基因2/3型(n=60)治療前血清HBVDNA無法檢測到的患者的反彈?總計15/47(31.9%)13/30(43.3%)28/77(36.4%)Liuetal.Gastroenterology2009?治療結(jié)束后HBVDNA增加至>1000拷貝/mL抑制

HCV復(fù)制導(dǎo)致

HBV反彈HBVDNA反彈的患者治療結(jié)束后無顯著的ALT升高Liuetal.Dataunpublished派羅欣+利巴韋林治療HBV/HCV合并感染患者

的安全性合并感染患者中發(fā)生的副作用類型和嚴(yán)重程度與HCV單獨感染患者類似26例(8.1%)患者退出研究，所有治療組的退出率類似4例嚴(yán)重不良事件可能與治療有關(guān)Liuetal.Gastroenterology2009HCV總結(jié)(1)在最難治的HCV基因1型和HBV雙重感染的患者中，治療結(jié)束后6個月HCV

的SVR率

為72％HCV基因2/3型和HBV雙重感染者，SVR為83%與

HCV單獨感染者類似HBV/HCV合并感染者中，56%發(fā)生HBV病毒學(xué)應(yīng)答重要的是，所有合并感染者中11%發(fā)生HBsAg清除

–我們可獲得的最接近HBV臨床治愈的結(jié)果基線時無法檢測到HBVDNA的患者雖然獲得SVR，但有些患者會出現(xiàn)HBV再激活HCV總結(jié)(2)結(jié)論派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療對HBV和HCV合并感染者來說，看來是一種安全有效的治療手段聯(lián)合治療對HBsAg清除–這一長期治療成功的重要指標(biāo)–的影響，是對于此類難治人群有效治療的一個重大進(jìn)展NationalTaiwanUniversityHospital-LiuCJ,ChenPJ,ChenDS,ChenCL,LaiMYTaipeiCityHospital,Ren-AiBranch-LiaoLY,LinCLTri-ServiceGeneralHospital-ChaoYCCathayGeneralHospital-YangSSChangHwaChristianHospital:-WuSS,SuWWChi-MeiHospital-KuoHT,TungHDKaohsiungMedicalUniversityHospital-ChuangWl,YuML,DaiCY,LinZY,ChangGungMemorialHospital,Kaohsiung-LeeCM,LuSN,HungCH,ChenCH,WangJH,HuTHChangGungMemorialHospital,Chiayi-TungSYNationalTaiwanuniversityHospital,YunlinBranch:-LiuCH致謝追求臨床治愈使用派羅欣成功治療慢性肝炎慢性乙肝自發(fā)的和治療誘導(dǎo)的HBsAg應(yīng)答JosephSung香港,中國HBsAg清除在慢性乙肝緩解的過程中起著很重要的作用HBsAg的自發(fā)清除與慢性乙肝自然史中良好的轉(zhuǎn)歸相關(guān)自發(fā)的HBsAg

清除很少見0.1–1%(高流行地區(qū)發(fā)生率很低）干擾素為基礎(chǔ)的治療可以誘導(dǎo)HBsAg清除HBsAg清除–改善生存發(fā)生及未發(fā)生HBsAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者的生存率

未發(fā)生HBsAg

清除20406080100生存率

%發(fā)生HBsAg

清除P<0.001309名患者平均隨訪時間超過5.7年的回顧性研究Fattovichetal.AmJGastroenterol1998時間(年)0 2 4 6 8101214干擾素為基礎(chǔ)的治療以及長期臨床結(jié)果顯著延緩疾病進(jìn)展為肝硬化1,2降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率3近期的meta分析顯示肝細(xì)胞癌危險降低34%提高生存率21.Brunettoetal.JHepatol2002;2.Lamperticoetal.Hepatology2003;

3.Sungetal.AlimentPharmacol

Ther2008Meta分析–IFN相比安慰劑可降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率達(dá)34%研究序號干擾素n/N安慰劑/無治療n/N14/406/5021/137/2438/4918/97410/9451/21952/2101/9862/1096/19371/332/31817/20915/19592/679/72106/2080/203111/270/35125/23316/233總計(95%CI)12921450RR0.66降低34%全部事件:59(干擾素),131(安慰劑/無治療)異質(zhì)性檢驗:Chi2=14.16,df=11(P=0.22),I2=22.3%綜合效應(yīng)檢驗:Z=2.75(P=0.006)0.0010.010.11101001000Sungetal.AlimentaryPharmacol

Ther2009獲得臨床治愈的必要步驟治療中

HBVDNA抑制

HBsAg

降低治療后

HBVDNA抑制

HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療后

HBsAg

清除=接近治愈免疫控制長期臨床結(jié)果(↓

肝癌/↓硬化)預(yù)測成功延長生存IFN為基礎(chǔ)的治療應(yīng)答者HBsAg清除率隨時間升高40%60%80%010203040506070809051015累積HBsAg清除率(%)治療結(jié)束后年份Moucarietal.JHepatol2009IFN治療結(jié)束后48周，HBeAg

血清轉(zhuǎn)換以及HBVDNA檢測不到的患者HBsAg清除率

(%)N=2303%6%9%派羅欣(±拉米夫定)治療的HBsAg的清除率11%1234停藥后年份Marcellinetal.APASL200912%5HBeAg-陰性患者治療前的HBsAg定量水平是長效干擾素治療應(yīng)答的預(yù)測因子嗎?Chanetal.ClinGastroHepatol2007HBsAg

