化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析

國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心

原副主任、研究員

孔英梅

化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其

制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給

藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。注冊分類：

幻燈片1注冊分類及申報資料項目要求資料分類資料項目注冊分類及資料項目123456綜述資料１——６++++++藥學研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1

*5的要求

國產(chǎn)原料藥：1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產(chǎn)許可證》；3、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗報告書；6、藥品標準等。進口原料藥：1、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書；3、藥品標準等。

幻燈片1.2

No.8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料;No.9確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料；No.10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料；No.14藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料?；脽羝?

No.8原料藥生產(chǎn)工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要具體；3、注意對中試工藝的研究?；脽羝?

工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻路線；分析比較各路線的優(yōu)缺點；說明不采用路線的原因；詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據(jù)?；脽羝?.1

操作步驟要具體

1、合成流程圖；2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程；4、提供實際操作的一個實例?；脽羝?.2每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1

No.8制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特性2、詳細的處方篩選過程3、工藝流程圖4、輔料的來源及質(zhì)量標準5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝?；脽羝?

制劑處方依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長期用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。

幻燈片4.1

詳細的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設(shè)計法⑶平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（同種作用的輔料）5、評價指標，考察項目，據(jù)劑型特點而確定。⑴基本性能評價⑵穩(wěn)定性評價(影響因素試驗)幻燈片4.2

制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標準（中國藥典、部頒）2、進口輔料附進口許可證、質(zhì)量標準及口岸檢驗報告3、習用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標準4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標準和檢驗結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標準。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。幻燈片4.2.1

制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗，盡量與大生產(chǎn)接近，至少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4、自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究。

幻燈片4.3在No.8原料藥申報資料中存在的問題

1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標，亦無文獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個手性碳的立體異構(gòu)體。2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標準。3、無反應(yīng)終點控制的方法。4、三廢處理簡單。

（實例分析存在的問題）?；脽羝?在No.8制劑申報資料中存在問題

1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3、缺少所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗考察。

（實例分析存在問題）幻燈片6No.9確證化學結(jié)構(gòu)或組份1、測試樣品的要求：純度＞99%（按申報生產(chǎn)工藝所制訂）2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純度（包括提取、精制方法）3、測試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)別對待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?元素分析要求1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除C、H、N外，其他元素測定采用的方法和條件）3、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時列出，不可取平均值。4、列出計算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析?；脽羝?.1紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶。⑵有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。⑶注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變?；脽羝?.2紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡量采用易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動情況?；脽羝?.33、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。⑵必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。4、精確計算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))

核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的?譜。

幻燈片7.44、對復雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時，須進行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達合理明確對全部H、C原子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻數(shù)據(jù)一并比較。6、結(jié)構(gòu)式中每一個C、H均應(yīng)標明序號。核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))質(zhì)譜（MS）分析要求1、盡量獲得分子離子峰，當EI法未出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng)的有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。幻燈片7.5單晶X-射線衍射（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對構(gòu)型測定必用）MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.64、解析要求⑴晶體學參數(shù)⑵結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子⑶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)⑷結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))

差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整的差熱分析曲線圖：縱坐標為熱流率（dp/dt）橫坐標為溫度（℃）氣體，一般為氮氣流速，40ml/min3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等?；脽羝?.7熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標為重量（mg）或重量百分數(shù)橫坐標為溫度（0C）氣體，一般為氮氣流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。⑴各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。⑵各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）的全部問題。⑶清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑問?；脽羝?.9在No.9結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題⑴確證用樣品無來源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復雜分子中C、H歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。⑶測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細致研究。（實例分析存在的問題）幻燈片8No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標準建立

按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標準格式規(guī)范進行主要研究項目：⑴性狀⑵鑒別⑶檢查⑷含量測定幻燈片9原料藥質(zhì)量標準項目

1、藥品名8、含量測定2、有機藥物結(jié)構(gòu)式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、來源11、注意事項5、性狀12、貯存6、鑒別13、制劑7、檢查14、檢驗用對照品幻燈片9.1

