新生兒出生缺陷篩查課件

新生兒出生缺陷篩查概述

隨著感染性和營養(yǎng)性疾病逐漸得到控制，近年來出生缺陷已成為我國圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，占死因構(gòu)成的1/5~1/4，嚴(yán)重影響我國出生人口素質(zhì)。出生缺陷已成為公共衛(wèi)生問題。我國出生缺陷總發(fā)生率高，疾病負(fù)擔(dān)重。發(fā)達國家水平：2-3%；我國水平：4-6%。我國人口總數(shù)大，影響嚴(yán)重。出生缺陷干預(yù)是一個系統(tǒng)工程，需要全社會參與。

定義

出生缺陷，也叫先天異常，先天畸形，是指孩子出生前在母親子宮里發(fā)生的發(fā)育紊亂引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神、行為等方面的異常，有些異?？梢栽诔錾鷷r就表現(xiàn)出來，有些則要在出生后過一段時間，甚至若干年后才顯示出來。形態(tài)結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為先天畸形，如無腦兒、脊柱裂、兔唇、四肢異常等；功能、代謝缺陷常導(dǎo)致先天性智力低下（俗稱呆、傻）、聾、啞、先天性心臟病、白血病、青光眼等異常，精神、行為方面的缺陷常表現(xiàn)為精神、神經(jīng)癥狀，如遺傳性痙攣性共濟失調(diào)，肝豆?fàn)詈俗冃?、精神分裂癥等。但不包括出生時損傷造成的異常形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。據(jù)估計，在人類的各種出生缺陷中，大約有10%是由環(huán)境因素所引起，即接觸環(huán)境致畸源、藥物、微生物感染或由于營養(yǎng)缺乏等。另有25%主要因基因突變或染色體畸變的遺傳因素所致。其余大約65-70%病因不明，推測可能是環(huán)境與遺傳因素相互作用的結(jié)果。

此外，人類妊娠和胚胎發(fā)育受社會因素和親代行為的影響，性病與艾滋病、酗酒、吸毒對子代畸形的影響必須引起高度重視。在每年出生的先天缺陷兒中，肉眼可見的和內(nèi)臟等肉眼不可見的各約占40%，以進一步檢驗方式才能查及的出生缺陷約占20%。出生缺陷的發(fā)生是一個非常復(fù)雜的過程，一方面某一致畸源可引起多種類型的出生缺陷，另一方面某種畸形表現(xiàn)又可以由多種病因所致。因此，目前認(rèn)為大多數(shù)出生缺陷的發(fā)生，可能并不是某種單一機制的作用，而是多種機制相互作用或聯(lián)合作用的結(jié)果。分類出生缺陷從臨床癥狀和體征上來看分：1、形態(tài)結(jié)構(gòu)異常；2、功能代謝異常；3、精神行為異常。類型1、畸形缺陷。胚胎發(fā)育早期由于某種因素，使其發(fā)育異常，這種類型缺陷是臨床上最常見的也是最嚴(yán)重的缺陷。2、裂解缺陷。精子與卵子結(jié)合后在發(fā)育過程中由于某種原因使其正常組織受損而引發(fā)的缺陷。3、發(fā)育不良。胎兒在發(fā)育過程中由于某種因素使胎兒身體某部位或某組織發(fā)育不良所導(dǎo)致的缺陷。4、變形缺陷。異常壓力作用到胎兒身體的某一部分，使胎兒形體發(fā)生改變所致畸形。病種常見病種：如（1）無腦兒；（2）脊柱裂；（3）腦積水；（4）腭裂；（5）唇裂；（6）唐氏綜合征；（7）先天性血管?。唬?）食道閉鎖或狹窄；（9）直腸或肛門閉鎖；（10）內(nèi)臟外翻；（11）體短缺；（12）尿道上、下裂；（13）髖關(guān)節(jié)脫臼；（14）畸形足；（15）多、并指趾；（16）血管瘤（>3cm）；（17）色素痣（>3cm）；（18）幽門肥大；（19）膈疝；（20）其他如生殖器官、耳、眼、皮膚畸形等。出生缺陷預(yù)防措施

