美沙拉秦的合成

美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名稱：5-Aminosalicylicacid其它名稱：5-氨基水楊酸、艾迪莎、氨水楊酸、美少胺、頗得斯安、 2-羥基-5-氨基苯甲酸；3-羧基-4-羥基苯胺；間氨基水楊酸；5-氨基-2-羥基苯甲酸化學(xué)結(jié)構(gòu)：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS登記號(hào)：[89-57-6]化學(xué)性質(zhì)：白色全粉紅色結(jié)品，熔點(diǎn)約280°C（分解）。溶于鹽酸，略溶于熱水，微浴于冷水或乙醇。用途：抗結(jié)腸炎藥。為抗慢性結(jié)腸炎藥抑氮磺毗啶（SASP）的活性成分。療效與SASP相同，適用于因副作用和變態(tài)反應(yīng)而不能使用SASP的患者，國(guó)外己廣泛用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。又為抗結(jié)核藥。主要用于潰瘍性結(jié)腸炎，是治療克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的首選藥物，為抗慢性結(jié)腸炎柳氮磺毗啶（SASP）的活性成分，適用于因副作用和變態(tài)反應(yīng)而不能使用柳氮磺毗啶的患者?？菇Y(jié)腸炎藥大多數(shù)病人應(yīng)用本品后無(wú)柳氮磺胺毗啶的副作用，少數(shù)人有頭痛、腹痛、腹瀉、惡心發(fā)生。由于本品在腸道內(nèi)釋放，故不能與乳果糖 （半乳糖苷果糖）以及能使pH值降低的藥物共用；腎功能不全者不宜使用，老年人慎用。藥物毒理：根據(jù)臨床結(jié)果，美沙拉秦經(jīng)口服和直腸給藥的治療價(jià)值是因其與炎性腸道組織的直接局部作用，并不是因其通過(guò)全身吸收而產(chǎn)生藥理作用。炎性腸道疾病患者的炎性腸道組織出現(xiàn)白細(xì)胞移行加快、異常細(xì)胞因子產(chǎn)生加快、花生四烯酸代謝物的產(chǎn)生加快，特別是白三烯B4及自由基形成加快。美沙拉秦具有體內(nèi)和體外藥理作用，可抑制白細(xì)胞的趨化作用、降低細(xì)胞因子和白三烯的產(chǎn)生及清除自由基。用法與用量：成人?常規(guī)劑量?口服給藥1、潰瘍性結(jié)腸炎：（1）急性發(fā)作，每次1g，每日4次。（2）維持治療，每次0.5g，每日3次。2、Crohn病：每次1g，每日4次。?直腸給藥?每次1粒栓劑，每日1-2次。兒童?常規(guī)劑量?口服給藥對(duì)于2歲以上兒童，每日20-30mg/kg，分次給藥3002

二、 目的與要求1、 掌握硝化、還原反應(yīng)原理。2、 熟悉硝化、還原反應(yīng)的基本操作技能。3、 了解水楊酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。三、 實(shí)驗(yàn)原理HOOCHOOCHOOCHOHNO.3H2SO4HOHOOCHOOCHOOCHOHNO.3H2SO4HONO2Na?S2O4NH3四、儀器和試劑冷凝管、溫度計(jì)、滴液漏斗、三口瓶、電磁攪拌器、燒杯、量筒名稱性狀分子量密度g/ml熔點(diǎn)八、、/C沸點(diǎn)八、、/C規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比水楊酸白色結(jié)品性粉末138.121.44158211CP7.0g0.052.0濃硝酸無(wú)色液體63.011.526-42120.5CP6.0ml0.1455.8冰醋酸無(wú)色透明液體60.051.04916.297.4CP1.5ml0.0251.05-硝基2羥基苯甲酸淡黃色結(jié)品183.121.65228230--自制2g0.0111保險(xiǎn)粉白色結(jié)品粉末174.112.133001390CP3g0.0171.54五、實(shí)驗(yàn)方法（一）5-硝基-2-羥基苯甲酸的制備（硝化）在裝有冷凝器（附有空氣導(dǎo)管和堿池吸收）、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml三口瓶中，加入水楊酸7.0g、水15ml、冰醋酸1.5ml，電磁攪拌下，升溫至50°C時(shí)滴加0.5ml濃硝酸，升溫至70°。時(shí)，繼續(xù)緩緩滴加剩余的5.5ml濃硝酸，保持反應(yīng)溫度在70-80C，滴畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h。稍冷，倒入75ml冰水中，放置1h。抽濾，用水洗滌，得粗品，將粗品加入75ml水加熱至全部溶解，熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾，得淡黃結(jié)品,mp227-230°C.三口瓶中加入水楊酸7.0g、水三口瓶中加入水楊酸7.0g、水15ml、冰醋酸1.5ml電磁攪拌