制劑質(zhì)量標準項目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項的表示而定）2、來源與含量限度3、處方以1000計4、制法5、性狀6、鑒別7、檢查8、含量測定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗用對照品幻燈片9.2性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況2、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式,溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學活性化合物的固有特性及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典規(guī)定：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥物:凝點、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學方法:選擇功能團的專屬的化學反應(yīng)。如:顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離。

幻燈片9.4鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標準”（原料藥）對照品標準圖。UV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波長的吸收比值提高專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）原料藥質(zhì)標中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）1、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/限度）2、有機雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采用色譜法進行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學異構(gòu)體5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.5原料藥質(zhì)標中檢查項7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有性質(zhì)）8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，有針對性地設(shè)置檢查項目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱源降壓物質(zhì)，無菌等等。幻燈片9.5（續(xù)）制劑質(zhì)標中的檢查項1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍小的：2、溶出度（崩解度、釋放度）3、有關(guān)物質(zhì)4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細菌內(nèi)毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定）7、微生物限度檢查8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢查）幻燈片9.5.1

檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量，證明能達分離。如:BP美洛昔康⑵不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進行試驗，證明能達分離。⑶原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進行試驗，證明能達分離?；脽羝?.5.2

檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當峰高三倍于基線噪音時注入的供試品量雜質(zhì)測定方法:⑴雜質(zhì)對照品法（外標法）⑵加校正因子自身對照法⑶不加校正因子自身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）有關(guān)物質(zhì)檢查方法學研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整破壞試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果?；脽羝?.5.2.1

2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗,如：影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性研究中，未進行必要進一步研究，檢查方法的可行性就存在問題。3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾。有關(guān)物質(zhì)檢查方法學研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))有關(guān)物質(zhì)方法學研究

靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度

如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0.5%。又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.3μg(按進樣量10mg/ml進樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質(zhì)標中限度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查

1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GC、外標法。2、方法學研究注意專屬性、靈敏度、準確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.33、據(jù)ICH指導原則又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)避免使用，若在申報生產(chǎn)時仍無法避免，則用可靠的測定方法訂入質(zhì)標中進行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標準進行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶；b.臨床服用劑量大，長期服用；c.靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標準中。檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查幻燈片9.5.3（續(xù)）檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的：1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學性質(zhì)的穩(wěn)定性。2、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。4、改善藥物粉末的壓片性能5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡。幻燈片9.5.4檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查1、已上市產(chǎn)品標準或文獻明確某種晶型、仿制時晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入質(zhì)量標準中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時，進行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標準圖譜一致。（中國藥典尚未規(guī)定）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn)化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的對照品在相同條件下測定的比值。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查幻燈片9.5.4（續(xù)2）

2、無文獻報導，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照品測定條件的一致性，以減少誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查

溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。1、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細的篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。幻燈片9.5.5

2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放曲線，以考察溶出/釋放的均一性。至少三批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出/釋放均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時應(yīng)在不同PH值介質(zhì)中比較?；脽羝?.5.5.1檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查

3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度，中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45′時溶出量應(yīng)為標示量的70%。

檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間點和釋放度范圍的選擇應(yīng)能反映制劑的釋放速度和程度特征，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放率要求達到90%以上，必要時可根據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當修改。至少三個點，0.5-2小時（不得過30%，考察有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特性），最后點（大于75%，考察釋藥是否完全）。腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：一般UV法、HPLC、顯色法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色法.）應(yīng)進行方法學研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應(yīng)考察空膠殼的干擾。檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡量采用中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴格標準。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4、申報資料注意：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意輔料的干擾。幻燈片10質(zhì)量標準的制訂質(zhì)量標準是經(jīng)質(zhì)量研究后，藥學系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上的高度概括，是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶。新藥質(zhì)量標準：1、臨床研究用2、生產(chǎn)用3、轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標準幻燈片11質(zhì)量標準的制訂新藥質(zhì)量標準制訂原則：1、確保質(zhì)量可控性：檢測項目的設(shè)定應(yīng)有針對性，全面性（考慮生產(chǎn)/流通）使用各環(huán)節(jié)的影響因素，如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單一光學活性異構(gòu)體鑒別（手性柱）2、檢測方法的確定：應(yīng)基于準確、靈敏、簡便、快速原則，應(yīng)有方法學驗證。3、限度的確定，在保證安全、有效的前提下，結(jié)合實際，寬嚴適度，保證藥品在生產(chǎn)、流通、使用中所必須達到的基本要求。幻燈片11(續(xù))質(zhì)量標準制訂注意問題1、按中國藥典的格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫；2、應(yīng)提供對照品的來源及質(zhì)量標準，如對照品自制，應(yīng)由初審藥檢部門復核并制訂質(zhì)量標準。3、對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和眼用制劑，均應(yīng)考慮將該原料藥標準提高（增設(shè)雜質(zhì)檢測項目，如：有機溶劑，提高雜質(zhì)限度）并提供精制方法，供注射用原料藥標準應(yīng)附在制劑標準之后。4、標準的逐步完善：質(zhì)量標準是一個動態(tài)的過程，在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上，不斷地進行完善、提高?；脽羝?1.1質(zhì)量標準的起草說明