ROC0.8(0.62-0.98,P=0.022)1.00.00.60.40.20.00.80.20.40.61.00.00.8敏感性1–

特殊性HBVDNAROC0.39(0.14-0.64,P=0.40)HBsAgHBVDNA我們能用治療中的HBsAg定量來預(yù)測應(yīng)答嗎?我們能在派羅欣治療中HBsAg定量水平的下降來表示療效PatientswithHBeAg陽性乙肝患者隨機按

1:1:1的比例分組ITT人數(shù):n=814拉米夫定100mgqd派羅欣180gqw+拉米夫定100mg派羅欣180gqw+口服安慰劑02448隨訪6個月72研究周數(shù)隨機治療結(jié)束48周隨訪結(jié)束72周Lauetal.NEnglJMed2005研究設(shè)計(研究240)在派羅欣(±拉米夫定)治療HBeAg陽性患者中早期HBsAg的下降Lauetal.AASLD2008HBsAgdropvsbaseline

(IU/mL)posttreatmentHBsAgdropvsbaseline

(IU/mL)posttreatment256256227237n=252254239210n=派羅欣治療

48周派羅欣+拉米夫定治療

48周有應(yīng)答者比無應(yīng)答者HBsAg定量

水平下降更顯著-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012周24周48周治療后6個月治療后6個月有HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換者(n=137)治療后6個月無HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換者(n=262)與基線相比

HBsAg(log10

IU/mL)派羅欣±拉米夫定-治療的病人所有時間點都有病人的HBsAg值Lauetal.APASL2009Poster08312周時HBsAg

水平與治療后6個月的效應(yīng)相關(guān)5129160102030405060<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)HBeAg

seroconversion(%patients)HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,000HBeAg陽性患者Lauetal.AASLD2008;Lauetal.APASL2009Poster083在12周時HBsAg<1500IU/mL

的病人51%獲得治療后6個月的HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換21%55%24%病人比例300102030405060OverallHBeAg

seroconversion(%patients)24周時HBsAg

水平與治療后6個月的效應(yīng)相關(guān)<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5024110102030405060HBeAg

seroconversion(%patients)HBeAg-positivepatientsHBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周時HBsAg<1500IU/mL

的病人50%獲得治療后6個月的HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換300102030405060OverallHBeAg

seroconversion(%patients)Lauetal.APASL2009Poster08324周時HBsAg

水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBeAg-陽性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周時HBsAg<1500IU/mL

的病人51%獲得治療后1年的HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060治療24周時的預(yù)測是更有成功把握的預(yù)測24周前,32%的病人HBsAg≤1500IU/mL其中50%獲得治療6個月后HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療結(jié)束后一年為51%在派羅欣治療中HBsAg的定量：是監(jiān)測和預(yù)測治療后反應(yīng)的新工具Lauetal.APASL2009Poster083結(jié)論HBsAg的清除:最接近所能達(dá)到的治愈降低肝硬化和肝癌的風(fēng)險

提高存活率PEGASYS在治療過程中能使HBsAg定量水平下降，并能獲得持久的HBsAg清除在治療過程中監(jiān)測HBsAg定量水平對治療的決策有指導(dǎo)作用為臨床治愈

而奮斗派羅欣締造肝炎治療成功肝病專家現(xiàn)場辦公–解答您在治療慢性乙肝中常見問題專家小組在臨床上，我們用什么來監(jiān)測HBsAg定量?

我們怎樣用12周或24周的HBsAg定量水平來管理病人?沈祖堯香港,中國HBsAg定量的臨床檢測定量方法例如.雅陪Architect方法定量方法例如.雅陪Architect方法定量方法被廣泛使用可采用定量多步稀釋法例如.羅氏ElecsysHBsAgII已發(fā)表的定量檢測方法1見壁報PE087

Boninoetal.Bonino

AASLD2008;Bonino

APASL2009HBsAg定量的臨床檢測24周時HBsAg

水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBeAg-陽性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周時HBsAg<1500IU/mL

的病人51%獲得治療后1年的HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)513219010203040506024周時HBsAg

水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBeAg-陽性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周時HBsAg<1500IU/mL

的病人51%獲得治療后1年的HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060其中有18％的患者出現(xiàn)了HBsAg的消失結(jié)論:HBsAg

作為治療后應(yīng)答的預(yù)測指標(biāo)12周或24周HBsAg定量可幫助預(yù)測治療后的應(yīng)答:簡單的方法監(jiān)測派羅欣治療過程中的

HBsAg

可以指導(dǎo)治療鼓勵醫(yī)生和患者開始治療幫助患者維持治療為臨床治愈

而奮斗派羅欣締造肝炎治療成功用派羅欣治療達(dá)到HBsAg清除的患者有什么基線特征?Chun-JenLiu臺北派羅欣治療后的HBsAg清除HBeAg-陽性和陰性乙肝均能清除增加在治療后清除率HBsAg清除率

(%)N=2303%6%9%派羅欣(±拉米夫定)治療的HBsAg的清除率11%1234停藥后年份Marcellinetal.APASL200912%5HBeAg-陰性患者12%HBsAg

清除發(fā)生在停藥后5年N=28基因型(%)*A=3(20%)B=4(6%)C=15(16%)D=5(11%)C/D=1(100%)*依據(jù)進(jìn)入長期隨訪的病人的數(shù)量Marcellinetal.APASL2009HBsAg清除病人的基因型分布派羅欣在白人還是亞洲人中，在e抗原陽性患者還是在陰性患者中均能清除HBsAg抗原基線因素與派羅欣停藥后應(yīng)答相關(guān)嗎?HBeAg－陽性研究派羅欣III期臨床研究以亞洲人為主HBeAg-陰性研究亞洲人黑人高加索人其他結(jié)論:

派羅欣是最佳選擇對HBeAg-陽性和陰性乙肝均適用，對所有基因型均適用適用于愿意有限療程的