措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預(yù)防避免致殘，降低致殘率，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”神經(jīng)管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)

NTDs為我國最常見、最嚴(yán)重的畸形之一，也是圍產(chǎn)兒致死、致殘的一個主要原因。我國監(jiān)測資料表明，NTDs約占全部畸形1/4。主要畸形有：無腦畸形、脊柱裂、腦膨出三種，分別占45%、45%~50%、5%。

遺傳學(xué)和發(fā)病機理

一般認(rèn)為是多基因病，遺傳度60%，本病的發(fā)生是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為葉酸代謝異常是NTDs發(fā)病主要機理。危險因素包括：母孕期HCG不足，高燒，吃發(fā)芽的土豆，缺碘、鋅、維生素，病毒感染，接觸農(nóng)藥，服用藥物（如抗痙攣藥物、維生素A等）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏、孕婦糖尿病等）。

流行病學(xué)特征

性別差異：男少于女，1:2~4；地區(qū)差異：農(nóng)村發(fā)生率高于城市；季節(jié)關(guān)系：冬春季節(jié)出生的無腦畸形多于其它季節(jié)；文化程度：低者高于文化程度高者。我國NTD存在明顯地域差異，北方明顯高于南方，因此北方尤應(yīng)重視NTD的產(chǎn)前診斷。

診斷和預(yù)防

診斷：超聲波診斷可靠準(zhǔn)確?？赏ㄟ^測定母體血清AFP進行篩查。羊水AchE(乙酰膽堿酯酶)測定可將99%以上的開放性神經(jīng)缺損診斷出來。預(yù)防：服用葉酸可有效地預(yù)防神經(jīng)管缺損的發(fā)生。遺傳咨詢

研究表明95%病例為初發(fā)，僅有5%為再發(fā)。生過一胎NTDs者再發(fā)風(fēng)險為5%，生過二胎有缺陷者再發(fā)風(fēng)險為10%，三胎為15~20%，故再孕前應(yīng)進行遺傳咨詢。遺傳咨詢時注意對孕婦解釋疾病發(fā)生的原因和預(yù)防措施的重要性。

無腦畸形（anencephaly）

是一種嚴(yán)重的神經(jīng)管缺損，無腦兒通常為死產(chǎn)或產(chǎn)后一周內(nèi)死亡。發(fā)病率國內(nèi)為0.072%，再發(fā)風(fēng)險3~5%，在某一家族中，同樣畸形可能重復(fù)出現(xiàn)。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙樣”面容。

產(chǎn)前診斷早期宮內(nèi)診斷有利提前終止妊娠。對有家族史者，在妊娠14-20w，行超聲顯像檢查或/和羊膜腔穿刺。羊水和母親血中甲胎蛋白水平明顯增高。B超檢查：顱骨穹隆缺如。超聲波對無腦兒檢出率可高達100%。脊柱裂（spinabifida）

是常見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形。這些畸形可致肢體癱瘓、大小便失禁、腦積水、癡呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。臨床上絕大多數(shù)發(fā)生在脊柱背側(cè)，常發(fā)生在腰部或腰骶部。分類根據(jù)膨出物內(nèi)容不同可分為：①脊膜膨出；②脊膜脊髓膨出；③脊髓外翻。脊髓外翻為嚴(yán)重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及腦積水。到目前為止，本病常無治療方法，絕大部分在生后一周內(nèi)死亡。

診斷

產(chǎn)前根據(jù)B超檢查，主要發(fā)現(xiàn)軟組織和骨特征。結(jié)合母血或羊水AFP測定即可診斷。生后根據(jù)臨床表現(xiàn)，一般診斷并不困難，同時應(yīng)注意檢查有無合并癥。MRI檢查：是目前對神經(jīng)系統(tǒng)最直觀的檢查，可發(fā)現(xiàn)脊髓、脊神經(jīng)及脊膜的膨出情況。