1、起草說明是質(zhì)量標準的注釋；2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果；3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況；4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。制訂項目和限度注意參照中國藥典格式，語言精練、到位。

質(zhì)量標準三期的側(cè)重點：一期保證安全二期保證安全、有效三期安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2穩(wěn)定性研究

目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的影響條件下，隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供依據(jù)，同時確定藥品的有效期。方法：影響因素試驗；加速試驗長期穩(wěn)定性試驗幻燈片12影響因素試驗加速試驗長期試驗樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條件激烈條件10天高溫60℃→40℃，高濕（25℃）90±5%RH→75±5%RH，強光4500±500LX超常條件6個月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常條件12個月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃試驗?zāi)康闹笇Оb/貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇指導長期試驗條件選擇，預測藥物穩(wěn)定性制訂有效期幻燈片12.1穩(wěn)定性研究中注意問題1、制劑影響因素試驗歸入資料8中，因存在輔料/工藝的影響，試驗?zāi)康氖窃u價處方與工藝、劑型選擇的合理性，指導包裝/貯存條件的選擇，指導加速及長期試驗條件的選擇（考察對包裝條件露置與否，靈活處理）。2、當劑型在接近或超過40℃時，本身即被破壞，如栓劑。某些乳劑、混懸劑，可直接選30±2℃/60±5%RH進行加速試驗，對于半透性包裝的制劑，可選用20±2%RH。3、注意影響因素之間的交叉影響，如光照時熱、濕的影響，加熱時濕的影響。4、申報臨床研究時，加速及長期試驗應(yīng)有6個月的試驗結(jié)果，申報生產(chǎn)時，長期試驗應(yīng)有12個月的試驗結(jié)果?；脽羝?2.2穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法

1、物理穩(wěn)定性：片劑硬度，崩解度改變，包衣脫落，混懸劑粒度的改變，乳劑分層。2、微生物穩(wěn)定性：由細菌、霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變，霉變，腐敗變質(zhì)（滅菌工藝不當，防腐/抑菌劑不合適）幻燈片12.33、化學穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯化反應(yīng)）穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察的項目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點而設(shè)立，既全面又有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。低溫保存液體制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標準中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法，那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當），則可采用簡便的面積歸一化法。穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法幻燈片12.3(續(xù))穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論1、數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù)，并說明降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況；2、附一切有關(guān)圖譜：如含測、有關(guān)物質(zhì)測定。圖譜上應(yīng)有峰面積積分數(shù)據(jù)。幻燈片12.43、經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析，得出合理的結(jié)論，指導合理的包裝，貯藏條件，確定有效期。注意積極分析試驗結(jié)果，如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合，是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化，是否與雜質(zhì)特性有關(guān)？如：雙氯芬酸二乙胺60℃時，含量下降10%，有關(guān)物質(zhì)不變，經(jīng)分析所采用的TLC法不合理，操作中二乙胺不斷揮發(fā)，建議采用HPLC法。如：原料藥不穩(wěn)定，有無晶型問題或鹽基選擇不當？制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝，或劑型本身的合理性，如易水解藥物工藝中有否避水，干燥溫度是否合適，遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣，不宜選擇液體制劑等等。穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論幻燈片12.4（續(xù)）參考書目1、現(xiàn)行版中國藥典、USP、BP、EP、JP2、國家藥品標準工作手冊3、化學藥品原料藥制備工藝指導原則4、化學藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導原則5、化學藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準指導原則6、化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則7、化學藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定指導原則8、化學藥品穩(wěn)定性研究指導原則9、溶出（釋放）度試驗指導原則10、ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求幻燈片13謝謝大家?。?/p>