升溫至50C滴加0.5ml濃硝酸升溫至70C滴加剩余的5.5ml滴加剩余的5.5ml濃硝酸70-80C，滴畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h ?抽濾，用水洗滌，得粗品抽濾，用水洗滌，得粗品75ml冰水中， 放置1h將粗品加入75ml水加熱至全部溶解，熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾，得淡黃結(jié)品（二）美沙拉秦的合成（還原）在三頸瓶中加入5-硝基-2-羥基苯甲酸2g，水20ml，加熱至沸騰，得橙色懸濁液。然后一勺勺緩慢添加保險(xiǎn)粉3g，5分鐘加完。沸騰一小時(shí)后，冷卻，用醋酸（約10ml）調(diào)pH=7，然后改稀硫酸調(diào)pH=1，有大量固體析出。用Na2CO3水溶液調(diào)pH=3，液面上漂著一層灰白色固體，抽濾，水洗，干燥，得粗品，mp274C（dec）。在三頸瓶中加入5-硝基_2—羥基苯甲酸2g，加熱至沸騰，得橙色懸濁液 一勺勺緩慢添加保險(xiǎn)粉3g，5分鐘加完水20ml沸騰一小時(shí) ?冷卻用醋酸（約10ml）調(diào)pH=7，然后改稀硫酸調(diào)pH=1，有大量固體析出 ?用Na2CO3水溶液調(diào)pH-3，液面上y一層灰白色固體抽濾，水洗，干燥，得粗 品注釋：1、 硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加醋酸時(shí)，滴加速度套盡可能慢，同時(shí)小心控制加熱，以保持反應(yīng)溫度在70-80°C。2、 熱過(guò)濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過(guò)濾速度應(yīng)盡可能快，以避免產(chǎn)物在漏斗上析出。3、 在5-硝基-2-羥基苯甲酸的制備時(shí)，如果未全溶，再加入少許水。六、討論1、寫(xiě)出硝化反應(yīng)機(jī)理答：硝化反應(yīng)需要濃硝酸和濃硫酸組成的混酸作硝化試劑，農(nóng)歷算在反應(yīng)中并不是起脫水劑的作用，而是與濃硝酸反應(yīng)生成硝基正離子（+NO），其反應(yīng)如下： 水楊酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。答：1）水楊酸中的羧酸是產(chǎn)生抗炎活性的必要結(jié)構(gòu)。如酸性降低，保留鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用基本消失。2）若改變苯環(huán)上的羧基和羥基的鄰位關(guān)系，可使活性消失。3 水楊酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。答：1）水楊酸中的羧酸是產(chǎn)生抗炎活性的必要結(jié)構(gòu)。如酸性降低，保留鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用基本消失。2）若改變苯環(huán)上的羧基和羥基的鄰位關(guān)系，可使活性消失。3） 分子中游離羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，將阿司匹林制成鹽或酯，可減小副作用。4） 水楊酸苯環(huán)的5位引入芳環(huán)，可使其抗炎活性增加。 加熱溶解5-硝基-2-羥基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水楊酸易溶于熱水，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。 為什么要控制反應(yīng)溫度？答：反應(yīng)溫度大于70C時(shí)，會(huì)有棕色NO2氣體產(chǎn)生，所得產(chǎn)品呈淺褐色，生成其它雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此需注意嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度。 水楊酸能消化反應(yīng)生成5-硝基水楊酸嗎？為什么只在第5個(gè)C上硝化而其它苯環(huán)上的C上的H不被取代呢？答：水楊酸能硝化反應(yīng)生成5-硝基水楊酸。因?yàn)槿〈系亩ㄎ恍?yīng)，H?Sa+HONC&=^H2（）—NO2+HS（XH26—NO3=^HaO++NO2h2o+h2so4^^h3o^+hso；總反應(yīng)2H2SO4+HONO2^—H3cr+Na+2HSO；硝基正離子就是硝化反應(yīng)的親電試劑，它首先進(jìn)攻苯環(huán)生成a絡(luò)合物，然后b絡(luò)合物失去H+,生成硝基苯。這與取代基的定位規(guī)則有關(guān)：-COOH是鈍化基（在間位上反應(yīng)），-OH是活化基（在鄰位或?qū)ξ簧戏磻?yīng)），故水楊酸能硝化反應(yīng)生成5-硝基水楊酸。