腦膨出（encephalocele）

以腦膜和（或）腦組織通過顱骨裂向外膨出為特征的先天畸形，該畸形常位于顱骨中線，枕部最常見，根據(jù)膨出內(nèi)容物分為：①腦膜膨出；②腦膜腦膨出。

病因

神經(jīng)管在胚胎第4周時尾端未閉合，神經(jīng)管閉合不全因素很多很復(fù)雜，除部分原因是家族遺傳性胚漿缺陷者外，多數(shù)發(fā)育異常與胚胎時期最初的數(shù)周內(nèi)孕婦受外傷、感染、代謝性疾病、中毒和氣候因素有關(guān)。

診斷和治療

診斷：產(chǎn)前B超可發(fā)現(xiàn)顱骨旁突出團塊。臨床表現(xiàn)及囊腫生來具有，位于正中線，CT及MRI的檢查，多可明確診斷。治療：診斷明確后，應(yīng)及早手術(shù)治療，有人主張生后一周黃疸期過后施行手術(shù)。

先天性腦積水(congenitalhydrocephalus)

我國先天性腦積水發(fā)生率較高，農(nóng)村高于城市，但城市發(fā)生率有上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，高齡產(chǎn)婦的小兒發(fā)病率高。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率有一定的作用。提高產(chǎn)前診斷仍是降低發(fā)生率的重要措施。

診斷和治療

診斷：產(chǎn)前B超檢查有助于診斷。出生后：①頭圍增大超過35cm；②有顱內(nèi)壓增高癥狀；③檢查其前囟、骨縫、顱骨等臨床表現(xiàn)；④B超或CT、MRI發(fā)現(xiàn)腦室明顯擴大；⑤動態(tài)監(jiān)測顱內(nèi)壓可作出診斷。治療：先天性腦積水早期治療十分重要?？偞搅眩▎渭兇搅?、唇裂合并腭裂）

總唇裂發(fā)生率較高，發(fā)生率沒有明顯的下降或上升趨勢。城鄉(xiāng)沒有明顯差異。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率的作用有限，但可以通過規(guī)范超聲技術(shù)，提高產(chǎn)前診斷水平。重點應(yīng)放在一級干預(yù)措施和三級干預(yù)措施，如小劑量葉酸、吸煙干預(yù)、遺傳咨詢干預(yù)等。

唇裂（cleftlip）

為多基因遺傳病，遺傳度為76%，有家庭聚集性，男多于女。其他如營養(yǎng)、病毒感染、內(nèi)分泌紊亂及藥物亦為發(fā)病因素。

診斷和治療

診斷：產(chǎn)前超聲波可以將大多數(shù)的唇裂診斷出來。治療：手術(shù)修復(fù)是根本的治療方法，同時要對病人進行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓(xùn)練和牙齒、顱面及整形等處理。唇裂合并腭裂屬多基因性疾病，與唇腭裂發(fā)生有關(guān)的環(huán)境因素包括孕婦糖尿病、孕婦抗癲癇藥物或葉酸拮抗劑（如乙內(nèi)酰脲、三甲雙酮、白血寧等）和酒精等影響，正常情況下唇在胚胎45天左右形成，若唇發(fā)生關(guān)閉缺陷，常會向腭部延伸而導(dǎo)致腭裂發(fā)生。因此，早孕期是唇腭裂發(fā)生的易感期。

診斷和治療

診斷：唇裂大多數(shù)超聲波可以診斷出來，腭裂較難。出生后肉眼可診斷，但要排除綜合征或染色體病引起的唇腭裂，10~15%唇腭裂可以合并其他先天性器官畸形。

治療：手術(shù)修復(fù)是根本的治療方法，同時要對病人進行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓(xùn)練和牙齒、顱面及整形等處理。

腹裂（gastrochisis）

是臍旁部分腹壁構(gòu)成成分缺損而致內(nèi)臟脫出。男嬰較女嬰多，比例為2:1，約半數(shù)發(fā)生在早產(chǎn)兒。發(fā)病機理尚未清楚。大多數(shù)為多基因性疾病。年輕孕婦多見，30歲以上孕婦少見。診斷和治療