MagneticResonanceImaging磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設(shè)備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間MR成像基本原理實現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個穩(wěn)定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號接收裝置：各種線圈計算機系統(tǒng)：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎(chǔ)ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續(xù)時間愈長MXY與ST1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像

所謂的加權(quán)就是“突出”的意思

T1加權(quán)成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權(quán)成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規(guī)h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數(shù)百至數(shù)千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數(shù)十至數(shù)千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正?；虍惓５乃诓课?--即在同一層面觀察、分析T1、T2加權(quán)像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結(jié)構(gòu)的信號表現(xiàn)，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規(guī)律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術(shù)－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產(chǎn)生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應(yīng)層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉(zhuǎn)換

GZ----某一層面產(chǎn)生MXYGX----MXY旋進頻率不同

GY----MXY旋進相位不同（不影響MXY大?。?/p>

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節(jié)、磁共振檢查技術(shù)檢查技術(shù)產(chǎn)生圖像的序列名產(chǎn)生圖像的脈沖序列技術(shù)名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長TR長TE－－T2W增強MR最常用的技術(shù)是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術(shù)磁共振掃描時間參數(shù)：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數(shù)：層厚、層距、層數(shù)、矩陣等序列常規(guī)序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉(zhuǎn)恢復（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關(guān)節(jié)運動分析是一種成像技術(shù)而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)目前只用于T1加權(quán)像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權(quán)像梯度回波（GE）成像速度快對出血敏感T2加權(quán)像水抑制反轉(zhuǎn)恢復（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉(zhuǎn)恢復（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無需造影劑TOF法PC法MIP投影動靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統(tǒng)成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術(shù)大大提高對小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設(shè)備一、信號的產(chǎn)生、探測接受1.磁體（Magnet）:靜磁場B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導型（resistivemagnet）超導型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場梯度功率、切換率3.射頻系統(tǒng)（radio-frequencesystem，RF）

MR信號接收二、信號的處理和圖象顯示數(shù)模轉(zhuǎn)換、計算機，等等；MRI技術(shù)的優(yōu)勢1、軟組織分辨力強（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應(yīng)（顯示血管）4、無骨骼偽影5、無電離輻射，無碘過敏6、不斷有新的成像技術(shù)MRI技術(shù)的禁忌證和限度1.禁忌證

體內(nèi)彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關(guān)節(jié)、支架等危重病人的生命監(jiān)護系統(tǒng)、維持系統(tǒng)不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費用昂貴多數(shù)MR機檢查時間較長1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內(nèi)壁及各種導線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發(fā)等應(yīng)事先去掉，因其可能會引起灼傷。4.病人應(yīng)帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項顱腦MRI適應(yīng)癥顱內(nèi)良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動脈瘤、動靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內(nèi)血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結(jié)核等脫髓鞘性或變性類疾病多發(fā)性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發(fā)育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應(yīng)證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內(nèi)、髓外硬膜內(nèi)、硬膜外），椎骨腫瘤（轉(zhuǎn)移性、原發(fā)性）2.炎癥性疾病脊椎結(jié)核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內(nèi)血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術(shù)后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾?。ㄈ鏜S），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應(yīng)證呼吸系統(tǒng)對縱隔及肺門區(qū)病變顯示良好，對肺部結(jié)構(gòu)顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關(guān)系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關(guān)系其他較CT無明顯優(yōu)越性心臟及大血管大血管病變各類動脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動圖無優(yōu)勢，應(yīng)用不廣腹部MRI適應(yīng)證主要用于部分實質(zhì)性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關(guān)節(jié)MRI適應(yīng)證X線及CT的后續(xù)檢查手段－－鈣質(zhì)顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨?。ㄔ缙诠侨毖詨乃溃缙诠撬柩?、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結(jié)構(gòu)復雜關(guān)節(jié)的損傷（膝、髖關(guān)節(jié)）3.形狀復雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報告界面報告界面2合理應(yīng)用抗菌藥物預防手術(shù)部位感染概述外科手術(shù)部位感染的2/3發(fā)生在切口醫(yī)療費用的增加病人滿意度下降導致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰(zhàn)，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫(yī)生面臨的重大問題，處理不當，將產(chǎn)生嚴重后果外科手術(shù)部位感染占院內(nèi)感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內(nèi)感染第3位嚴重手術(shù)部位的感染——病人的災(zāi)難，醫(yī)生的夢魘