6、如何控制硝化反應(yīng)條件？答：一、振蕩由于苯不溶于混酸,反應(yīng)只能在界面處發(fā)生。振蕩可以增加反應(yīng)物分子間的碰撞機(jī)會(huì)。在條件許可的情況下，盡可能地連續(xù)振蕩，使苯與混酸充分接觸，充分反應(yīng)。二、控制好反應(yīng)溫度苯的硝化，正反應(yīng)為放熱反應(yīng)。降低溫度，能使反應(yīng)向生成硝基苯的方向移動(dòng)，提高硝基苯的產(chǎn)率，副反應(yīng)也減少，但反應(yīng)速度減慢。7、硝基的還原還可以采用那些還原方法？答：1）用金屬加鹽酸還原，常用金屬是鋅、鐵等，適合對(duì)酸穩(wěn)定的化合物；2） 用催化氫化，除了你提到的催化劑，還有Pt、Ni等催化劑，溫和還原的話（室溫稍加壓）可以只還原硝基；3） 氫化鋰鋁，這是比較強(qiáng)的還原劑，除了雙鍵三鍵之外全部還原。以上均還原為氨基。以下是硝基苯的一些特征還原反應(yīng)：4） 用鋅在弱酸性條件下還原為苯基羥胺；5） 用鋅在堿性條件下還原，水溶液得偶氮苯，醇溶液得氫化偶氮苯。七、改進(jìn)方案（一）1、反應(yīng)方程式如下:反應(yīng)分兩步進(jìn)行：第一步以苯胺為原料經(jīng)重氮化偶聯(lián)反應(yīng)合成了中間產(chǎn)物5一苯基偶氮水楊酸，第二步采用連二亞硫酸鈉為還原劑進(jìn)一步將中間產(chǎn)物還原成美沙拉秦，反應(yīng)收率59.3%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），產(chǎn)品純度可達(dá)98%以上。2、改進(jìn)優(yōu)勢(shì)：苯基偶氮還原二步法合成了美沙拉秦。低溫下苯胺與稍過(guò)量的鹽酸、亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)生成氯化重氮苯，所得溶液繼續(xù)與水楊酸在 pH=8時(shí)偶合得到中間產(chǎn)物5一苯基偶氮水楊酸鈉。第二步以連二亞硫酸鈉為還原劑進(jìn)一步將5一苯基偶氮水楊酸鈉還原為目標(biāo)產(chǎn)物美沙拉秦。反應(yīng)收率59.3%，產(chǎn)品純度可達(dá)98%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。該合成路線操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高，具有一定的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。(二)混酸法改進(jìn)美沙拉嗪的合成1、反應(yīng)方程式如下：2、 實(shí)驗(yàn)部分5-硝基水楊酸的制備水楊酸13.8kg(100mol)懸浮于7L水中，65°C攪拌下慢慢滴加已配好并經(jīng)冰水浴冷卻的混酸(20L濃HS^:14.5L(200mol)濃HNO^,保溫反應(yīng)2h,冷至室溫,過(guò)濾，濾渣水洗2次,得淺黃色固體(2),mp2273?230C。(2) 美沙拉嗪的合成25L水加熱至60C以上,加入17L濃HCl和4.5kg鐵粉，加熱至沸，將上述制得的5-硝基水揚(yáng)酸與9.5kg鐵粉交替投入，保溫反應(yīng)2h。降至室溫,過(guò)濾,濾液加入40%NaOH調(diào)節(jié)pH至堿性,過(guò)濾,濾液再加熱至80C,加入保險(xiǎn)粉至溶液完全褪色(約2.5kg保險(xiǎn)粉)，過(guò)濾，冷卻后加40%硫酸至呈弱酸性(pH=2-3),過(guò)濾，干燥得淺灰色固體。將上述粗品溶于40L水和36L36%HCl中，加入活性炭，加熱至沸，熱濾,冷卻全室溫，攪拌下滴加15%氨水至pH2?3,過(guò)濾,用冰水洗滌，干燥得灰白色固體5.9kg,熔點(diǎn)278.2?279.80°C。3、 改進(jìn)優(yōu)勢(shì)：采用水楊酸與硝酸的摩爾比為 1：2，反應(yīng)時(shí)間為2h和反應(yīng)溫度為65C的硝化反應(yīng)工藝條件進(jìn)行制備，條件溫和，易于控制；反應(yīng)溫度大于70C時(shí),會(huì)有棕色NO2氣體產(chǎn)生，所得產(chǎn)品呈淺褐色，生成其它雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。故此，需注意嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度；5-硝基水楊酸與水楊酸通過(guò)溶于水中，加熱至沸，熱濾分離。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中觀察到，兩種化合物在熱水中的溶解度相差不大，此處分離會(huì)造成5-硝基水楊酸損失過(guò)大，又鑒于水楊酸對(duì)5-硝基水楊酸的還原反應(yīng)無(wú)影響,故可不經(jīng)提純，硝化后產(chǎn)物直接還原；本工藝路線產(chǎn)生的雜質(zhì)均可通過(guò)冷水洗脫