診斷：超聲波檢查簡單正確，可以把幾乎所有的病例診斷出來。母體血清AFP升高作為篩查陽性結(jié)果，但要做AchE檢測與神經(jīng)管缺損鑒別。

治療：腹裂一經(jīng)確診，應(yīng)盡早手術(shù)。

遺傳咨詢：腹裂再發(fā)風(fēng)險低(1%以下)。

臍膨出（omphalocele）

是較少見的先天性腹壁發(fā)育不全，在臍帶周圍發(fā)生皮膚缺損，致使腹膜及內(nèi)臟一起膨出體外，多數(shù)有完整囊膜。產(chǎn)前B超檢查和羊水甲胎蛋白升高可助診斷。先天性臍膨出的病兒就診較早，不論膨出大小都應(yīng)盡早手術(shù)。21三體綜合征

21三體綜合征是產(chǎn)前遺傳診斷中最常見的疾病，又是最常見的非整倍體染色體異常。新生兒發(fā)病率1/600，受精卵1/150。遺傳學(xué)和發(fā)病機理病因是人體細(xì)胞的基因組額外多出了一條21號染色體，機理則是基因組異常的劑量效應(yīng)（dosageeffect）。21-三體綜合征遺傳方式呈顯性。單純型是最常見的一種核型，占92.5%。生殖細(xì)胞成熟分裂不分離是單純21三體發(fā)生的主要機理。風(fēng)險率與孕婦年齡的關(guān)系

孕婦年齡與21三體綜合征發(fā)生的關(guān)系已被肯定。21三體綜合征胎兒風(fēng)險率隨孕婦年齡的增加而升高，這種變化在孕婦超過35歲后更為明顯。

當(dāng)孕婦小于30歲時，風(fēng)險率1/1000~1/1500當(dāng)孕婦年齡35歲時，風(fēng)險率1/380當(dāng)孕婦年齡40歲時，風(fēng)險率1/100當(dāng)孕婦年齡45歲時，風(fēng)險率1/25產(chǎn)前診斷（1）母體血清生化標(biāo)志篩查

21-三體AFP和uE3值均降低（一般分別低于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明顯升高（一般為2.0MoM以上）即所謂“兩低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多數(shù)產(chǎn)前診斷中心都以風(fēng)險率為1:270作為分界值(cutoff)未決定篩查結(jié)果的“陽性”與“陰性”。必須建議篩查陽性者進行產(chǎn)前胎兒染色體核型分析。（2）B型超聲波監(jiān)測

也是一種篩查手段。第一妊娠期：頸背水腫（頸背透明物NT）NT厚度的增大與21三體綜合征有密切關(guān)系在孕早期將超聲波頸背透明物監(jiān)測與母體血清生化指標(biāo)相結(jié)合進行篩查，可使21三體綜合征檢出率提高到90%。

（3）胎兒細(xì)胞染色體核型分析包括羊水細(xì)胞培養(yǎng)和絨毛細(xì)胞培養(yǎng)兩種方法。（4）分子遺傳診斷方法目前在21三體綜合征產(chǎn)前診斷中應(yīng)用較多的是熒光原位雜交（FISH方法）。

臨床診斷

根據(jù)特殊面容、肌張力低下、智力低下以及先天畸形（如心臟病）等典型臨床表現(xiàn)，可初步診斷。確診需作染色體核型分析。采用外周血培養(yǎng)法。預(yù)防

產(chǎn)前診斷，創(chuàng)造條件對35歲以下的孕婦進行母體血清生化標(biāo)志和超聲波篩查。凡是陽性結(jié)果者應(yīng)作診斷性的染色體檢查。胎兒染色體核型分析指征：①分娩時年齡在35歲以上的孕婦；②已生育過21三體患兒者；③父母某一方是累及染色體羅伯遜易位或其他平衡易位攜帶者；④父母某一方是21號染色體鑲嵌體者；⑤篩查陽性者。

遺傳咨詢

向病人及其家屬解釋21三體綜合征的表現(xiàn)型和在不同年齡組的發(fā)病率，解釋篩查和產(chǎn)前診斷方法及其局限性，以及由此可能產(chǎn)生的后果或風(fēng)險，提供確診后的遺傳咨詢，明確各類基因型的再發(fā)風(fēng)險率。先天性心臟?。–HD）