預防手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術(shù)部位感染的40%–60%可以預防圍手術(shù)期使用抗菌藥物的目的外科醫(yī)生的困惑★圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素是預防什么感染？★哪些情況需要抗生素預防？★怎樣選擇抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？定義：指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標準——切口淺部感染

指術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養(yǎng)出細菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫(yī)師將切口開放者（如培養(yǎng)陰性則不算感染）

4．由外科醫(yī)師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術(shù)部位感染二、SSI診斷標準——切口深部感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物則為術(shù)后1年內(nèi)）發(fā)生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫(yī)師主動打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經(jīng)手術(shù)或病理組織學或影像學診斷，發(fā)現(xiàn)切口深部有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為切口深部感染

注意：感染同時累及切口淺部及深部者，應(yīng)列為深部感染

二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物★則術(shù)后1年內(nèi)）、發(fā)生在手術(shù)曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過手術(shù)打開或其他手術(shù)處理，并至少具備以下情況之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有膿性引流物

2.器官/腔隙的液體或組織培養(yǎng)有致病菌

3.經(jīng)手術(shù)或病理組織學或影像學診斷器官/腔隙有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關(guān)節(jié)等二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

不同種類手術(shù)部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔內(nèi)感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、盆腔膿腫血管：靜脈或動脈感染三、SSI的發(fā)生率美國1986年～1996年593344例手術(shù)中，發(fā)生SSI15523次，占2.62%英國1997年～2001年152所醫(yī)院報告在74734例手術(shù)中，發(fā)生SSI3151例，占4.22%中國？SSI占院內(nèi)感染的14～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的發(fā)生率SSI與部位：非腹部手術(shù)為2%～5%腹部手術(shù)可高達20%SSI與病人：入住ICU的機會增加60%再次入院的機會是未感染者的5倍SSI與切口類型：清潔傷口 1%～2%清潔有植入物 ＜5%可染傷口＜10%手術(shù)類別手術(shù)數(shù)SSI數(shù)感染率(%)小腸手術(shù)6466610.2大腸手術(shù)7116919.7子宮切除術(shù)71271722.4肝、膽管、胰手術(shù)1201512.5膽囊切除術(shù)8222.4不同種類手術(shù)的SSI發(fā)生率：三、SSI的發(fā)生率手術(shù)類別SSI數(shù)SSI類別（%）切口淺部切口深部器官/腔隙小腸手術(shù)6652.335.412.3大腸手術(shù)69158.426.315.3子宮切除術(shù)17278.813.57.6骨折開放復位12379.712.28.1不同種類手術(shù)的SSI類別：三、SSI的發(fā)生率延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫，瘺形成。需要進一步處理這里感染將導致:延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫、瘺形成需進一步處理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手術(shù)，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%與感染有關(guān)，其中90%是器官/腔隙嚴重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、導致SSI的危險因素（1）病人因素：高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細菌定植、免疫低下、低氧血癥五、導致SSI的危險因素（2）術(shù)前因素：術(shù)前住院時間過長用剃刀剃毛、剃毛過早手術(shù)野衛(wèi)生狀況差（術(shù)前未很好沐?。τ兄刚髡呶从每股仡A防五、導致SSI的危險因素（3）手術(shù)因素：手術(shù)時間長、術(shù)中發(fā)生明顯污染置入人工材料、組織創(chuàng)傷大止血不徹底、局部積血積液存在死腔和/或失活組織留置引流術(shù)中低血壓、大量輸血刷手不徹底、消毒液使用不當器械敷料滅菌不徹底等手術(shù)特定時間是指在大量同種手術(shù)中處于第75百分位的手術(shù)持續(xù)時間其因手術(shù)種類不同而存在差異超過T越多，SSI機會越大五、導致SSI的危險因素（4）SSI危險指數(shù)（美國國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)制定）：病人術(shù)前已有≥3種危險因素污染或污穢的手術(shù)切口手術(shù)持續(xù)時間超過該類手術(shù)的特定時間（T）