常見的有室間隔缺損，房間隔缺損，動脈導(dǎo)管未閉，法樂氏四聯(lián)證（肺動脈狹窄，室間隔缺損，主動脈騎跨在室間隔缺損處，右心室肥大）。其主要表現(xiàn)為：心臟功能不全，運動時出現(xiàn)心慌，氣緊，口唇青紫。發(fā)育不良，影像檢查有助于確診。城市發(fā)生率高于農(nóng)村，說明監(jiān)測發(fā)生率可能與病例確認(rèn)水平有關(guān)。各省監(jiān)測的發(fā)生率差異較大，上海等省份發(fā)生率高，可能主要與各省的診斷水平有關(guān)。產(chǎn)前診斷對降低致死性先心發(fā)生率有一定的作用。

診斷和產(chǎn)前診斷目前對CHD的產(chǎn)前診斷方法主要還是B超和超聲心動圖。超聲心動圖檢查是產(chǎn)前唯一能觀察心臟結(jié)構(gòu)、心腔和大血管內(nèi)血流動力學(xué)的一種安全可靠的方法。胎兒超聲心動圖檢查可在妊娠16周進行，20~22周即能獲得滿意的圖象。肢體短縮

我國肢體短縮發(fā)生率較高，有上升趨勢，城鄉(xiāng)有差異，農(nóng)村發(fā)生率高于城市。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率有一定的作用。

尿道下裂

我國尿道下裂發(fā)生率出現(xiàn)上升趨勢，但明顯低于發(fā)達國家，城市發(fā)生率高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)地和邊遠(yuǎn)，需要專題研究。研究發(fā)現(xiàn)，尿道下裂發(fā)生主要與環(huán)境污染物如環(huán)境類雌激素有關(guān)。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率基本沒有作用。應(yīng)加強一級干預(yù)措施如產(chǎn)前保健、遺傳咨詢等。

先天性微生物感染性疾病

可造成先天畸形的微生物主要包括弓形體、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒和其他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染可致先天畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力低下，晚期感染可在出生后急性發(fā)病，或造成遠(yuǎn)期影響。

人巨細(xì)胞病毒感染（HCMV）我國產(chǎn)婦陽性率達72.6%~98.7%（有抗體IgG存在），但可有復(fù)發(fā)感染，不能保護胎兒。妊娠早期母親感染可產(chǎn)生病毒血癥，經(jīng)胎盤傳給胎兒，40%~50%胎兒可被感染，危害較大。

一般將出生后1~2周內(nèi)分離到HCMV的嬰兒或臍血CMV-IgG、IgM陽性的嬰兒定為先天性HCMV感染。絕大多數(shù)出生時呈無癥狀性先天性CMV感染，但出生兩年后逐漸出現(xiàn)癥狀，如神經(jīng)性耳聾、小頭畸形、運動障礙、智力低下、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、牙齒發(fā)育等各種出生缺陷。常用診斷方法

血清學(xué)檢查為主要檢查手段。CMVIgG陽性表明有過CMV感染，CMVIgG由陰性轉(zhuǎn)陽性增加4倍，或有IgM抗體存在，提示有活動性CMV感染。胎兒或新生兒體內(nèi)的IgM抗體不是從母體獲得，因而胎兒或新生兒的IgM抗體測定應(yīng)該是診斷先天性巨細(xì)胞病毒感染最實用和有效的血清學(xué)方法。但臍血IgM陽性率在先天性感染的患兒僅為76%。產(chǎn)前診斷

孕婦在早期作CMV-IgM及CMV-DNA檢測（PCR方法），陽性表示活動性感染，應(yīng)行產(chǎn)前診斷。在孕18-26w時在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮臍靜脈穿刺取胎兒血行PCR及ELISA檢測，若CMV-DNA、CMV-IgM均陽性則CMV宮內(nèi)感染的診斷較明確。孕早期孕婦有活動性CMV感染的癥狀或CMV-IgM陽性，確定孕婦