（或一般手術(shù)＞2h)六、預防SSI干預方法根據(jù)指南使用預防性抗菌藥物正確脫毛方法縮短術(shù)前住院時間維持手術(shù)患者的正常體溫血糖控制氧療抗菌素的預防/治療預防

在污染細菌接觸宿主手術(shù)部位前給藥治療

在污染細菌接觸宿主手術(shù)部位后給藥

防患于未然六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用139預防和治療性抗菌素使用目的：清潔手術(shù)：防止可能的外源污染可染手術(shù)：減少粘膜定植細菌的數(shù)量污染手術(shù)：清除已經(jīng)污染宿主的細菌六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用140需植入假體，心臟手術(shù)、神外手術(shù)、血管外科手術(shù)等六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用預防性抗菌素使用指征：可染傷口(Clean-contaminatedwound)污染傷口（Contaminatedwound）清潔傷口（Cleanwound）但存在感染風險六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預防性抗生素的應(yīng)用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用預防性抗菌素顯示有效的手術(shù)有：婦產(chǎn)科手術(shù)胃腸道手術(shù)(包括闌尾炎)口咽部手術(shù)腹部和肢體血管手術(shù)心臟手術(shù)骨科假體植入術(shù)開顱手術(shù)某些“清潔”手術(shù)六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預防性抗生素的應(yīng)用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用

理想的給藥時間？目前還沒有明確的證據(jù)表明最佳的給藥時機研究顯示：切皮前45～75min給藥，SSI發(fā)生率最低，且不建議在切皮前30min內(nèi)給藥影響給藥時間的因素:所選藥物的代謝動力學特性手術(shù)中污染發(fā)生的可能時間病人的循環(huán)動力學狀態(tài)止血帶的使用剖宮產(chǎn)細菌在手術(shù)傷口接種后的生長動力學

手術(shù)過程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days細菌數(shù)logCFU/ml六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用146術(shù)后給藥，細菌在手術(shù)傷口接種的生長動力學無改變

手術(shù)過程抗生素血腫血漿六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用Antibioticsinclot

手術(shù)過程

血漿中抗生素予以抗生素血塊中抗生素血漿術(shù)前給藥，可以有效抑制細菌在手術(shù)傷口的生長六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用148ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切開前時間切開后時間予以抗生素切開六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用不同給藥時間，手術(shù)傷口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投藥時間感染數(shù)（%）相對危險度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手術(shù)前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0圍手術(shù)期（切皮后3h內(nèi)）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手術(shù)后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人數(shù)六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用結(jié)論：抗生素在切皮前45-75min或麻醉誘導開始時給藥，預防SSI效果好150六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用切口切開后，局部抗生素分布將受阻必須在切口切開前給藥！??！抗菌素應(yīng)在切皮前45～75min給藥六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預防性抗生素的應(yīng)用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？有效安全殺菌劑半衰期長相對窄譜廉價六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用抗生素的選擇原則：各類手術(shù)最易引起SSI的病原菌及預防用藥選擇六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用

手術(shù)最可能的病原菌預防用藥選擇膽道手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢哌酮或

(如脆弱類桿菌）頭孢曲松闌尾手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù)革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可單藥應(yīng)用）注:各種手術(shù)切口感染都可能由葡萄球菌引起六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預防性抗生素的應(yīng)用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應(yīng)用單次給藥還是多次給藥？沒有證據(jù)顯示多次給藥比單次給藥好傷口關(guān)閉后給藥沒有益處多數(shù)指南建議24小時內(nèi)停藥沒有必要維持抗菌素治療直到撤除尿管和引流管手術(shù)時間延長或術(shù)中出血量較大時可重復給藥細菌污染定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數(shù)小時從十數(shù)小時到